MHC主要组织相容性复合体三

主要组织相容性复合体MajorHistocompatibilityComplex，MHC第八章医学免疫学MedicalImmunology目的要求一、掌握：MHC、HLA、MHC限制性的概念；经典的HLAⅠ、Ⅱ类分子结构、组织分布及其功能。MHC的生物学功能。二、熟悉MHC分子和抗原肽的相互作用;MHC多态性的相关概念及产生机制。三、了解人类HLA复合体定位及结构；免疫功能相关基因。一个教堂司事的梦想：圣葛斯默和丹米安奇迹般地治愈了腿的移植。

MasterofLosBalbases1495年

器官移植的历史

最早的传说是公元前300年，我国春秋战国时期的名医扁鹊将两个阴盛和阳盛的病人互换了心脏，恢复了阴阳平衡。鲁国的公扈和赵国的齐婴得一痼疾去找神医扁鹊医治。扁鹊对公扈说：“汝志疆而气弱，故足于谋而寡于断。齐婴志弱而气疆，故少于虚而伤于专。故换汝之心，则均善。”这篇文献可能是医学史上第一次关于异体器官移植的报道，因此，国际器官移植学会把扁鹊作为器官移植的鼻祖。1954年JosephE.Murray

首例活体人类肾移植20世纪50年代美国科学家Murray第一个在同卵孪生子之间进行肾移植获得成功，获1990年诺贝尔医学奖二十世纪上叶，人们开始了现代意义上的器官移植1954年以来，器官移植得到了迅速推广

罗纳德.赫里克和理查德.赫里克

MHC与组织相容性1930s发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。非肿瘤细胞也具有相同的特点。GeorgeD.Snell

1/3oftheNobelPrizein1980JacksonLaboratory

BarHarbor,ME,USA(1903~1996)Accepted存活Rejected排斥StrainaStrainaStrainaStrainbGeneticbasisoftransplantrejection同品系不同品系Transplantrejectionisduetoanantigen-specificimmuneresponsewithimmunologicalmemory.GeorgeD.Snell

1/3oftheNobelPrizein1980JacksonLaboratory

BarHarbor,ME,USA(1903~1996)移植物的排斥与否是由其遗传背景决定的

排斥反应的本质是具有记忆性的特异性免疫反应研究结论移植物物存活活移植物物排斥斥MHC与移移植植排排斥斥反反应应MHC基因因与与供供者者相同同，但但其其它它基基因因背背景景不同同。√MHC基因因与与供供者者不同同，但但其其它它基基因因背背景景相相同同。StrainbStrainaStraina基本本概概念念组织织相相容容性性（（histicompatibility））：指在在同同种种异异体体间间进进行行组组织织器器官官移移植植时时移移植植物物相相互互接接受受的的程程度度。。组织织相相容容性性抗抗原原（（histicompatibilityantigen):代表表个个体体特特异异性性的的引引起起排排斥斥反反应应的的同同种种异异型型抗抗原原，，也也称称移植植抗抗原原。主要要组组织织相相容容性性抗抗原原（（majorhistocompatibilityantigen):在众众多多的的组组织织相相容容性性抗抗原原系系统统中中，，能能引引起起强强烈烈而而迅迅速速排排斥斥反反应应的的，，在在移移植植排排斥斥中中起起决决定定性性作作用用的的抗抗原原。。主要要组组织织相相容容性性复复合合体体（（majorhistocompatibilitycomplex,MHC):编码码主主要要组组织织相相容容性性抗抗原原的的基基因因群群，，是是存存在在于于细细胞胞染染色色体体上上的的一一组组紧紧密密连连锁锁的的基基因因群群。基本本概概念念MHC在在不不同同物物种种动动物物中小鼠的MHC称为H-2基因或H-2基因复合体，编码产物称H-2抗原。人类类主主要要组组织织相相容容性性抗抗原原通通常常称称为为人类类白白细细胞胞抗抗原原（HLA，，humanleukocyteantigen））。人类类MHC即即编编码码HLA的的基基因因称称为为HLA基基因因或或HLA基基因因复复合合体体，，对对应应的的编编码码产产物物（（抗抗原原））称称为为HLA分分子子或或HLA抗抗原原。。MHC或或HLA复复合合体体MHC或或HLA分分子子需要要区区分分的的概概念念：：需要要注注意意的的是是：：MHC的的生生物物学学功功能能并并非非主主宰宰移移植植物物排排斥斥，，主主要要是是其其产产物物提提呈呈抗抗原原肽肽而而激激活活T细细胞胞，，在在启启动动特特异异性性免免疫疫应应答答中中起起重重要要作作用用。。第一节MHC结构构及多基因特特性第二节MHC的多多态性第三节MHC分子子和抗原肽的的相互作用第五节HLA和临临床医学第四节MHC的生生物学功能内容第一节MHC的结构构及其多基因因特性免疫功能相关关基因Ⅰ类和Ⅱ类基基因的表达产产物--HLA分子经典的MHCⅠ类和Ⅱ类类基因一、经典MHCI类和II类基因H-2基因复复合体：小鼠17号染染色体，1500kb。。HLA基因复复合体：人类6号染色色体短臂6q21.31，全长3600kb。。根据基因编码码产物的结构构与功能不同同，将H-2和HLA基基因复合体分分为I、II、III类类三个基因区区。人HLA基因因的结构ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCADEFRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六对染色色体经典的HLA-I类基因因远离着丝点，，包括B、C、A三个座位。编码HLA-I类分子异异二聚体中的的重链成分。轻链2微球蛋白白(2-m)的基因位于15号染色体体。一、经典MHCI类和II类基因ClassIIClassIIIClassI

DPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH抗原肽抗原递呈细胞胞（APC））链2-m经典的HLA-II类基基因位于近着丝点点一端，包括括DP、DQ、、DR三个亚区。产物为HLA-Ⅱ类分子子的和链。一、经典MHCI类和II类基因抗原递呈细胞胞（APC））MHCII抗原肽HLA第6号染色体BABCABBABABfC2BADPDQDRC4二、I类和II类基因的的表达产物－－HLA分子子1.HLA-I类分分子：分子结构：链：1，2，3;链：2微球蛋白结构域：①1、2区：结合内内源性（（病毒性或肿肿瘤）抗原肽肽。②3区：结合CD8。a2

a3

SS

a1

SS

b2-mSS

HLA-I类类分子-抗原原肽复合物的的三维图抗原肽MHCICD8CTL细胞抗原递呈细胞胞（APC））CD82.HLA-II类分分子:分子结构：a链:a1,a2,跨膜蛋白b链:b1,b2,跨膜蛋白结构域:a1和b1区----结结合外来(细菌)抗原肽。a2和b2区----结结合T细胞上CD4分子。SS

SS

b1

b2

a2

a1

SS

二、I类和II类基因的的表达产物－－HLA分子子HLA-II类分子-抗抗原肽复合物物的三维图抗原递呈细胞胞（APC））MHCIICD4Th细胞抗原肽CD43.HLA分子的分布布特点HLAI类分子：--分布广泛，分布在几乎所所有有核细胞胞。HLAII类分子：--分布窄，只分布在某些些淋巴细胞表表面，如专职职抗原提呈细细胞（包括B细胞、DC、单核巨噬噬细胞），活活化T细胞及及胸腺上皮细细胞等。二、Ⅰ类和ⅡⅡ类基因的表表达产物－HLA分子HLA-I类分子HLA-II类分子HLA分子类别I类II类编码基因A、B、CDR、DQ、DP肽结合域1+21+1结合的CDCD8CD4组织分布所有有核细胞表面APC，活化的T细胞功能识别和提呈内源性抗原肽,与CD8结合，限制CTL的识别识别和提呈外源性抗原肽，与CD4结合，限制Th的识别HLAⅠ类分分子和HLAⅡ类分子的的比较三、免疫功能能相关基因构成MHC复复合体的另一一类基因称为为免疫功能相关关基因，此类基因的的产物一般不不能和抗原肽肽形成复合物物，故不能直直接提呈抗原原，但在固有性免疫应应答及免疫调调节中发挥重要的的作用。（一）血清补补体成分编码码基因：属于于经典的HLAⅢ类基基因，表达的的产物为C4B、C4A、Bf、和和C2。（二）抗原加加工提呈相关关基因类型功能蛋白酶体亚单位内源性Ag降解加工TAP基因抗原转运TAP相关蛋白基因HLAⅠ类分子组装HLA-DM参与加工外源性Ag，协助其与HLA-Ⅱ类分子结合HLA-DO负调节HLA-DM三、免疫功能能相关基因1.HLA-E基因因在羊膜和滋养养层细胞表面面高表达，NK细胞CD94/NKG2家族的的专一性配体体，抑制NK细胞的活化化可能在病毒逃逃避免疫监视视和母胎耐受受形成中起十十分重要的作作用。（三）非经典典Ⅰ类基因HLA-G结构与经典的的HLA-A2高度同源源，主要分布布在滋养层细细胞，其受体体为NK细胞胞表面的KIR家族的某某些成员，在在母胎耐受中中发挥作用。。1.肿瘤瘤坏死因子基基因家族：如如TNF、LTA和LTB。2.转录录调节基因或或类转录因子子基因家族：：包括类IB基因，参与与调节NF-B的活性。。3.MHCⅠ类相关关基因（MIC）家族：：MICA/MICB是是NK细胞活活化性受体NKG2的配配体。4.热热休克克蛋白家家家族；；HSP70等等，参与与炎症和和应激反反应。（四）炎炎症相关关基因第二节MHC的多态性性连锁不平平衡和单单体型多态性的的基本概概念多态性（（polymorphism）：指同一个个基因座座位上存存在多个个等位基基因（allele））。一多多态性性的基本本概念多态性是一个群体的概念，，指群体体中不同同个体在在等位基基因拥有有状态上上存在的的差别。。人类MHC的多多态性是是由复等位基基因、共共显性表表达及连锁不平平衡造成的。。HLA-A：：250个；HLA-B：：490个；HLA-C：：119个；HLA-DP：：119个；；HLA-DQ：75个；；HLA-DR：356个。对于某某一个基基因座位位，一个个个体最最多只能能有两个个等位基基因，分分别出现现在来自自父母方方的同源源染色体体上。位于一对对同源染染色体上上对应位位置的一一对基因因称为等位基因因。由于群体体中的突突变，同同一座位位所可能能出现的的基因系系列称为为复等位基基因，这是HLA高高度多态态性的最最主要原原因。等位基因因（allele）和和复等位基基因(multiplealleles)位于一对对同源染染色体上上对应位位置的一一对基因因称为等等位基基因（allele））；由于于群体中中的突变变，同一一座的基基因系列列称为复等位基基因。A5A10B40B16A1A2B8B35甲（6#）乙（6#）在体细胞胞两条染染色体上上的组合合称为基因型，其表达达的HLA抗原原特异性性型别称称为表型。HLA基基因座位位的复等等位基因因47880525652773ABCDRB1DQB1多基因性性：是指同一个体体中HLA复合体基基因座位位在数量量和结构构上的多多样性。。如编码HLA-I类分分子的基基因位点点有3个个，即A、B、、C位点点，均能能编码HLA-I类分分子。多基因性性：多基因性性和共显显性：共显性表表达：Co-dominantExpression-------一一对等位位基因同同为显性性。例如：如如果每条条染色体体上有6个HLA基因因座位（（HLA-A，，B，C，DP，DQ，DR），那那么在细细胞表面面最多可可能同时时有12种不同同的HLA分子子表达。。Co-dominantExpressionofMHCProteins因此，在在无关个个体中很很难找到到完全相相同的HLA表型多态性是一个群体的概念，，指一个个基因座座位存在在两种以以上等位位基因，，在群体中可以编编码多种种抗原分分子多基因性性是指复合体由由多个位位置相邻邻的基因因座位所所组成,编码产产物具有有相同或或相似的的功能。多态性和多基因性性的区别：：多态性：：着重于群群体中各各座位等等位基因因的变化化；多基因性性：着重于同同一个体体中MHC基因因座位的的变化。。二、连锁锁不平衡衡和单元元型连锁不平平衡：基因频率率：群体中某某一特定定等位基基因在该该基因座座中所有有等位基基因总数数中所占占的比率率。连锁不平平衡：分属两个个或两个个以上基基因座位位的等位位基因，，同时出出现在同同一染色色体上的的几率高高于随机机出现的的频率。。DQB1*0701DRB1*090120%20%基因座位基因频率理论连锁频率实际连锁频率4%12%单元型（（haplotype）：指染色体体上MHC不同同座位等等位基因因的特定定组合。。紧密连锁锁于一条条染色体体上的MHC各各基因，，作为整整体单位位遗传给给子代。A1A2B8B35单元型A1、B8/A2、B35MHC基基因为单单元型（（Haplotype）遗传传方式，，共显性性表达子女与父父母有一一半HLA相同同子妹间1/4机机率完全全相同，，完全不不同；1/2机机率一半半HLA相同单元型较较之单一一座位的的HLA基因型型更能显显示人种种和地理理上的差差别；检检测单元元型更有有助于寻寻找可靠靠的组织织配型。。单元型（（haplotype）HLA多态性的的意义Example:如果MHCX是人群中中唯一的的MHC分子人群存活活机体会会：0个休存活机会：0能攻击

MHCX的病原体MHCXX如果人群群中每一一个个体体有两种种MHC分子,MHCX和Y对个体的的影响：：取决于其其基因型型病原体能能攻击MHCXMHCXXMHCXY群体的存活情况：部分MHCYY但是其部分序列能够被MHCY结合HLA多态性的的意义HLA多多态性的的产生及及意义多态性主主要为经经典的ⅠⅠ类基因因和Ⅱ类类基因，，其产物物主要与与抗原提提呈有关关。HLA多多态性的的产生是是变异和自然选择择的共同结结果。MHC的的多态性性从基因因储备上上造就了了人群中中个体间间对抗原原入侵和和反应性性和易感感性的差差异。这这一现象象的群体体效应，，赋予物物种强大大的应变变能力，，使之能能够应付付外界的的多变的的环境条条件和病病原体的的入侵，，而这也也是长期期自然选选择的结结果。也为器官官移植寻寻找HLA匹配配的供体体带来困困难。保证了物物种的延延续和稳稳定随机婚配配的人群群中HLA可提呈不不同Ag信息免疫应答答反应有有高、中中、低之之分不同个体体针对同同一抗原原应答水水平相异异不同个体体的对同同一种病病的抵抗抗力不同同第三节MHC分分子和抗抗原肽的的相互作作用抗原肽和和HLA分子相相互作用用的特点点抗原肽和和HLA分子相相互作用用的分子子基础HLA或或MHC分子结结合并提提呈抗原原供TCR识别别MHC以以其产物物结合抗抗原肽并并提呈给给TCR识别，，必然涉涉及到MHC分分子和抗抗原肽的的相互作作用。两类MHC分子子是如何何结合抗抗原的，，其结合合和提呈呈的抗原原肽有何何区别呢呢？抗原肽和和HLA分子相相互作用用的分子子基础Ⅰ类分子子：凹槽两端端封闭，，接纳的的Ag肽肽短，8～10aa；；Ⅱ类分子子：凹槽两端端开放，，接纳的的Ag肽肽长，13～17aa。1、抗原原（Ag）结合合槽MHCI和MHCII类分子的的抗原结结合槽2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptideMHCI和MHCII类分子的的抗原结结合槽1、抗原原（Ag）结合合槽锚定位：：Ag肽链链上与凹凹槽结合合的特定定部位锚定残基基（anchorresidue））:锚锚定位上上被结合合的氨基基酸残基基能够和和同一类类MHC分子结结合的抗抗原肽，，都含有有共同基序序(consensusmotif)，，其锚定定位和锚锚定残基基往往相相同或相相似。2、结合合部位p2p3p4p5p6p7p8p9HLA-I类分子2、结合合部位第2和第第9位氨氨基酸残残基构成成锚定位。第2位的的氨基酸酸多为亮亮氨酸（（L）或或甲硫氨氨酸（M）第9位的的氨基酸酸多为亮亮氨酸（（L）或或缬氨酸酸（V））MHCI识别别的抗原原肽的共同基序序为x-L/M-x(6)-L/VPEIMSFHLAVTLKQTLPSALSIKLRTRLTQLVNCQSYAp1p5p6p7p8p9p2p3p42、结合合部位YFQGGQRASASGIDTFYPIRTIVKSNKPAIRFGKDLQNALVNHHENMTGTKYAYTLSSVPEKALLLLVFYSWAFELYYTSGYYVREPLNVNSPTTVLVEPPHLA-II类分子专一性：：特定MHC分子子可凭借借其所需需要的共共同基序序选择性性地结合合抗原肽肽，不同同的MHC分子子可以提提呈同一一抗原的的不同的的表位，，使不同同个体（（MHC不同））对同一一抗原的的应答强强度有所所区别。。抗原肽和和HLA分子相相互作用用的特点点PEIMSFHLAVTLKQTLPSALSIKLRTRLTQLVNCQSYASpecificityandflexibilityofpeptide-HLAIinteraction专一性和和包容性性L:leucineV:valine抗原肽和和HLA分子相相互作用用的特点点YFQGGQRASASGIDTFYPIRTIVKSNKPAIRFGKDLQNALVNHHENMTGTKYAYTLSSVPEKALLLLVFYSWAFELYYTSGYYVREPLNVNSPTTVLVEPPSpecificityandflexibilityofpeptide-HLAIIinteraction专一性和包包容性NH2cleftAnchorresidueHLA-IICOOHPeptide抗原肽和和HLA分子相相互作用用的特点点第四节MHC分分子的生生物学功功能作为调节节分子参参与固有有免疫应应答作为抗原原提呈分分子参与与适应性性免疫应应答1.T细胞通通过TCR对抗抗原肽和和MHC分子双重识别别。CD8+CTLMHCI类分子子提呈的的内源性性抗原肽肽CD4+Th识别MHCII类分子子提呈的的外源性性抗原即：T细细胞在抗抗原识别别和发挥挥效应中中的MHC限制制性。2.MHC分分子参与与构成自自身免疫疫性，参参与对非非己MHC抗原原的应答答，参与与T细胞胞在胸腺腺中的分分化和选选择。3.MHC是疾病病易感性性个体差差异的主主要决定定者。4.MHC参与构构成种群群基因结结构的异异质性。。一、作为为抗原提提呈分子子参与适适应性免免疫应答答T细胞识识别抗原原肽的同同时还要要识别特特定类别别的自身身MHC分子而而发挥免免疫学效效应称MHC限限制性。MHC中中免疫功功能相关关基因参参与对非非特异性性免疫应应答的调调控，主主要表现现在以下下三方面面：经典的ⅢⅢ类基因因编码补补体成分分，参与与补体反反应和免免疫性疾疾病的发发生。非经典ⅠⅠ类基因因和MIC基因因产物以以不同亲亲和力结结合激活活性或抑抑制性受受体，调调节NK细胞和和部分杀杀伤性细细胞的活活性。炎症相关关基因参参与炎症症反应和和应激反反应。二、作为为调节分分子参与与固有免免疫应答答第五节HLA与与临床医医学一、HLA与器器官移植植二、HLA异常常表达与与疾病的的关系三、HLA与疾疾病的关关联四、HLA与亲亲子鉴定定和法医医学五、HLA与输输血反应应供受体间间HLA的相似似性越强强，器官官移植的的成活率率越高。。通常最佳佳的移植植物配对对关系顺顺序为同同卵双生生>同胞胞兄妹>近亲>远亲>无亲缘缘者。在肾移植植中，各各位点座座位配合合的重要要性依次次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A一、HLA与器器官移植植HLA-I类抗抗原表达达异常：：如肿瘤瘤细胞HLA-I类分分子表达达量减少少或消失失。HLA-II类类抗原表表达异常常：许多多自身免免疫病中中，原先先不表达达HLAII分子的的上皮细细胞，可可被诱导导表达HLAII分分子。二、HLA异常常表达与与疾病的的关系三、HLA与疾疾病的关关联定义：带有某种种特定型型别HLA的个个体易患患某一疾疾病或对对该疾病病具有较较强的抵抵抗力，，称为HLA和和疾病关关联。群体分子子流行病病学调查查显示，，某些疾疾病的发发生与一一种或几几种HLA抗原原的表达达相关，，因此HLA作作为一种种疾病发发生的遗遗传标志志可用于于疾病的的辅助诊诊断、预预测、分分类及预预后判断断。强直性脊脊柱炎与与HLA-B27带有某种种HLA型别不不代表一一定会患患病。ankylosingspondylitis四、HLA与亲亲子鉴鉴定和和法医医学在基因因和所所编码码产物物二个个水平平同时时检测测HLA基基因型型，可可进行行亲子子关系系及死死亡者者身份份等方方面的的法医医学鉴鉴定。。五、HLA与输输血反反应多次输输血后后发生生非溶溶血性性输血血反应应，表表现为为发热热、白白细胞胞减少少及荨荨麻疹疹等，，是由由于HLA型别别不合合引起起的。。MHC-I类和和MHC-II类类分子子比较较肽链结构域域抗原结结合槽槽组成成与T细细胞CD分分子结结合提呈抗抗原类类别组织分分布情情况功能(课后后总结结！)9、静夜四无无邻，荒居居旧业贫。。。1月-231月-23Sunday,January1,202310、雨中黄叶树树，灯下白头头人。。21:05:1921:05:1921:051/1/20239:05:19PM11、以我独独沈久，，愧君相相见频。。。1月-2321:05:1921:05Jan-2301-Jan-2312、故人江海海别，几度度隔山川。。。21:05:1921:05:1921:05Sunday,January1,202313、乍见见翻疑疑梦，，相悲悲各问问年。。。1月-231月-2321:05:1921:05:19January1,202314、他他乡乡生生白白发发，，旧旧国国见见青青山山。。。。01一一月月20239:05:19下下午午21:05:191月月-2315、比不了得得就不比，，得不到的的就不要。。。。一月239:05下下午1月-2321:05January1,202316、行动出出成果，，工作出出财富。。。2023/1/121:05:1921:05:1901January202317、做前，能够够环视四周；；做时，你只只能或者最好好沿着以脚为为起点的射线线向前。。9:05:19下午9:05下下午21:05:191月-239、没有失败，，只有暂时停停止成功！。。1月-231月-23Sunday,January1,202310、很很多多事事情情努努力力了了未未必必有有结结果果，，但但是是不不努努力力却却什什么么改改变变也也没没有有。。。。21:05:1921:05:1921:051