第19章 钙拮抗药

第十九章钙拮抗药

钙拮抗药（calciumchannelblocker）是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。

1/16/202311/16/20232历史

钙通道阻断剂作为一类特殊的治疗药物最早由德国的F1eckenstein等发现，他们观察到维拉怕米及后来的其它化合物对心脏的作用与溶液中去掉钙离子后相似，这些药物在动作电位的整个过程中，明显抑制钙离子内流，因而早期也称为慢通道阻滞剂，钙桔抗剂(calciumantagonists)等。1/16/20233作用细胞内的钙主要以结合的形式存在，游离钙的浓度仅为血浆中钙浓度的1／5000一10000。细胞兴奋或去极化时，细胞膜钙通道开放，钙离子进人细胞，同时大量细胞内储池钙释放，使细胞内游离钙增加并引起系列生物效应。当细胞内游离钙浓度持续异常升高时(钙超负荷)．将导致细胞的损伤和死亡.钙通道阻断剂的主要作用即是通过阻断钙通道，减少外钙内流及钙内流引起的内钙释放，从而降低胞浆内的游离钙。1/16/20234第一节钙离子和钙通道一、钙离子的生理意义（1）神经细胞的兴奋性（2）神经递质的释放（3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）（4）腺体分泌（5）细胞的运动1/16/20235二、钙通道的类型

根椐激活方式的不同分为二类钙通道:(1)受体调控的钙通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)电压依赖的钙通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：L型（long-lasting）、T型(transient)等，在心血管系统以L及T为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于VDC的L型。1/16/20236电压依赖的钙通道又可分为四种类型，即L，N，T和P型.

其中N型和P型通道主要存在于神经细胞的突触部位或神经元上。

T型通道存在于多种可激动和非激动的细胞中，已知其功能与维持细胞自律性和低膜电位(接近静息膜电位)时钙的跨膜运动有关。

L型钙通道是目前药理学意义最为重要的类钙通道，因目前已知的各类钙通道阻断剂均选择性地作用于这类通道。L型通道的激活需要较强的去极化，因而又称为高电压激活钙通道。这类通道的电导较大。是细胞兴奋过程中外钙内流的主要途径，广泛存在于各种细胞中．尤其是心肌和血管平滑肌。1/16/202371/16/20238三、钙通道的分子结构

以L-型钙通道为例，它由1、2、、、五个亚单位组成，其中1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。S5～Ｓ6之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。1/16/202391/16/202310钙通道1亚单位分子结构图1/16/202311激活门

S4跨膜片段是电压感受器。S4片段氨基酸序列高度保守，约每隔三个位置就有一个带正电荷的氨基酸残基，使S4片段空间规则地分布5-7个正电荷。当细胞膜除极时，S4片段向细胞外方向移动引起通道形态改变而开放。1/16/202312四、钙拮抗药的分类根椐药物对钙通道的选择性分为二类：（一）选择性钙拮抗药1.苯烷胺类(phenylalkylamine)维拉帕米、加洛帕米等2.二氢吡啶类(dihydropyridines，DHP)硝苯地平、氨氯地平等。3.苯硫卓类（benzothiazepine）地尔硫卓等（二）非选择性钙拮抗药4.二苯哌嗪类(biphenylpiperazines)桂利嗪、氟桂利嗪等5.普尼拉明类普尼拉明等6.其它类哌克昔林等1/16/202313一、药理作用(一)对心肌的作用1.负性肌力作用

可明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧量。第二节钙拮抗药的作用与临床应用1/16/2023142.负性频率和负性传导作用

可明显降低窦房结及房室结等慢反应细胞的0相上升速率、动作电位振幅和4相缓慢除极，因而可降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室结的传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速。但在整体动物中常被反射性交感神经兴奋的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。1/16/2023153.对缺血心肌的保护作用

① 钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋亡，产生保护心肌作用。② 钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用。此作用与它们直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节膜热力学特性的能力有关。1/16/202316(二)对血管的作用

血管平滑肌细胞内的钙主要来自胞外钙经钙通道的内流，引起收缩。钙拮抗药通过阻钙内流而明显舒张动脉，降低血压。对冠状动脉较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，解除冠脉痉挛、增加冠脉流量和侧支循环，使缺血区血流量增加。也能扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑组织的缺血缺氧现象。1/16/202317(三)对其它平滑肌的作用

钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组织胺释放和LTD4的合成，减少支气管粘液的分泌，故可防治哮喘。较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。1/16/202318(四)改善组织血流的作用1.抑制血小板聚集

钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。1/16/2023192.增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度当红细胞内钙含量增多时，其变形能力降低，血液粘滞度增高易引起组织血流障碍。1/16/202320(五)其它作用1.

抗动脉粥样硬化作用

长效的钙拮抗药有抗动脉粥样硬化作用，其作用机制是：①通过阻滞外钙内流减少内钙超负荷而发挥作用。②抑制血管平滑肌细胞的原癌基因（c-fos）异常表达；还能抑制HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶基因的表达；增强生长因子依赖性低密度脂蛋白(LDL)受体基因的转录等；从而降低胆固醇。1/16/2023212.抑制多种内分泌腺的作用

较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能,如抑制催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素及胰岛素、醛固酮的分泌。还能抑制去甲肾上腺素的释放。

1/16/202322二、对钙通道的作用方式(一)作用于钙通道的状态

钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。1/16/202323(二)频率依赖性

通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。1/16/202324(三)受体间的相互影响

二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后均会提高对方受体对药物的亲和力；而维拉帕米受体被占领后则减弱另二类受体对药物的亲和力。反之亦然。1/16/202325三、临床应用(一)心血管系统疾病1.高血压

钙拮抗药均能有效地降低血压，可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺病患者。2.心绞痛

对各型心绞痛均有不同程度的疗效。3.心律失常

钙拮抗药中的维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及由后除极、触发活动所致的心律失常有良好治疗作用。1/16/2023264.肥厚性心肌病维拉帕米和氨氯地平除抗钙外，还可减少内源性生长因子的释放，改善舒张功能预防或改善器官损伤，逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。5.慢性心功能不全用长效钙拮抗药氨氯地平治疗有效。1/16/202327(二)脑血管疾病

尼莫地平、氟桂嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量。

(三)其它雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被硝苯地平等解除。此外，对支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经、动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。1/16/202328雷诺病雷诺病是一种遇冷或情绪刺激后，以阵发性肢端小动脉强烈收缩引起肢端缺血为特点的疾病，又称肢端血管痉挛症。发作时肢端皮肤由苍白变为青紫，而后转为潮红。1862年Raynaud首先对这种阵发性的肢端皮肤的颜色改变现象做了描述，因而得名。多种原因均可引起此种现象，此现象继发于其他疾病的称为Raynaud现象或Raynaud综合征，而把无其他原因的称作Raynaud病。

1/16/202329第三节常用钙拮抗药一、选择性作用于血管的钙拮抗药

代表药有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等

1/16/202330硝苯地平（nifedipine）

1.药理作用①扩张血管舒张冠脉和外周血管平滑肌，对各种原因引起的血管痉挛有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。②心脏常用剂量对心脏抑制较弱。但常引起心率增快，心收缩力加强。③抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。1/16/2023312.临床应用主要用于高血压、外周血管痉挛性疾病、无症状性心肌缺血和变异性心绞痛。3.不良反应头痛、面红、心悸、踝部水肿及低血压等1/16/202332氨氯地平（amlodipine）

主要特点

1.起效慢，可减轻由扩管所致的反射性心率加快、头痛、面红等症状。

2.口服吸收好，生物利用度高，t1/2约为36小时，作用维持时间长，每天只需用药一次。血药浓度的峰谷波动小，患者能较好耐受。

1/16/2023333.促进缓激肽中介的NO形成，明显增加慢性心功能不全患者的冠脉微血管中的NO含量，从而调节心肌氧耗量。并能防止或逆转心肌肥厚。4.临床用于高血压、各型心绞痛和慢性心功能不全。1/16/202334尼莫地平（nimodipine）主要特点①脂溶性高，能很快透过血脑屏障。②有强效的脑血管扩张作用，解除脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑循环。③临床用于脑血管疾病治疗，如蛛网膜下腔出血，缺血性脑卒中，脑血管痉挛，脑血管灌注不足，痴呆，偏头痛等。1/16/202335二、减慢心率的钙拮抗药维拉帕米（verapamil）及地尔硫卓（diltiazem）主要特点1. 两药的作用基本相似，对心肌具有负性肌力及负性传导作用；能扩张大的冠脉和侧支循环，增加冠脉血流量。并有明显的外周血管扩张作用，降低外周阻