第二章药动学

第二章

药物代谢动力学

掌握与熟悉：1.首过消除、肝肠循环等基本概念，2.药物体内过程和影响因素；3.药动学基本参数的概念及意义；4.消除动力学的特点及体内药量与时间的关系。了解:房室模型及意义。（absorption)(metabolism)(excretion)(distribution)（absorption)(metabolism)(excretion)(distribution)药物代谢动力学

第一节药物分子的跨膜转运药物通过细胞膜的方式Simplediffusion

脂溶扩散(1ipiddiffusion)：非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜的方式。特点：1.顺浓度梯度扩散，不耗能。2.无选择性。3.无饱和现象。4.无竞争性抑制。Simplediffusion载体转运特点：借助于载体、常耗能、逆浓度转运、具有饱和性、具有选择性、存在竞争。载体：P-糖蛋白、转运体（阳、阴离子）存在部位：肾小管、胆道、血脑屏障、胃肠道方式：主动转运、易化扩散。影响药物跨膜的因素药物解离度及体液PH值药物浓度差及细胞膜通透性、面积和厚度血流量细胞膜转运蛋白的量和功能

分子（非解离型）

极性低，疏水，溶于脂，容易通过细胞膜；

离子（解离型）

极性高，亲水，不溶于脂，不易通过膜的脂质层。因而被限制在膜的一侧，此种现象称为离子障(iontrapping)。Simplediffusion简单扩散达到动态平衡时，解离型和非解离型药物的比值。注：1、非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数(Ka)和体液的pH，

2、式中pKa是解离常数(Ka)的负对数值

3、pKa等于弱酸性或弱碱性药物在50％解离时溶液的pH值。

（1）弱酸性药物在酸性环境中非离子型多，在胃中即可被吸收。如阿司匹林

（2）弱碱性药物在碱性环境中非离子型多主要在小肠（肠液pH7.4)吸收。如：利舍平为弱碱，pKa为6.6，

（3）强酸、强碱，以及极性强的季铵盐，可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸收。

（4）膜两侧pH值不同能改变药物转运方向。可用于解毒，例巴比妥类中毒的解救。说明？？第二节药物的体内过程药物的吸收

absorption定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。意义：药物作用的快慢与其吸收速度相关。药物的吸收

给药途径：吸入、肌注、皮下注射、舌下和直肠、口服、皮肤口服为最常用给药途径，主要吸收部位在肠道。药物在胃肠道的吸收

药物方面的因素：

药物的理化性质：分子小、脂溶性大、极性低药物易吸收。

药物剂型：缓释制剂、控释制剂。影响药物胃肠道吸收的因素胃肠道方面的因素：

胃肠的蠕动度、胃肠道的pH值、与胃内容物的相互作用、胃肠分泌物的影响等。Firstpasseffect：首过消除，药物在肠道吸收后，通过门脉进入肝脏，部分药物被肝脏代谢，进入体循环的量减少。舌下及直肠给药可避免。分布(distribution)定义：药物通过血液循环运送到机体各组织的过程。影响因素：血浆蛋白结合率、局部血流量、与组织的亲和力、体液的pH、药物的脂溶性、特殊细胞屏障（血脑、胎盘）等。血浆蛋白结合率

DD+PDP临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡（结合率）、无选择性在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收.在消除过程中，游离型药物被除去，反应平衡左移，结合型药物可进行补充.

两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，如：-保泰松+双香豆素→出血不止磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率↓，易中毒血浆蛋白结合率并非所有的都有临床意义；血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢及治疗指数低的药物。器官血流量以肝、肾、脑，肺血流量多例：硫贲妥钠：（再分布）先到血量多、类脂质高的脑，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪组织，迅速清醒（维持时间短）药物与组织的亲和力是药物具有选择性的重要原因。但有时药物分布多的组织，不一定是它们发挥疗效的靶器官。某些药物对特殊组织有较高亲和力。体液pH与药物理化性质

胞内pH7,胞外pH7.4

弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多。例：巴比妥类中毒时，碱化血液及尿液，弱酸性药从脑→血，再肾排出体内屏障血脑屏障胎盘屏障血眼屏障

药物在机体的影响下，发生化学结构的改变，即药物的代谢,又称药物的转化或生物转化(biotransformation)。

metabolism

metabolism灭活：活性药物转化为无活性代谢物，多数属于此；

形成活性代谢物：＜母药：维拉帕米去甲维拉帕米≈母药：普鲁卡因胺乙酰普鲁卡因胺＞母药吗啡-6-葡萄糖醛酸苷形成毒性产物：对乙酰氨基酚前药：左旋多巴多巴胺生物转化主要器官：肝脏生物转化分两步：第一步使多数药物灭活第二步使药物极性增加。metabolismPhaseI药物结合药物无活性活性或药物亲脂亲水排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合生物转化的步骤和方式PhaseI氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合生物转化的步骤和方式细胞色素P450酶环氧化物水合酶水解酶黄素单加氧酶醇脱氢酶醛脱氢酶葡萄糖醛酸转移酶谷胱甘肽转移酶硫酸转移酶乙酰转移酶甲基转移酶药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6

细胞色素P450单氧化酶系1.功能强2.选择性低3.变化大4.具有多型性5.具有多态性6.可诱导可抑制药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等

自身耐受性(引起耐受性)

交叉耐受性(同一药物代谢酶的底物)药酶抑制(Inhibition)： 氯霉素、别嘌醇、西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。 药物代谢酶的活性可被诱导或抑制无诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导氯苯唑胺(骨松药)浓度（µg/g组织）时间（小时）大鼠，注射诱导剂2次/日4日排泄途径：肾脏(主要)消化道肺皮肤唾液乳汁等排泄（Excretion)FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min药物经肾脏排泄的方式●肾小管重吸收

碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物再吸收，加速其排泄，这是临床药物中毒常用的解毒方法。肾排泄药物的特点1、尿药浓度高治疗泌尿系统疾病，但损害肾脏如氨基糖苷类抗生素2、尿药重吸收药物重吸收入血，药效延长3、竞争抑制现象有些药物可在近曲小管主动分泌，酸碱性相近的药物可产生竞争性抑制（丙磺舒+青霉素）4、影响因素肾功能、尿液pH值LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(Biliaryexcretion)&肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄第三节房室模型房室模型药物的体内过程是随时间推移而变化的动态过程。此模型把机体视为一个系统，系统内部按动力学特点将机体划分为若干房室（compartment），房室内药物转运速率相同。药物可进出房室，为一开放系统。单室模型药物进入体内后，能迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中，然后消除。可以把整个机体看成药物转运动态平衡的“均一单元”。双室模型药物进入体内后，能迅速进入机体的某些部位，对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。中央室：心、肝、脾、肺、肾周边室：骨骼、脂肪、肌肉房室模型

房室模型Ct=C0e-ketCt=Ae-αt+Be-βt第四节药物消除动力学

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学

(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零级消除动力学

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)一级消除动力学

转运（消除）速度与浓度成正比T1/2=0.693/kt常规坐标图半对数坐标图特点半对数坐标上的时量曲线为直线,斜率为-Ke/2.303消除速度与C相关，恒比消除；半衰期恒定。

大多数药物按此消除T1/2意义确定给药间隔；单次给药经5个半衰期药物自体内基本清除；恒速给药，经5个半衰期药物达到稳态浓度。零级动力学当n=0时，dC/dt=-KC0=-K

将上式积分得:Ct=C0—Kt以C为纵座标、t为横座标作图呈直线,斜率为-K.时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度零级动力学消除的特点：（1）半对数坐标上的时量曲线为曲线（2）消除速度与C无关，恒量消除。（3）药物的半衰期不为常数，t1/2与C有关=0.5C0/K0

当机体消除功能低下或用药量超过机体的最大清除能量时，药物按零级动力学消除.

混合消除动力学Vm是该过程的最大速率，Km是米—曼常数，它表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度。例：乙醇、苯妥英钠、保泰松、茶碱等。第五节体内药物的药量-时间关系一次给药的药时曲线药时曲线CmaxTpeak有效时间AUC起效快慢与吸收速率有关持续时间与消除速率有关AUC意义：1.表示吸收进入血循环药物的量2.求参数，如CL、生物利用度AUC0-∞=

ABαβ+minimaltoxicconcentrationminimaleffectconcentrationminimaltoxicconcentrationminimaleffectconcentration多次给药时，随着次数增加，血药浓度不断递增，但当给药量等于消除量时，血药浓度不再增加，而是在稳态水平上下波动，此浓度成为稳态血药浓度，也称坪浓度。多次给药连续恒速给药

每隔一个t1/2

给一次药A————————————————————

t1/2数

累积量

消除量剩余量1100%A50%A50%A2150%A75%A75%A3175%A87.5%A87.5%A4187.5%A93.8%A93.8%A5193.8%A96.9%A96.9%A6196.9%A98.4%A98.4%A7198.4%A99.2%A99.2%A

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T1/2意义确定给药间隔；单次给药经5个半衰期药物自体内基本清除；恒速给药，经5个半衰期药物达到稳态浓度。Css的高低与τ负相关Css的高低与Dm正相关Css的波幅与τ正相关Css的波幅与Dm正相关连续恒速给药

Css=AUCss/τ=F*D/CL*τ第六节药动学参数1.半衰期,t1/2

halflife

血浆药物浓度下降一半的时间。

T1/2意义确定给药间隔；单次给药经5个半衰期药物自体内基本清除；恒速给药，经5个半衰期药物达到稳态浓度。2.血浆清除率,

（clearanceCL)表示单位时间内多少容积的血浆中的药物被消除干净。

CL=A/AUC=K*Vd反映肝、肾功能状态

3.表观分布容积(Volumeofdistribution)当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积。

Vd＝A／C0Vd是计算值，非体内生理空间，只表示药物在体内分布广窄程度。

Vd大小取决于：药物理化性质（pKa等）在组织中的分配系数与血浆蛋白或组织蛋白结合率Vd意义——推测药物在体内的分布范围70kg的人体，总含水量为40～46L，血浆3L40～46L细胞外液13～16L细胞内液25～28LVd=5L，基本分布在血液；Vd=10～20L，主要分布在细胞外液；Vd=40L，主要分布在细胞内、外液；Vd=100～200L，大量分布或贮存在组织内或某些器官中例如：Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=641L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30