他汀在ACS中的应用(何奔)

他汀类药物在急性冠脉综合征中的应用上海第二医科大学仁济医院何奔WhyStatins?急性冠脉综合征

急性冠脉综合征无

ST抬高ST抬高不稳定心绞痛急性心肌梗死非

Q波心梗 有Q波心梗无

ST抬高的心梗BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2000;36:970–1062.不稳定心绞痛/非Q波心梗稳定斑块不稳定斑块破裂斑块BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2000;36:970–1062.一级预防、稳定和不稳定冠心病的结果死亡/非致死

MI(%)随访月份不稳定心绞痛/非Q波MI(FRISCII)1612840024681012稳定心绞痛(SAPAT)WallentinLetal.Lancet2000;356:9–16.Juul-MollerSetal.Lancet1992;340:1421–1425.ShepherdJetal.

NEnglJMed1995;333:1301–1307.一级预防(WOSCOPS)不稳定心绞痛:预后和稳定心绞痛病人相比，不稳定心绞痛病人的近期预后更差尽管在治疗上近来取得一定进展，但与稳定心绞痛相比，不稳定心绞痛发生死亡或非致命MI的相对危险性，在随访的第一年里要高一些BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2000;36:970–1062.WallentinLetal.Lancet2000;356:9–16.Juul-MollerSetal.Lancet1992;340:1421–1425.什么导致不稳定心绞痛病人的再发事件?大多数病例存在罪犯病灶的进一步加重

(ChenLetal.JAmCollCardiol1996;28:597)...对此我们能做什么?有效的治疗必须包括加强罪犯病灶的稳定尽管一些治疗方法有一定效果，但对不稳定心绞痛来说，通常的药物和介入治疗有些让人失望急性冠脉综合征反应病理生理学和治疗上的问题，与稳定心绞痛病人的预防事件或预防再狭窄有很大的不同ChenLetal.JAmCollCardiol1996;28:597–603.VerheugtFWA.Lancet1999;353(supplII):2023.HammCW.EurHeartJ1999;20:1517–1519.治疗急性冠脉综合征有潜力的其他方法旧的降低心肌耗氧量溶栓机械性血管重建新的改善内皮功能抗炎治疗抗血栓形成血管成形术VerheugtFWA.Lancet1999;353(supplII):2023.HammCW.EurHeartJ1999;20:1517–1519.CorrLA.Lancet1996;348(supplI):s23–s26.LibbyP.Circulation1995;91:2844–2850.降低胆固醇对急性冠脉综合征有益的机理改善内皮功能减少炎症减少血小板血栓的沉积LibbyP.Circulation1995;91:2844–2850.VaughanCJetal.Lancet1996;348:1079–1082.循证医学证据MIRACLPROVEITAtoZWhentoinitiateStatintherapy?

MIRACL:填补治疗空白的研究急性冠脉事件MIRACL4S3AFCAPS/TexCAPS/

WOSCOPSCARE1/LIPID24个月无CAD病史不稳定CAD随机化原则:

24–96小时3个月t=06个月随机化原则:

CARE-3–20个月

LIPID-3–36个月随机化原则

>6个月稳定CAD一级预防二级预防SchwartzGGetal.AmJCardiol1998;81:578–581.随访时间:

15.0年;26.1年;35.4年.MIRACL研究目的评估使用阿托伐他汀80mg/日对不稳定性心绞痛或非Q波急性心梗的患者，进行早期、快速、强化的降胆固醇治疗能否减少早期缺血事件的复发MIRACL试验设计阿托伐他汀80mg/天患者群：患者有不稳定性心绞痛或非Q波急性心肌梗死入院后24-96小时内随机分组3086患者常规治疗及安慰剂随访16周主要终点:第一次出现心脏事件的时间SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.MIRACL研究结果*P<0.0001在第6和16周与安慰剂相比060120180240基线6周治疗终点LDL-C（mg/dl）**阿托伐他汀80mg安慰剂LDL-C自基线值变化百分比从双盲研究开始到发生事件的时间(周)SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.MIRACL研究结果P=0.048阿托伐他汀80mg安慰剂0510150481216从双盲研究开始到发生事件的时间(周)16％累积事件发生率（％）主要终点事件发生率SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.MIRACL研究安全性

－立普妥80mg与安慰剂基本相当

安慰剂 阿托伐他汀 (n=1548) (n=1538)转氨酶升高 0.6% 2.5%(2次测定>3xULN)肌炎 0% 0%(2次测定CPK>10xULN)其它严重的副反应8.0% 9.0%JAMA.2001;285:1711-8.ESC上公布的PRINCESS研究*也提示：早期开始他汀治疗更有益*此研究尚未正式发表，尚无具体数据Howlowshouldwego?PRavastatinOratorVastatin

EvaluationandInfection

Therapy(TIMI22)普伐他汀或阿托伐他汀

疗效评估及抗炎治疗(TIMI22)CannonCPetal.NEnglJMed2004;350PROVEIT研究背景使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定论第一项在临床终点上两个他汀直接对比（head-to-head）的研究

由施贵宝和三共公司赞助按照原设计，是非劣效（noninferiority）试验，目的在于证明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差，而按照既往他汀类研究推断，PROVEIT研究4000例的病人数，2年的观察时间，很可能得出非劣效成立的结论PROVEIT研究目的急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？强效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比标准治疗（LDL-C降至95mg/dL）带来更显著临床获益？PROVEIT试验设计ACS稳定后10天内患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子随机化

N=4000普伐他汀每日40mg阿托伐他汀每日80mg15±5天后随访调查加替沙星400mg/天×10天/月

加替沙星400mg/天×10天/月安慰剂

安慰剂ASA+标准治疗第30天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少18个月主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点ChristopherP.Cannon,etal.AmJCardiol2002;89:860-1.PROVEIT入选患者基线值特征阿托伐他汀80mg（2099）普伐他汀40mg（2063）平均年龄（年）5858男性/女性（％）78/2278/22高血压病史（％）5149吸烟者（％）3637糖尿病史（％）1918冠心病史（％）3739STEMI/NSTEMI/UA(%)36/36/2933/37/30曾经使用他汀（％）2625ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10PROVEIT研究结果LDL-C（mg/dl）随访时间120100806040200基线30天4个月8个月16个月研究结束阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgP<0.001

ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-1021％49％LDL-C自基线值的变化PROVEIT研究结果0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730随访月数16％P=0.005阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.主要终点事件发生率PROVEIT研究结果30天90天180天随访结束风险降低（RR）17％18％14％16％0.50.751.01.251.5阿托伐他汀80mg更好普伐他汀40mg更好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.阿托伐他汀强效降脂在30天时即可出现临床获益PROVEIT研究结果各终点事件的降低全因死亡冠心病死亡心梗死亡或心梗血管重建>30天需入院治疗的不稳定性心绞痛脑卒中风险降低（RR）28％30％13％18％14％29％-9％0.50.751.01.251.5ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.阿托伐他汀80mg更好普伐他汀40mg更好PROVEIT结论与标准降脂治疗（普伐他汀40mg/日）相比，对近期有急性冠脉综合征的患者进行他汀强化降脂治疗（立普妥80mg/日），能更好地预防死亡和主要心血管事件的发生。早期、持续地降低LDL-C至显著低于目前治疗目标值的水平（立普妥组：LDL-C中位数水平降至62mg/dl）能使这些患者获益。立普妥强效降脂在治疗早期（30天）即显示获益80mg立普妥治疗将LDL-C降至明显低于AVERT、MIRACL和REVERSAL试验的水平，效果快而明显，且未见安全性问题PROVEIT研究安全性

－立普妥80mg与普伐他汀40mg基本相当ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgP值ALT≥3倍正常上限*3.3%1.1%<0.001因肝酶升高和其他不良反应药物减量1.9%1.4%0.20CK≥3倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛/CK升高停止治疗3.3%2.7%0.23横纹肌溶解00NA*他汀类药物肝酶增高为剂量依赖型，剂量增加，肝酶增高的比例增加PasternakRC,etal.JACC2002;40:567-72Howshouldwegetthere?ESC上最新公布了AtoZ研究Z部分的结果支持高危病人强化降脂提示在强化降脂药物上要有所选择研究设计主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中的联合终点辛伐他汀40mg/日安慰剂4个月辛伐他汀80mg/日辛伐他汀20mg/日20个月deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316非强化治疗组（N=2232）1个月强化治疗组（N=2265）23个月症状出现后平均3.7天随机分组ACS患者N=4497与MIRACL和PROVEIT的比较前4个月，类似MIRACL整个试验，类似PROVEIT主要终点未达显著性，但有趋势（降低11％）0152010504812162024患者数辛伐他汀40/80mg/d安慰剂＋辛伐他汀20mg/d2265203919501855163213771020223220041904180815711331979累积风险（％）HR=0.89（95％CI，0.76-1.04）；P=0.14安慰剂＋辛伐他汀20mg/d辛伐他汀40/80mg/ddeLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316随访4个月及4～24个月主要终点危险性比率评估发生主要终点事件患者数辛伐他汀40或80mg/日（N=2265）安慰剂＋辛伐他汀20mg/日（n=2231)随访结束309（14.4）343（16.7）随访4个月184（8.2）180（8.1）随访4～24个月125（6.8）163（9.3）0.511.5辛伐他汀40/80mg/d更好安慰剂＋辛伐他汀20mg/d更好deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316不良事件发生率不良事件例数/总人数（％）安慰剂＋辛伐他汀20mg/日辛伐他汀40或80mg/日AST或ALT>3倍ULN*8/2068（0.4）19/2132（0.9）肌病&1/2230（0.04）9/2263（0.4）因肌肉方面不良反应而停药＃34/2230（1.5）41/2263（1.8）*连续2次测量，&CK>10倍ULN，同时有肌病相关症状，deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316AtoZ研究中不良事件发生率不良事件例数/总人数（％）安慰剂＋辛伐他汀20mg/日辛伐他汀40或80mg/日AST或ALT>3倍ULN*8/2068（0.4）19/2132（0.9）肌病&1/2230（0.04）9/2263（0.4）横纹肌溶解#0/2230（0）3/2230（0.1）因肌肉方面不良反应而停药＃34/2230（1.5）41/2263（1.8）*连续2次测量，&CK>10倍ULN，同时有肌病相关症状，＃CK>10,000U/L，且达到横纹肌溶解诊断标准deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316对急性冠脉综合征患者强化降脂研究的比较AtoZ1MIRACL2PROVEIT3进入随机分组的患者数449730864162对照组间LDL-C降低差值(mg/dl)研究早期*626333研究后期15NA28对照组间C-RP降低差值（％）173438事件降低（％）研究早期0

*16*18^研究后期&11NA16肌病事件＃900*随机分组后120天测量，^随机分组后90天测量，&研究结束时测量，＃CK升高超过10倍正常上限1deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316.2KindyS,etal.Circulation.2003;108:1560-1566.