GMP培训新版旧版对比

新版与98版GMP条款的比较2014-5-24第一章总则与98版相比的主要变化

1、增加了药品质量体系的概念，强调药品质量应从研发、技术转移、药品制造以及到临床使用全过程的管理概念；2、增加了药品质量体系及GMP的控制目标3、增加了企业执行GMP的“诚信”要求作为规范执行的基础。质量体系示例：4项主要缺陷无菌区A级未进行动态监测；工艺验证没有动态监测数据灭菌曲线异常未进行偏差分析。在相关的趋势分析/质量回顾中，没有制定警戒限、行动限；综合评价：质量体系存在严重问题企业不具备产品趋势分析、质量评价、风险管理的能力；灭菌偏差没有进行有效处理和评价；无法评估产品质量风险。诚信案例：1、原辅料伪造或篡改分析结果2、培养基模拟灌装验证数据造假

第二章质量管理新增章节作为GMP编写总的框架和纲领，阐述质量保证、GMP、质量控制的关系提出质量风险管理的管理理念分为原则、质量保证、质量控制、风险管理四部分产品放行缺陷：

1、对××对注射液因架子滑落导致损失药液的偏差，质管部未签署意见即放行。2、仓储部无××片剂的放行单。第三章机构与人员新版GMP突出了人员的作用，强调关键人员，而且提高了对相应人员的要求，比如对企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人，其学历由现在的大专以上提高到本科以上，并要求有实践经验和管理经验。生产负责人—三年、一年质量负责人—五年、一年质量受权人新版GMP明确规定了质量受权人的资质、主要职责，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。质量受权人来自于欧盟的管理经验，是企业内部负责质量监督、产品放行的专业人员，独立行使职责，不受企业负责人和其他人员干预。国家局自2009年开始推动实施质量受权人制度，新版药品GMP将该制度予以明确，意味着所有药品生产企业均应实施质量受权人制度。

第四章厂房与设施增加厂房与设施的总的原则

防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生根据不同区域需求规定基本要求

生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估与非药用产品的生产厂房共用限制要求关键的洁净设施的设计原则的变化

洁净等级的变化，采用ISO14644标准没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求不同洁净等级直接的压差为10Pa

捕尘装置硬性规定的取消洁净级别新版GMP由原来的30万级、10万级、万级、局部百级修改为10万级、万级、局部百级（其中包括不同背景的局部百级），去掉30万级，并且局部百级和万级洁净区的悬浮粒子检测方法也由原来的静态改为动态，所有洁净区的沉降菌检测方法也由原来的静态改为动态，进一步对硬件设施提出了更高的要求硬件的改造无菌制品附录（冻干粉针剂、小容量注射剂）口服液体和固体制剂：参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置。中药制剂：中药提取、浓缩、收膏工序采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。生产区第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。称量室第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。鉴于称量操作的特殊性，处于物料的暴露状态，故在设计时需考虑以下因素：污染与交叉污染、清场与清洁等压差新版：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。98版：空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。温湿度98版：18～26℃、45%～65%10版：第四十二条厂方应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接的受到影响。第五章设备强化了设备的清洗和存放要求强化了计量校验的管理校准的概念提出失效、失准的计量仪表的控制制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求注射用水贮存方式的变化水系统的日常监测与趋势分析

第六章物料与产品物料管理的范围扩大由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品物料管理基础管理的强化物料代码、物料标示、物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致、物料的贮存管理增加特殊物料的管理的细化要求印字包装材料的管理物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制

第七章验证与确认新概念的提出确认、验证状态维护、验证主计划验证寿命周期的控制DQ-IQ-OQ-PQ验证技术要求的提出设备验证、工艺验证、清洁验证尽管1998年版GMP对验证提出了基本要求，但在实施中，历经数年仍然是最薄弱的部分。后来在检查条款中增加了若干带“*”号的检查项，但验证技术在我国药品生产企业中的推进状况依然不乐观。从现代制药工业的发展来看，验证技术已成为支撑药品质量管理体系有效运行的核心手段。从产品设计、研发、试验、放大生产，直至大生产，验证技术已渗透到全过程和全部细节。验证新版GMP设定的“确认与验证”一章，基本上等同采用欧盟GMP的相关内容。采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。验证新版：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。98版：当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。第八章文件文件管理的范围增加增加记录和电子管理的要求文件管理系统的严谨性控制强调质量部对GMP文件管理的责任文件和记录的保存时限规定各类文件编写的具体内容的明确电子管理应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。第一百六十三条如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。工艺规程第一百六十八条每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。强调不同生产批量都应当建立各自的工艺规程和批生产记录。第九章生产管理将原卫生管理的内容纳入生产管理针对生产过程的质量风险提出控制要求污染与交叉污染的预防差错的预防提出生产过程控制的要求预防污染与交叉污染生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。阶段性生产方式：指在共用生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。采用密闭系统生产第十章质量控制与质量保证强化实验室控制规范实验室的流程强调对实验室关键环节的控制强调产品的稳定性考察的严谨性和系统性建立动态的质量保证体系，强化质量保证的参与力度实验室检验方法验证OOS：应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期。实验室留样更明确：

1、每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）2、物料的留样量应当至少满足鉴别的需要。持续稳定性考察：

1、一般情况：每种规格、每种内包装形式的药品，至少1批∕年。

2、特殊情况：增加批次数，如重大变更、生产和包装有重大偏差的、重新加工、返工或回收的批次。偏差偏差：不符合指定的要求如偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况偏差处理1、根据质量风险分类管理轻微偏差、重大偏差2、进行必要的调查找到根本原因采取整改措施采取预防措施纠正措施和预防措施企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。变更控制应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。变更管理改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。产品质量回顾分析

按品种进行产品质量回顾分析。应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。

第十一章委托生产和委托检验新版仅规定了技术层面的原则要求，具体的实施方式、方法还需国家局在其他办法中予以明确如：新修订的《生产监督管