DIC的诊断与治疗进展

DIC的诊疗新进展广州军区广州总医院血液科肖扬一、弥散性血管内凝血（DisseminatedIntravascularCoagulation，DIC）定义传统定义—（1995.Muller-Berghdus）是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征新定义—（2001.ISTH/SSCDIC专业委员会）指不同原因所致局限性的血管内凝血系统激活为特征的获得性综症，可以来自或引起微血管体系损伤，如损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（MOFF）▲强调了微血管体系，DIC即可由微血管体系损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤

新概念的特点：▲不同原因所致的DIC终末损害为MOFF，DIC只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节▲未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤溶现象

二、DIC的分类新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准，分为2类

1非显性（non-over）DIC：即止血功能处于代偿状态的DIC（或pre-DIC）

2显性（over）DIC：即止血功能处于失代偿状态的DIC

1）可控显性DIC：系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络可立即恢复2）非控制显性DIC：系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤）三、DIC的主要病因严重感染：细菌/病毒/立克次体/原虫/螺旋体/真菌等恶性肿瘤：白血病/淋巴瘤/恶组/癌播散等病理产科：羊水栓塞/感染性流产/死胎滞留/重症妊娠中毒症/子宫破裂/胎盘早剥等手术创伤：大手术/体外循环/骨折/烧伤/蛇咬伤等医源性疾病：药物/肿瘤放化疗/溶血性输血反应等全身系统疾病：恶性高血压/肺心病/ARDS/坏死性胰腺炎/重症肝炎/急进性肾炎/酮症酸中毒/SLE/溶贫/GVHD等四、发病机制

血液高凝状态广泛血管内凝血消耗凝血因子（IIIVIIIXXII）凝血机制障碍出血倾向PLT粘附聚集PLT减少消耗继发性纤亢进Fib降解FDP↑

低纤维蛋白质血症血液低凝状态抗凝作用促凝物质入血或其它因素人类卵黄囊旋回培养中造血岛五、临床表现

症状与体征具有高度可变性基本症状

▲出血（多部位性）

▲低血压或休克（不明性）

▲栓塞（广泛性）▲溶血（微血管性）人骨髓CD34+c-Kitlow细胞（LTC-IC）DIC特殊体征出血点紫癜血泡周围性紫癜爆发性坏疽外科伤口出血外伤伤口出血静脉穿刺部位出血动脉渗血皮下血肿

DIC微血栓所致的终末器官功能紊乱皮肤70肺50肾50垂体后叶50肝脏35肾上腺30心脏20

器官系统

发病率（%）六、实验室检查1、消耗性凝血障碍（PLT及凝血因子↓）

1）PLT↓2）PT延长3）Fib

↓4）ATIII含量及活性↓5）血浆因子VIII:C活性↓

2、继发性纤维蛋白溶解亢进1）纤溶酶原含量及活性↓

2）纤维蛋白（原）降解产生FDP明显↑

3）3P实验+

4）乙醇胶实验+

5）D-二聚体↑

如何正确分析实验结果？

★急性DIC时，有85-100%病人FDP升高，但仅代表有血浆素存在，不能据此诊断DIC★3P实验可有假阳性及假阴性，为非特异性诊断实验（+有帮助，-不能排除）★乙醇实验阳性率较低，但特异性较3P实验强★抗凝血酶III实验已成为诊断和监测急慢性DIC患者疗效的关键实验DIC常规实验诊断项目的评价（引自MujunYu,etal）项目n敏感性（%）特异性（%）诊断效率（%）PLTPTPTTTTFibATFDPD-DSC82974867828243712171448091918322911009123274260100406768735757706570878051DIC常规实验诊断项目的评价（引自MujunYu,etal）项目n敏感性特异性诊断效率PT+PTT+TTPT+PTT+FibPT+PTT+FDPFDP+D-D437171398322919111100719451658695Pre-DIC(DIC前状态)

DIC前的高凝状态,即指存在DIC的诱发因素和凝血-纤溶异常,但尚未达到DIC的确诊标准,其止血功能往往处于代偿状态，临床表现往往不突出,有赖于实验室检查协助诊断。七、近年DIC及Pre-DIC的实验室检查进展1、反映血管内皮细胞损伤的的分子标志物2、反映血小板激活分子标志物血管性血友病因子、前列环素、组织型纤溶酶原活化素、纤溶酶原活化素抑制物-1、血栓调节蛋白、组织因子、内皮素等β-PLT球蛋白/PLT因子-4/PLT颗粒膜糖蛋白/凝血酶敏感蛋白等3、反映凝血纤溶微激活分子标志物凝血酶原活化肽、纤维蛋白肽A/纤维蛋白肽B、可溶性纤维蛋白单体复合物、纤维蛋白降解产物-D-二聚体等4、活化的凝血纤溶因子-抑制物复合物凝血酶-抗凝血酶III复合物、纤维蛋白溶酶-a2纤维蛋白溶酶和抑制因子复合物等人BM混合巨大CFU★凝血酶调节蛋白（TM）血管内皮细胞损伤的分子标志物，DIC时常有TM↑，脓毒血症或伴器官衰竭或预后差者↑更明显★组织因子（TF）TF进入血管是DIC发病的重要原因，也是DIC诊断的分子标志物之一；不能诊断DIC而TF活性阳性或抗原浓度增加者应考虑Pre-DIC内皮素（ET-1）内皮细胞因子，血管内皮细胞损伤的分子标志物，与DIC发生发展密切相关，可用于估计DIC预后★血浆纤维蛋白溶酶激活剂抑制物-1（PAI-1）及组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（t-PA）内皮细胞损伤的分子标志物，用于评定DIC患者是否发生器官衰竭并判定预后，合并MOF明显↑

血小板因子4（PF-4）/β-血小板球蛋白（β-TG）

反映血小板激活的分子标志物

★可溶性纤维蛋白单体（SFM）凝血系统活化的分子标志物，反映疑诊DIC阶段及微血栓形成，敏感及特异性均高于90%

★a颗粒膜糖蛋白（GMP-140）反映血小板激活的特异性分子标志物，特异及敏感反映血小板激活或破坏程度及血栓形成凝血酶原活化肽（F1/F1+2）反映凝血系统活化的分子标志物，Xa的直接标志及凝血酶间接标志纤维蛋白肽A/B（FPA/FPB）反映凝血系统活化的分子标志物，凝血酶的标志物，用于监测病情变化及评估疗效、判断预后★凝血酶-抗凝血酶III（TAT）复合物血中凝血酶检出困难，可借助TAT检测判断凝血酶形成及凝血酶III的消耗，对Pre-DIC极有诊断价值

纤维蛋白肽Bβ1-42/15-42/FPBβ1-42/FPBβ15-42为纤溶标志，提示纤溶酶形成，FPBβ15-42↑提示纤溶亢进★D-二聚体反映纤溶及抗纤溶系统活化的分子标志物，凝血酶最初转变Fib为纤维蛋白及激发因子XIII到绞链纤维蛋白时降解形成的产物，较FDP更具特异性，被公认为诊断DIC、Pre-DIC最敏感、可靠的分子标志物，在DIC的异常率达95-100%★纤溶酶-a2纤溶酶抑制复合物（PIC）为纤溶功能标志，早期可推测Pre-DIC，连续监测有助鉴别DIC及评估疗效

DIC诊断标准——1999第7届全国血栓与止血学术会议制订标准▲存在易致DIC的基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等▲有下列2项以上临床表现

▲实验室检查符合下列条件1）严重或多发性出血倾向2）不能用原发病解释的微循环障碍或休克3）广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭4）抗凝治疗有效1）PLT<100×109/L（白血病、肝病<50×109/L）或进行性↓或下列2项以上PLT活化分子标志物血浆水平↑①β–TG②PF4③TXB2④GMP-1402）Fib>1.5或<4.0g/L（白血病<1.8/肝病<1.0）或进行性↓3）3P+/FDP>20mg/L（肝病>60）/D-二聚体↑>正常4倍4）PT↑/↓>3S（肝病>5S）；APTT↑/↓>10S5）AT-III活性<60%或蛋白C活性↓6）血浆纤溶酶原抗原（PLg：Ag<200mg/L）7）因子VIII：C<50%（肝病必备）8）FT-1>80ng/L/凝血酶调节蛋白（TM）>正常2倍1同时有下列3项以上实验异常2疑难或特殊病例应有下列2项以上异常1）血浆凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）或纤维蛋白肽A（FPA）水平↑2）血浆可溶性纤维蛋白单体（SFM）水平↑3）血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（PIC）水平↑4）血浆组织因子（TF）水平增高（阳性）或组织因子途径抑制物（TFPI）水平↓Pre-DIC诊断参考标准1、存在易致DIC的基础疾病2、有下列一项以上临床表现：1）皮肤和粘膜灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成2）原发病不易解释的微循环障碍/皮肤苍白/湿冷/紫绀等3）不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍4）抗凝治疗有效3、有下列三项以上实验指标异常1）正常操作采集血标本易凝固，或PT↓>3S或APTT↓>5S2）血浆血小板活化分子标志物含量↑①β–TG

②PF4③TXB2

④GMP-140

3）凝血激活分子标志物含量↑①F1+2

②TAT③FPA

④SFM4）抗凝活性↓①AT-III活性↓

②PC活性↓5）血管内皮细胞受损分子标志物↑①ET-1

②TM结合广州市及我院实际情况，推荐较为实用的实验室检查（3h内）★PLT计数★PT——较正常对照延长3秒以上有价值★

Fib定量——产妇DIC早期Fib减少可不明显★3P实验——早期阳性率达90%，需排除假+与假-+对诊断有帮助，-不能排除★D-二聚体实验——+对诊断有帮助★红细胞碎片——>10%有帮助DIC诊断专业委员会制定全球化记分系统

表1可能伴显性DIC的临床情况脓毒血症/严重感染（任何微生物）创伤（多发性损伤，神经损伤，脂肪栓塞）器官毁坏（严重胰腺炎）恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，恶性疾病）产科不幸（羊水栓塞、胎盘早剥）血管异常（Kasabach-Merrit综合征、大血管瘤）严重肝衰竭严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物/输血反应、GVHD）表2显性DIC记分诊断方案1.危险估算：患者有无导致显性DIC的基础疾病2.进行GCTs（BPC，PT，Fib，sFb，FDPs）ٱ

3.记分

*BPC（>100=0，<100=1，<50=2ٱ

*Fb相关产物标记物（sFb/FDPs）↑*PT延长（<3s=0，>3s<6s=1，>6s=2）ٱ

*Fib水平（>1.0g/L=0，<1.0g/L=1）ٱ

4.总记分5.如≥5为显性DIC，每日重复记分1次，如>2<5提示为非显性DIC（非肯定性），每1-2日重复记分1次

（无=0，中度↑=2，明显↑=3ٱٱ表2非显性DIC记分系统的样板1.危险估算：有无导致DIC的基础疾病，是=2否=0ٱ2.主要标准BPC>100=0<100=1+升高=-1稳定=0下降=1ٱPT<3s=0>3s=1

ٱsFb/FDPs正常=0升高=1ٱ*3.特殊标准AT正常=-1降低=1蛋白C（PC）正常=-1降低=1

ٱٱTAT正常=-1降低=14.总分ٱٱ八、鉴别诊断▲临床常需与重症肝病所致凝血障碍及原发性纤溶症鉴别DIC重症肝病原发性纤溶症易见多见罕见发生率PLT计数RBC形态出血时间3P实验优球蛋白溶解时间↓↓正常或↓正常棘状、芒刺、碎片正常正常延长正常或延长正常+-+轻度缩短正常明显缩短VIII:C

减少正常或↓正常八、治疗原则（急性DIC）1、原发病治疗、抗感染、休克、补充血容量、维持血压2、抗血小板聚集及疏通微循环——潘生丁及低右3、抗凝治疗——首选肝素4、非抗凝疗法——蛋白酶抑制剂、蛋白C、

Ketoconazole|、Nafamostatmesilate等5、凝血因子补充——洗涤浓缩RBC、PLT、新鲜冰冻血浆、冷沉淀（国外强调肝素治疗开始时补充AT-III），达标指征；PLT>80×109/L

；

PT<20S；Fib>1.5g/L

6、促纤溶药物应用——适用于纤溶功能低下、弥散性微血栓形成持续时间过长者，以溶解血栓，常用尿激酶7、抗纤溶治疗——六氨基已酸、抗血纤溶芳酸、止血环酸等抗纤溶药物有延长微血管血栓存在危险，禁用于DIC过程尚在继续的病人，可选择用于纤溶后期存在纤维蛋白溶解亢进患者8、皮质激素——不作常规应用，原发病需要、中毒性休克，肾上腺皮质功能不全、PLT重度减少者可用9、脏器功能恢复的治疗败血症DIC——多并发器官功能失调或MOFF，出现代酸、急性中毒性脑病、无尿、缺氧与低血压，重点在于抗生素应用、代谢紊乱的桥正、生命体征维持、应用肝素抗凝及抗制微血栓继续形成、调整促炎-抗炎平衡等产科DIC——临床发病急骤，进展迅速，出血症状明显，但发病机制单一，原发病较易控制，关键在于及时解除原发疾病及控制出血，积极补充凝血因子（替代疗法），肝素应用慎重（小剂量、短程）（羊水栓塞除外）恶性肿瘤引起的DIC——略肝素应用指征1、病因能及时去除，或疾病短暂自限，不需用或短期用.

2、拟手术去除病因、防术中/后促凝物质入血，可短期用

3、DIC高凝状态、多发栓塞、多部位出血、顽固性休克、常规治疗无效4、拟抗纤溶或补充凝血物质前5、亚急性/慢性较安全，急性DIC伴血管破损或新创慎用.6、促凝因素消除，凝血因子未再消耗，可不用

1、既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等肝素治疗禁忌症

2、有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病

3、近期有咯血、呕血或黑便、脑出血或高血压脑病等

4、手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者

5、严重肝病，多种凝血因子合成障碍者肝素治疗几点原则1、严格掌握适应症和禁忌症2、经常查血PH，及时纠正酸中毒。补充叶酸及VitK3、严密观察肝素出血的副作用（特别肾脏和消化道）4、监测肝素血中浓度,剂量尽量个体化

5、临床常以APTT(正常值40±5S)和CT为监护指标,以使前者延长60-100%,后者<30分为最适剂量

肝素用法与用量用法用量微剂量小剂量中剂量大剂量超剂量10~25mg/d50~120mg/d121~300mg/d

>300mg/d

>500mg/d肝素的用法与用量▲小剂量肝素应用（1~2.5万U/d）是当前DIC治疗新观点，500~100U/h，可间歇静脉给药或静点●可较长时间给药●可防止输液过多和出血的副作用●不需实验室监测●对内外科疾病并发的DIC效果好▲近年有人采用微量肝素治疗DIC取得较好疗效，方法：250~750U，q6h，试管法凝血时间>20分则停药▲有作者主张采用皮下注射小剂量肝素（80U/Kg，q4~6h）安全有效，可减少出血危险性，无反应时仍可大剂量▲低分子量肝素（分子量<10000）抗凝作用弱而抗栓作用强（抗Fxa为主），用于预防和治疗慢性或代偿性DIC（75U/Kg.d)；急性或爆发性DIC因已有大量凝血酶形成，仍选普通肝素（抗FII为主）如何判定肝素疗效？项目有效判定出血倾向和一般情况FiBPLTFDPPTFPAATIII改善较治疗前↑>400mg/L较治疗前↑>50×109/L较治疗前↓

1/4较治疗前缩短5S以上转为正常回升停用肝素指征▲诱发DIC的原发病已控制或缓解▲临床上明显好转▲PT缩短接近正常,Fib升至1.5g/L以上,PLT逐渐回升▲

凝血时间超过肝素治疗前2倍以上或超过30分钟▲

出现肝素过量的症状\体征及实验室检查异常

如何判断肝素过量？▲2h内iv>100mg，观察>4h，经补充凝血因子，出血无改善或加重，试管法凝血时间>30分钟，应考虑肝素过量▲2h内iv>100mg，经补充凝血因子，出血无改善或出现新的出血部位或出血量增多，试管法凝血时间>30分钟应考虑肝素过量▲非紧急情况下监测血中肝素水平及试管法凝血时间肝素过量如何处理？轻度过量，加大输注凝血因子或新鲜血用量及速度纠正明显过量，用鱼精蛋白中和（1mg中和1mg）

▲原发病未去除，诱因未得到有效控制肝素治疗DIC无效的可能原因？

▲病人出血表现明显，已进入DIC后期

▲DIC实验室指标不敏感，未早期确诊/确诊时病情严重

▲DIC进入继发性纤溶为主阶段，存在多种恶性循环

▲PLT大量破坏，PF4大量释放，PF4可中和肝素

▲DIC时患者血中AT-III消耗太多，肝素作用减弱

▲某些特殊蛋白酶（如蛇毒）引起的DIC，肝素无作用其他抗凝治疗进展▲减少严重创伤和感染病人的溶酶体酶、蛋白酶/丝氨酸蛋白酶抑制复合物、细胞因子（IL-6、8）及可溶性细胞间粘附分子的释放抗凝血酶III▲增加内皮细胞释放PGI2（抗炎作用）▲降低血管通透性，防止肺的白细胞聚集，以减少粒细胞弹性蛋白酶的释放

▲通过抑制损伤处表面的凝血酶，减少损伤血管壁的血栓形成，利于改善感染或感染性休克病人的DIC及器官功能▲肝素只有在AT-III>某个阈值时才有效，DIC消耗AT-IIIBalk报道合并感染性休克及严重感染的DIC病人，应用AT-III浓缩物（1500U2次/d，共5天），总的死亡率无减少，考虑与血浆AT-III持续偏低、应用剂量不足有关日本一组报道显示AT-III（1500~300U2次/d，共2天）治疗产科急性DIC优于肝素疗法；新近大规模临床实验证明AT-III治疗急性DIC及防治多脏器衰竭疗效显著Garey的动物模型证实：早期大量使用AT-III（取得>300%正常血浆AT-III水平）可减少DIC死亡率及多脏器衰竭应用原则——早期、高剂量、单用（小剂量肝素除外）▲脉酸酯（加贝酸）：日本近年发现的一种蛋白酶抑制剂，对凝血、纤溶、激肽补体系统有多价抑制作用：用法：1000~3000mg/d，vd，Bid，可与肝素合用，对产科疾患如羊水栓塞所致DIC疗效达80%▲MD-805（argipidine）：属抗凝血酶药物，不依耐AT-

III，多用于血管手术后、血液透析、脑血栓急性期和DIC的抗凝治疗，用量25-30mg/d,vd

▲硫酸皮肤素（DS）：用于治疗急性白血病DIC，0.3mg/Kg.h,连续vd▲蛋白C（PC）浓缩物：Levi首先报道PC浓缩物成功治疗DIC，Colvin及Rintala等提倡脑膜炎球菌引起DIC或爆发性紫癜使用PC浓缩物（100U/kg，Q6h）合并AT-III而活化蛋白C能抑制凝血酶的产生及加速纤溶活性，有报道APC（5000~10000U/d，共2d）治疗胎盘早剥引起的急性DIC安全有效▲重组水蛭素：不依耐AT-III就能抑制凝血酶，动物实验对继发于血液肿瘤的DIC有效，临床对照研究在进行▲重组线虫抗凝蛋白（rNAPc2）：从线虫抗凝蛋白家族分离而得，是一种强有利的特异TF/FVIIa/Fxa复合物抑制剂，目前正进行II~III