多发性骨髓瘤诊断与治疗

概述定义：多发性骨髓瘤（MM）是由于单克隆浆细胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综合症及肾功能不全等一系列临床表现的一种恶性肿瘤。历史：1844SamuelSolley报告首例

1850WilliamMacintype和HenryBenceJones发现本－周氏蛋白尿

1873J.vonRustizky提出MM病名

1935发现和认识蛋白电泳M峰MM的流行病学发病率:约占全部肿瘤的1％，血液肿瘤的10％。

美国：白人4/10万，黑人10/10万以上欧洲：2.5~3.0/10万亚洲：1.0/10万左右

中国：无确切资料，可能在1.0-2.0/10万左右

发病年龄：老年病，随着年龄增加发病率↑欧美：高峰65～70岁，中位年龄68岁中国：高峰55～65岁，中位年龄57岁男女比例：男性：女性约为2-2.5:1多发性骨髓瘤的主要临床表现/并发症

单克隆蛋白骨髓浸润细胞因子释放骨质破坏无功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛贫血，出血神经系统症状高钙血症肾功能衰竭高粘血症淀粉样变性血清蛋白电泳或尿蛋白电泳中的单株峰骨髓瘤特征性表现骨髓瘤细胞溶骨性病变骨质疏松多发性骨髓瘤的脊柱溶骨性破坏多发性骨髓瘤的髓外侵润（髓外浆细胞瘤）有症状骨髓瘤诊断标准

●

血清和/或尿中有M蛋白●

骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤通常以10%为标准●

相关器官或组织受损非分泌型骨髓瘤诊断标准

●IF法血清和/或尿中无M蛋白●骨髓中克隆性浆细胞≥10%，或者浆细胞瘤●ROTI●免疫过氧化物酶或免疫荧光检测浆细胞内为单克隆免疫球蛋白

InitialDiagnosticEvaluationHistoryandphysicalexaminationBloodworkupCBCwithdifferentialandplateletcountsBUN,creatinineElectrolytes,calcium,albumin,LDHSerumquantitativeimmunoglobulinsSerumproteinelectrophoresis

andimmunofixationβ2-microglobulinSerumfreelightchainassayUrine24-hrproteinProteinelectrophoresisImmunofixationelectrophoresisOtherSkeletalsurveyUnilateralbonemarrowaspirateandbiopsyevaluationwithimmunohistochemistryorflowcytometry,cytogenetics,andFISHMRIasindicatedNCCNPracticeGuidelines.V.1.2011.IMWGClassificationofActiveMMHighRisk(25%)FISHDel17pt(4;14)*t(14;16)Cytogeneticdeletion13qStandardRisk(75%)*Allothers,including:Hyperdiploidyt(11;14)t(6;14)DispenzieriA,etal.

MayoClinProc.2007;82:323-341.FonsecaR,etal.Leukemia.2009;23:2210-2221.MunshiN,etal.Blood.2011;117:4696-4700*Patientswitht(4;14),β2-M<4mg/LandHb≥10g/dLmayhaveintermediate-riskdisease.多发性骨髓瘤的分型

IgG型

40％～50％，血中具有较高M蛋白水平，免疫球蛋白水平很高，易于感染，肿瘤相对生长缓慢，高钙血症和淀粉样变少见。IgA型

15％～20％高粘滞血症高钙血症感染和淀粉样变少见，髓外浸润较常见，预后较IgG型差轻链型

20%，以λ轻链居多易并发肾功能不全，骨骼损害严重，病程进展较迅速，预后较IgG型和IgA型差多发性骨髓瘤的分型

IgD型

国外在1％～3％，我国比例在5％－10％。此型患者发病年龄偏轻，以50岁以下男性多见，易出现肝脾肿大，淀粉样变常见，多数患者有本周氏蛋白尿，轻链成分主要为λ，易合并高钙血症和肾功能不全，骨质硬化多见，生存期短，预后不良。IgM型

易出现高粘滞血症双克隆型或多克隆型

0.5％～2.5%，临床表现无明显的特殊性。IgE型

罕见

Durie和Salmon分期标准(1975)分期瘤细胞数分期标准I期<0.6x1012/m21)HB>100g/dl；2）血清钙正常

3）X线无溶骨病变；

4）IgG<50g/L；IgA<30g/L

轻链型：<4g/24hII期0.6-1.2x1012/m2

非 I、非IIIIII期>1.2x1012/m21)HB<85g/L;2)血钙>12mg/dl3）进展性溶骨性病变

4）IgG>70g/L；IgA>50g/L

尿轻链型>12g/24hA:血肌苷<2.0mg/dl;B:血肌苷>2.0mg/dl国际分期系统（ISS）Greipp,PRetal.J.Clin.Oncol.23:3412,2005.分期b2M白蛋白N总生存期I<3.5≥3.5240162mos.II<3.5≥3.5-<5.5<3.5或327844III≥5.5277029国际骨髓瘤工作组研究了11,171例病人,多变量分析发现，只有b2微球蛋白及白蛋白是预后因子.Greipp,PRetal.J.Clin.Oncol.23:3412,2005.分期与预后的关系三期间有显著的生存差异(P<0.0001)与Durie-Salmon分期相比，有更好的预测结果但仍未包括细胞遗传学指标IFM数据:513病例HerveAvetLoiseau,etal.Blood.2007.

t(4;14)或17p缺失血清β2M>4

无13q-;t(4;14);17p缺失血清β2M<4总生存率8%IMF分期：细胞遗传学和β2m的影响多发性骨髓瘤的常规化疗药物ClassI:糖皮质激素ClassII:细胞毒性药物烷化剂药物–

长期低剂量给药或大剂量蒽环类抗生素–

短期使用研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2006Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM1996Palumbo126MP7%48%NoLancet2006初治患者常规化疗的缓解率欠佳01020304050607080901000123456+预期存活患者比例24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank

2P>.1;NS)–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClinOncol.1998;16;12:38326

年MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527项随机试验;6633名患者常规化疗OS：联合化疗vsMP方案MP与多药联合化疗的比较ASCT与常规化疗的比较

临床效果

IFM随机对照研究:N=200,随访7年

ASCTCTCR38％14％

EFS16%8%OS43％25％

非随机对照：初治反应率75～90％，

CR20～60％

ASCTvsCTinMMAttalM,etal.NEnglJMed.1996;335:91-97.ASCT明显提高MM的CR和生存单次与双次ASCT治疗MM比较（NEnglJMed2003;349:2495-502）传统治疗模式初治诱导治疗－常规化疗适合移植者－非烷化剂药物不适合移植者－烷化剂药物移植患者短程诱导治疗（糖皮质激素）大剂量化疗（烷化剂）非移植患者长期低剂量烷化剂

+糖皮质激素

移植患者：短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗非移植患者：长期烷化剂治疗12-18个月传统治疗的目标和策略

治疗目标获得缓解(疾病控制)，达到本次治疗的平台期并不强调获得缓解的程度治疗策略适合移植者“干细胞移植支持下的大剂量化疗”的地位在于：是获得缓解和延长缓解持续时间的重要手段不适合移植者烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长18个月多发性骨髓瘤治疗的新型药物ClassI:糖皮质激素ClassII:细胞毒性药物烷化剂药物–

长期低剂量给药或大剂量蒽环类抗生素–

短期使用ClassIII:免疫调节药物ClassIV:蛋白酶体抑制剂MM治疗的两类新型药物新型药物的应用显著提高了CR率和总缓解率治疗多发性骨髓瘤的新药

沙利度胺硼替佐米雷利度胺（反应停）（万珂）反应停及反应停联合方案治疗R/RMMStudyRegimenNo.ofPtsORRCR(No.ofPts)Singhal,1999Thalidomide200-800mg/day8432%2Barlogie,2001Thalidomide200-800mg/day16937%3Kumar,2003Thalidomide200-800mg/day3231%0Richardson,2004Thalidomide200-600mg/day3043%0Dimopoulos,2001Thalidomide200-400mg+Dexamethasone20mg4455%0Palumbo,2001Thalidomide100mg+Dexamethasone40mg7766%2Dimopoulos,2004Thalidomide/Dexamethasone/Cyclophosphamide5360%3Garcia-Sanz,2004Thalidomide/Dexamethasone/Cyclophosphamide4968%5沙利度胺一线治疗MMMDACCMAYOECOG方案TDDTTDD病例PR(%)696469*51*DVT245#183*P<0.05,#应用抗凝治疗预防MPvs.MPT

——在新诊断老年MM中的疗效方案NPFS(月)P值OS(月)P值MP19117.2±1.5<0.000130.3±5.80.0008

MPT12429.5±3.6>56以雷利度胺为基础的一线化疗方案研究病例数方案CR/nCRCR＋PR参考文献Rajkumar99Thal+Dex4%63%JCO2006Rajkumar34Lenal+Dex38%91%Blood2005Niesvizky35Lenal+Dex+Clar36%86%ASH2005蛋白酶体抑制剂—硼替佐米NFkBIkBUbiquitinProteosomePS-341VCAM-1VEGFIL-6硼替佐米单药治疗R/RMM研究项目例数ORRCR/nCROS(Ms)TTP(Ms)DOR(Ms)SUMMIT,2003,200619328%10%17712.7CREST,20045338%*4%*NotReached11*†13.7*†30%‡11%‡26.7‡7†‡9.5†‡Richardson.NEnglJMed.2003;248:2609;Richardson.Cancer.2006;106:1316;Jagannath.Br

JHaematol.2004;127:165.研究N方案CR/nCRCR+PR干细胞收集参考文献Jagannath49Bort+/-Dex18%88%YesASH2006Harousseau48Bort+Dex21%67%YesHematol2006Orlowski29Bort/PLD28%80%YesASH2006Oakervee21PAD29%95%YesBrJH2005Jakubowiak28Bort/PLD/Dex32%89%YesASH2006硼替佐米联合化疗显著提升CR率研究病例方案CR/nCRCR+PR参考文献IFM90100Autograftx138%81%NEJM1996Child200Autograftx144%86%NEJM2003IFM94200Autograftx142%84%NEJM