十年临床研究总结70

十年临床研究总结合理使用智慧结晶

——解读苯磺酸左旋氨氯地平

临床应用专家共识共识内容共识背景药理学特性（略）靶器官保护安全性与耐受性临床疗效专家共识ccb是一类基础的重要的降压药物氨氯地平：现代经典钙离子拮抗剂氨氯地平的有效成分是左旋氨氯地平共识背景有效但是耐受性差1940s1960s1970s针对收缩压更有效中枢性a2激动直接血管扩张剂ace抑制剂a-受体阻滞剂外周性交感神经抑制剂19501957同样有效但是耐受稍好1980s1990s20012006同样有效但是耐受更好神经元阻断剂藜芦碱噻嗪类利尿剂长效二氢吡啶类ccbarbs肾素抑制剂eta阻断剂vpis其他抗高血压治疗的发展短效二氢吡啶类ccb非二氢吡啶类ccbamjhypentens2001,14:241.ccb:

降压幅度最大，最为基础的降压药物

nsaceiβ受体阻滞剂ccb利尿剂sbpmmhg51015nsp<0.005钙拮抗剂治疗高血压的长处

老年和低肾素活性患者有较好降压疗效高钠摄入不影响降压疗效非甾体抗炎药不干扰降压作用在嗜酒的患者有显著降压作用适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用ccb是一类基础的重要的降压药物氨氯地平：现代经典钙离子拮抗剂氨氯地平的有效成分是左旋氨氯地平共识背景第一代： 传统ccb（多次给药）维拉帕米、地尔硫卓硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼群地平第二代： 改良释放（每日一次／两次）

维拉帕米sr、硝苯地平xl/gits、非洛地平er尼尔硫卓cd、伊拉地平cr第三代： 自身长效1.长血浆半衰期 2.长组织／膜半衰期氨氯地平 拉西地平乐卡地平钙通道阻滞剂的分类messerlifh.amjhypertens2002;15:s94-s97imschpa2007q2mat中国ccb的份额比较氨氯地平硝苯地平非洛地平氨氯地平

临床研究和循证证据最丰富的ccb氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片pubmed索引文献数量***esh/esc高血压指南*检索关键词：分别用amlodipine、nifedipinegits、felodipineextendedrelease在pubmed检索；检索日期：2008年3月12日252923813640处8处11处氨氯地平研究硝苯地平控释片研究非洛地平缓释片研究指南中引用苯磺酸氨氯地平临床研究高达40处esh/esc高血压指南氨氯地平对不同人群

收缩期高血压的降低作用-17.5-23.9-24.3中青年在黑人在>60岁的老年人reductionsinsystolicbp*sbpsbpsbpreductionsinsystolicbp(mmhg)0-20-30-10meanchangeinsittingsbp氨氯地平(n=86)-24hctz(n=98)sbpsbpp<0.001baseline-33-5-15-25-35轻、中度高血压reductioninsystolicbp(mmhg)氨氯地平(n=97)-19-13氯沙坦(n=93)systolicbpsystolicbpp=0.0010-20-30-10-40氨氯地平与氯沙坦比较reductioninsystolicbp(mmhg)氨氯地平与acei及arb比较老年高血压氨氯地平-27sbpsbp0-20-10-30-16-19sbpp=0.008aceiarbp=nshypertension荟萃分析：降低脑卒中，氨氯地平显著优于其他降压药物40%18%16%14%p=0.038p=0.004p=0.032p=0.002vs.安慰剂vs.aceivs.arbvs.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:prevent(n=825)/camelot(n=1318)/idnt(n=1136)脑卒中发生危险降低(%)荟萃分析:allhat(n=18102)/camelot(n=1336)荟萃分析:idnt(n=1146)/value(n=15245)荟萃分析:allhat(n=24309)/ascot(n=19257)franzh.messerlietal.hypertension.2006;48:359-361.氨氯地平是在大剂量(10mg)、长期治疗中实现了终点的下降及器官保护作用单药治疗amlodipine

5mg

(n=84)amlo5mg+

additionalamlo5mg(n=28)coreaetal.clinpharmacolther1996;60:341–6041016edema-dependentae(%)3.614.3氨氯地平：剂量依赖性不良反应增加14862120410161486212after8weeksoftherapy,amlodipine5mgaddedtoinitialtherapyinpatientsnotatgoal(sittingdiastolicbp>95mmhg)atweek8atweek12048121620不良反应水肿无效乐卡地平(n=420)氨氯地平(n=200)拉西地平(n=208)p<0.001p<0.05

%05101520基线水平4周8周12周乐卡地平氨氯地平拉西地平****=p<0.001分组组织选择性第一代第二代第三代二氢吡啶动脉>心脏硝苯地平尼群地平曼尼地平尼索地平依拉地平硝苯地平缓释/控释非洛地平缓释氨氯地平拉西地平乐卡地平左旋氨氯地平苯噻嗪动脉=心脏地尔硫卓地尔硫卓缓释苯烷动脉心脏维拉帕米维拉帕米缓释苯噻嗪/苯咪唑动脉>心脏米贝地尔drug1998april;55(4)509-517,zanidipproductmonograph钙拮抗剂的分类ccb是一类基础的重要的降压药物氨氯地平：现代经典钙离子拮抗剂氨氯地平的有效成分是左旋氨氯地平共识背景氨氯地平有左旋和右旋两种同型异构体，左旋体钙拮抗活性是右旋体的近1000倍，是消旋体的2倍2.5mg左旋氨氯地平与5mg氨氯地平相比，具有相同的降压疗效，同时副作用减少苯磺酸左旋氨氯地平是我国拥有独立知识产权的抗高血压药物氨氯地平的有效成分

----左旋氨氯地平

氨氯地平及左旋氨氯地平是一类降压药，氨氯地平(5mg)去掉右旋后，成为左旋氨氯地平(2.5mg)，那么2.5mg左旋氨氯地平是否可以达到5mg氨氯地平的疗效作用？是否副作用更低？临床所关注的问题共识内容共识背景药理学特性（略）靶器官保护安全性与耐受性临床疗效专家共识sungak.clinicaltherapeutics2008;5(30):845-857左旋氨氯地平降压特点——高效研究方案安慰剂洗脱

测试基线

坐位dbp≥90mmhg，剂量加倍

统计数据

4周后坐位dbp<90mmhg，剂量不变4周后2周后络活喜5mg+左旋氨氯地平模拟片2.5mg

左旋氨氯地平2.5mg+络活喜模拟片5mgn=55n=50坐位sbp变化坐位dbp变化sungak.clinicaltherapeutics.2008;5(30):845-857左旋氨氯地平与络活喜降压效果相当p>0.05p>0.05p>0.05左旋氨氯地平降压特点——高效施慧达有效性的meta分析目的：meta分析17篇文献(n=1509)，比较施慧达与其他降压药，对轻/中度高血压治疗的有效性对照组药物：络活喜、拜新同、波依定、科素亚、缬沙坦、依那普利、多沙唑嗪、尼群地平等。易洪刚,等.中国循证医学杂志2008,8(7):543-550

左旋氨氯地平降压特点——高效施慧达组有效例数765人，有效率为87.27％；对照组有效例数共有718人，有效率为82.73%施慧达的降压疗效与其它降压药疗效相比更优，具有统计学意义(p=0.01)中国循证医学杂志.2008,8(7):543-550

左旋氨氯地平降压特点——高效结果有利于施慧达有利于对照组有利于施慧达◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆降压平稳性指标－平滑指数(si)si=h/sd=3.7h=8.6sd=2.3（24h血压变化均值）（24h血压变化的离散程度）给药后时间bp(mmhg)平滑指数(si)的定义：降压药物治疗后24小时，每小时血压下降的均值（Δh）与其标准差（sd）的比值。（sd：每小时降压幅度与Δh差值的均值）parat,etal.jhypertension1998左旋氨氯地平降压特点——平稳药物病例数收缩压si舒张压si氯沙坦50mg500.660.57缬沙坦80mg1970.760.62替米沙坦80mg8601.050.87络活喜5mg2061.000.8施慧达2.5mg1221.040.88boehringeringelheimdataonfile荟萃分析:(n=1500例)左旋氨氯地平降压特点——平稳不同降压药平滑指数比较左旋氨氯地平降压特点——长效半衰期49.6h左旋氨氯地平药代曲线chirality.1994;6:531-536氨氯地平半衰期长，能持久发挥降压作用●49.6降压长效性指标－t/p比值谷峰比值

(t/p)=降压药疗效最小时血压下降值／降压药疗效最大时血压下降值，以百分比或小数表示。t/p可以反映降压药的长效性。fda和国家药品食品监督管理局规定：t/p大于50%的降压药物方可称为长效降压药。左旋氨氯地平降压特点——长效左旋氨氯地平降压特点——长效Δbp谷值Δbp峰值给药安慰剂降压药下一次给药t/p比值计算t/p=（Δbp谷值）/（Δbp峰值），长效降压药Δbp谷值与Δbp峰值相差较小，下次给药时还有较好降压效果dbpsbpdbpsbpdbpsbpt/p比值氨氯地平t/p值明显优于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片canj.cardiol1998;14(5):682-688左旋氨氯地平降压特点——长效氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片

sbp20406080100t/p%dbp85%83%

左旋氨氯地平（施慧达）的谷/峰（t/p）值左旋氨氯地平降压特点——长效漏服后患者血压变化胡大一.中国医刊2002;5(37):46~47左旋氨氯地平降压特点——长效施慧达漏服24h、48h后还能维持良好的降压效果左旋氨氯地平与氨氯地平治疗原发性轻中度高血压的随机、双盲平行研究北京大学人民医院胡大一(pi)左旋氨氯地平的降压疗效研究设计(随机、双盲、平行研究)

217ptsplacebo2weeki组n＝110ii组n＝107randomizationtotargetbpnottotargetbp1#/d,4week2#/d,4weekdrugholiday部分病人在随机前、治疗期末和2天的药物漏服期进行24小时abp监测twogroups洛活喜5mg/d,4week24habpm48habpm72habpm123施慧达2.5mg/d,4week两组治疗后sbp和dbp的降压幅度*：与基线相比，p<0.001*sbpdbpp>0.05p>0.05-18-16-14-12-10-8-6-4-20左旋氨氯地平氨氯地平氨氯地平与左旋氨氯地平8周末abpm

左旋氨氯地平(施慧达)

氨氯地平(络活喜)络活喜和施慧达治疗有夜间血压增高的轻、中度高血压患者疗效一致施慧达有效性的meta分析目的：meta分析17篇文献(n=1509)，比较施慧达与其他降压药，对轻/中度高血压治疗的有效性对照组药物：络活喜、拜新同、波依定、科素亚、缬沙坦、依那普利、多沙唑嗪、尼群地平等。易洪刚,等.中国循证医学杂志2008,8(7):543-550

左旋氨氯地平的降压疗效——荟萃分析施慧达组有效例数765人，有效率为87.27％；对照组有效例数共有718人，有效率为82.73%施慧达的降压疗效与其它降压药疗效相比更优，具有统计学意义(p=0.01)中国循证医学杂志.2008,8(7):543-550

结果有利于施慧达有利于对照组有利于施慧达◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆左旋氨氯地平的降压疗效——荟萃分析结果表明：左旋氨氯地平的降压幅度和有效率至少等同于其他常用降压药物临床关注降压质量的同时也关注：左旋氨氯地平是否具有氨氯地平的内皮保护和抗动脉硬化效果？左旋氨氯地平(2.5mg/d)与氨氯地平(5mg/d)具有相同的降压作用由于专利保护方面的原因，左旋氨氯地平的研究主要集中在中国、韩国以及印度在内的亚洲国家临床疗效国内外大量临床研究及实践证实：共识内容共识背景药理学特性（略）靶器官保护安全性与耐受性临床疗效专家共识ccb具有较好的内皮保护机制增加edrf释放阻止et介导的异常血管收缩减少内皮细胞粘附分子的表达降低缺血后内皮细胞的通透性prevent:颈动脉内膜中层厚度(imt)内膜中层厚度变化(mm)苯磺酸氨氯地平pittetal.circulation2000;102:1503-10p=0.007安慰剂0.033

0.013camelot/normalise:

阻遏和消退冠状动脉粥样硬化的进展nissenetal,forthecamelotinvestigators.jama.2004;292:2217-2226.安慰剂(n=49)依那普利

(n=40)苯磺酸氨氯地平

(n=47)所有随机入组患者n=274基线血压>平均值患者n=136安慰剂

(n=95)依那普利

(n=88)苯磺酸氨氯地平

(n=91)粥样斑块体积百分比的改变(%)p=0.02p<0.001p=0.08p=0.31p<0.01p=0.20p=0.76

去掉右旋的左旋氨氯地平有没有抗动脉硬化、内皮保护作用？中西医结合心脑血管病杂志2007年10月第5卷第10期左旋氨氯地平能抑制内皮细胞合成血浆内皮素，增加no的分泌，调节et和no平衡的功能。左旋氨氯地平对血管内皮功能的影响3545556575血浆内皮素(pg/ml)一氧化氮(?mol/ml)治疗前治疗后左旋氨氯地平对血管内皮功能的影响内皮依赖性舒张功能（%）mmmm*p<0.05

**国际医药卫生导报2008年第14卷第05期左旋氨氯地平和氨氯地平均可逆转高血压患者的颈总动脉内中膜增厚中国厂矿医学2007年6月第20卷第3期左旋氨氯地平对

颈动脉内膜中层厚度的干预作用左旋氨氯地平对高血压不同颈动脉病变患者

血压、血浆中血管活性物质的影响研究对象根据颈动脉病变的不同情况选择90例患者分为3组：1、增厚组（30例）2、硬斑块组（30例）3、软斑块组（30例）并有相应的情况匹配的病人作为非ccb对照组药物选择

：左旋氨氯地平2.5-5mg/qn两年血压控制在<140/90mmhg

211工程项目左旋氨氯地平高血压不同颈动脉病变患者血清中血管活性物质的影响

*p<0.05**p<0.01***211项目

211工程项目左旋氨氯地平对高血压不同颈动脉病变患者血清中血管活性物质的影响*p<0.05***211项目

211工程项目2组血压的控制血压(mmhg)180170160150140100908070ccb非ccb收缩压舒张压0年6月12月18月24月正常组增厚组硬斑块组软斑块组非ccb组血压为达标252727232年发生脑卒中2258ccb组降压达标数232528212年发生脑卒中数2226arterialstiffness,lvhandcoronaryreserve主动脉的脉压增加冠脉灌注压降低lvh冠脉储备降低

dbp主动脉僵硬度增加

sbp左旋氨氯地平治疗舒张性心力衰竭左旋氨氯地平安慰剂组中国心血管杂志2006年2月第11卷

血压昼夜节律与颈动脉病变

595例，非杓型415例，杓型180例

p<0.05p<0.05211工程颈总及颈内动脉最厚imt双侧颈总动脉imt211项目

鉴于夜间非杓型高血压有更多的风险

ccb左旋氨氯地平如何治疗能更好地改善异常血压节律使临床获益

左旋氨氯地平改善非杓型血压的研究

非杓型老年高血压患者（n=54）211项目结局分析(spss11.0统计分析)（共治疗48周）左旋氨氯地平2.5-5mg/日

所有入组合格病人（cbp、abpm、,知情同意）随机晨起服药

(n=28）晚上服药

（n=26）4-8周调整剂量cbp、动态血压白天达标率夜间达标率晨起服药39.3%28.6%晚上服药32.8%61.5%p值（晨vs晚）>0.05<0.00124hsbp<130mmhg为达标白昼sbp<135mmhg为达标夜间sbp<125mmhg为达标不同时间服药对非杓型血压患者

动态收缩血压白昼、夜间达标率的影响施慧达对非杓型高血压的纠正率非杓血压型54例白天服药28例夜间服药26例非杓型23例杓型5例非杓型18例杓型8例纠正率：21.7%纠正率：46.2%p=0.01早7-9点服用2.5-5mg晚8-10点服用2.5-5mg

去掉右旋体的左旋氨氯地平是否具有更低的不良反应发生率？共识内容共识背景药理学特性（略）靶器官保护安全性与耐受性临床疗效专家共识左旋氨氯地平与氨氯地平相比不良事件发生率更低胡大一,等.中国医刊2002,37(5):46-47p<0.05,n=110患者%00.501.001.502.002.503.003.504.00头痛心悸踝部水肿面部潮红氨氯地平1.81.9头晕1.83.70.70.91.80.10.11.90.90.1胃部不适左旋氨氯地平左旋氨氯地平与氨氯地平相比不良事件发生率更低近年来国内外所完成的多项研究证实，左旋氨氯地平比氨氯地平具有更好的安全性和耐受性因外周水肿不能耐受氨氯地平治疗的患者，改用左旋氨氯地平后多数患者水肿消失左旋氨氯地平保留了氨氯地平的降压活性，服药剂量减少50％，理论上可以降低不良反应发生率安全性与耐受性结论保留了氨氯地平的降压活性，具有可靠的降压疗效与氨氯地平相比，降压治疗的安全性及耐受性更高在亚洲人群中拥有着更多证据价格低廉，更适合于我国高血压患者苯磺酸左旋氨氯地平：谢谢！umxp#s&v)z0c3f7ialdpgskvnyq$t*w-a1d5g8jbneqhtlwo#r%u(y+b2e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a1d5g8kbneqitlwo#r%v(y+b3e6h9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskwnzq$u*x-a2d5h8kbnfqitlxo#s%v(y0b3e6i9ldogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kcnfqiulxo#s%v)y0b3f6i9ldogsjvmyq!t&w-z1d4g7jbmephtkwozr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%v)y0c3f6ialdogsjvnyq!t*w-z1d4g8jbmeqhtkwozr%u(x+b2e5h9kcofriumxp#s&v)z0c3f7ialdpgskvnyq$t*w-a1d4g8jbneqhtlwozr%u(y+b2e6h9kcofrjumxp!s&v)z0c4f7iamdpgskvnzq$t*x-a1d5g8kbneqitlwo#)y0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbneqhtlwozr%u(y+b2e6h9kcofrjumxp!s&v)z0c4f7iamdpgskvnzq$t*x-a1d5g8jbneqitlwo#r%u(y+b3e6h9lcofrjumyp!s&w)z0c4f7jamdphskvnzq$u*x-a2d5g8kbnfqitlxo#r%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4f7jamephskwnzq$u*x+a2d5h8kbnfqiulxo#s%v(y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfqiulxp#s%v)y0b3f6ialdogsjvmyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+b2e5h9kcnfriumxp#s&v)y0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbmeqhtlwozr%u(x+b2e6h9kcofriumxp!s&v)z0c3f7iamdpgskvnyq$t*x-a1d5g8jbneqitlwo#r%u(y+b3e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a2d5g8kbneqitlxo#r%v(y+b3e6i9lcogrjumyp!t&w)z1c4f7jamephskwnzq$u*x-a2d5h8kbnfqitlxo#s%v(y0b3e6i9ldogrjvmyp!t&w-z1c4g7jamephtkwnzr$u*x+a2e5h8kcnfqiulxp#s%v)y0b3f6ialdogsjvmyq!t&w-z1d4g7jbmephtkwozr$u(x+a2e5h9kcnfriulxp#s&v)y0c3f6ialdpgsjvnyq!t*w-a1d4g8jbmeqhtlwozr%u(x+b2e5h9kcofriumxp#s&v)z0c3f7ialdpgskvnyq$t*w-a1d5g8jbneqhtlwo#r%u(y+b2e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a1d5g8kbneqitlwo#r%v(y+f7ialdpgskvnyq$t*w-a1d5g8jbneqhtlwo#r%u(y+b2e6h9lcofrjumxp!s&v)z0c4f7iamdpgskvnzq$t*x-a1d5g8kbneqitlwo#r%v(y+b3e6h9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskwnzq$u*x-a2d5g8kbnfqitlxo#r%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kcnfqiyp!s&w)z1c4f7jamdphskvnzq$u*x-a2d5g8kbnfqitlxo#r%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kcnfqiulxo#s%v(y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%v)y0c3f6ialdogsjvnyq!+a2d5h8kbnfqiulxo#s%v(y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%v)y0c3f6ialdogsjvmyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+b2e5h9kcnfriumxp#s&v)y0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbriulxp#s%v)y0b3f6ialdogsjvmyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+b2e5h9kcnfriumxp#s&v)y0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbmeqhtlwozr%u(x+b2e6h9kcofriumxp!s&v)z0c3f7iamdpgskvnyq$t*x-a1d5g8jbneqit#s&v)y0c3f7ialdpgsjvnyq!t*w-a1d4g8jbmeqhtlwozr%u(x+b2e6h9kcofriumxp!s&v)z0c3f7iamdpgskvnyq$t*x-a1d5g8jbneqitlwo#r%u(y+b2e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a2d5g8kbneqitlxo#r%v(y+b3e6i9lcogrjumyp!t&w)d5g8jbneqhtlwo#r%u(y+b2e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a2d5g8kbneqitlxo#r%v(y+b3e6i9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskwnzq$u*x-a2d5h8kbnfqitlxo#sz0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a2d5g8kbneqitlwo#r%v(y+b3e6h9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskwnzq$u*x-a2d5h8kbnfqitlxo#s%v(y0b3e6i9ldogrjvmyp!t&w-z1c4g7jeqitlwo#r%v(y+b3e6h9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskwnzq$u*x-a2d5h8kbnfqitlxo#s%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kcnfqiulxo#s%v)y0b3f6i9ldogsjvmyq!t&w-z1d4g7jbmetlxo#r%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kcnfqiulxo#s%v)y0b3f6i9ldogsjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5hogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kcnfqiulxo#s%v)y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kbnfqiulxo#s%v(y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%v)y0c3f6ialdogsjvnyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%v)y0b3f6ialdogsjvmyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+b2e5hdogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfqiulxp#s%v)y0b3f6ialdogsjvmyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+b2e5h9grjvmyq!t&w-z1c4g7jameph