腹腔热灌注化疗的基础理论与临床(终)

崔书中广州医学院附属肿瘤医院腹腔热灌注化疗

的理论基础与临床应用进展提纲 一、研究背景 二、理论基础 1.热疗 2.热化疗 3.腹腔热灌注化疗 三、临床应用进展

一、研究背景陈少江治疗前.MPG发生率高晚期标志预后较差难题之一腹膜种植性转移疾病5年腹腔转移率5年生存率胃癌90％<10％结直肠癌40％<30％卵巢癌70％<10％腹膜假性粘液瘤100％<20％常见肿瘤的腹腔种植转移Sugarbaker等2003年提出的胃癌种植机制Sugarbaker,etal.SeminarsinSurgicalOncology2003;21:233–248其他肿瘤类似胃癌术后种植转移机制：侵犯浆膜+手术创伤淋巴受侵+淋巴清扫血管受侵+术中出血腹腔内游离癌栓纤维包裹症细胞渗透生长因子激发肿瘤种植血行转移胃癌原发灶脱落种植淋巴结转移种植的机制种植的过程FCC癌结节胃癌大肠癌黏液瘤卵巢癌肝胆系癌恶性腹水

“腹腔种植”：早、多、重、差！最常见、多发、严重，主要死亡原因之一解决方案：腹腔热灌注化疗概念：将含化疗药物液体、恒温充盈到腹腔、维持一定的时间（恒温浸泡腹腔）针对性预防和治疗腹腔种植转移关键词：温度、时间、容量、药物

（HPPC、IHPC、HIPC、HIPEC）二、理论基础1.肿瘤热疗(Hyperthermia)

加热使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度(42℃～43℃)，

引起肿瘤细胞死亡，而又不损伤正常细胞的一种治疗方法

公元前400年西医之父古希腊Hippocrates:

疾病首先以手术治疗，手术不能治疗的则用药物治疗，药物

不能治疗的可用热疗，热疗不能治疗则真的没有办法。

TerashimaH．FukuokaIgakuZasshi.2004;95(4):89-97.

HILDEBRANDTB,eta1．CritRevOncolHematol，2002，43(1)

1975年、美国华盛顿、第一届国际肿瘤热疗会议：

Storm将热疗定为第五种治疗方法手术放疗化疗生物治疗热疗（1）直接杀伤

恶性细胞：43～45℃产生致死效应；

正常组织：47℃下能耐受1h以上，肿瘤细胞能耐受的温度仅为43℃；

通而不畅

易出血

血管床全部开放

血管壁缺乏神经感受器

（2）选择性杀伤相对滞热5-10℃（3）化疗增敏（4）放疗增敏（5）增强免疫功能

热疗可增加化疗敏感性，具有协调作用，机制：

①增加细胞膜通透性，加重DNA损伤；

②细胞无氧孝解增加，pH值降低，杀伤力提高；

③减少或防止癌细胞产生耐药性；

④肿瘤周边血供丰富，更高的药物浓度和疗效。

CHOIEK,etal.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443．

EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，2002，128(2)：65-72．

OTHMANT，etal．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．

汤睿，朱正纲，等．世界华人消化杂志，2006，14(2)：144-151.

2.热化疗

热化疗增敏在相同的时间、浓度下，应用5-FU，DDP，THP进行CHPP，癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和（1+1≻2）

40℃～42℃:增敏作用1+1=2

43℃～45℃:协同作用1+1>2CHOIEK,etal.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443．

EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，2002，128(2)：65-72．

OTHMANT，etal．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．汤睿等对6株人胃癌细胞(AGS、MKN45、NCI-N87、SGC7901、SNU-1和SNU-16)和临床病例来源胃癌细胞，分常温对照、温热、常温化疗和温热化疗4组进行处理，评价温热化疗对人胃癌细胞的体外杀伤作用。汤睿，朱正纲等.肿瘤，2007；27（6）：419-424结论：温热和化疗抑制胃癌细胞增殖具有协同作用，温热增强胃癌细胞对化疗的敏感性；温热化疗杀伤胃癌细胞包括诱导凋亡和坏死两种形式，其中凋亡是主要形式。

热效应下产生的自我保护蛋白（抗体？）

HSP70家族是最丰富和最重要当人体在高温下，HSP70合成明显增加3、热休克蛋白(heatshockprotein，HSP)

研究：热耐受性的消退与HSP70的降解呈平行关系ExpressionofHSP70andP-glycoprotein(P-gp)inhumanhepatocarcinomaHepG2cellsinducedbyheatshockandinhibitingeffectofquercetinonthem.AiZheng,2003,22(9):954-958.徐明波等[2]研究发现，人宫颈癌HeLa细胞受热应激后产生HSP73/70蛋白的合成呈现一定的规律：受热后4h为其合成高峰，10h后明显减少，24h恢复正常，随着HSP合成消失，正常蛋白质合成逐渐恢复。徐明波，程素琦.热休克蛋白代谢过程中HeLa细胞热耐受性的变化.中国应用生理学杂志.1991：7(1)：39-42.腹腔热灌注化疗的间隔时间HPS70降解规律：24小时太长时间：影响恢复需要HPPC时HPS的资料（正在研究）间隔时间：24小时是科学的43℃直接杀伤肿瘤细胞，大容量清除直径5mm以下腹膜转移灶；（对术后预防意义重大）热量和药物以高浓度均匀分布在整个腹腔内，提高化疗药物的穿透力，进入肿瘤深部；腹膜-血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例，延缓抗癌药物的清除，减轻化疗毒性。

4.腹腔热灌注化疗(HPPC)的理论基础对顺铂的药代动力学研究表明：腹腔平均药物浓度是血浆中的73倍，约在给药后1～1.5h达到血浆最大药物浓度，腹腔液体排出后仍有65％的顺铂留在体内。

热可增强卡铂细胞毒作用，当以800～1200mg/m2进行HPPC时，灌流液中药物峰浓度是血浆峰浓度的8～15倍。KunisakiC,etal.Hepatogastroenterology.2006;53(69):473-478.

KimJY,etal.GastricCancer.2001;4(1):27-33.YonemuraY,etal.Hepatogastroenterol2001;48:1776–1782.

PanteixG,etal.AnticancerRes.2002;22(2)：1329-1336．HPPC对直径5mm以下病灶有效HPPC穿透深度YonemuraY,eds.Japan,MaedaShotenCo,LtdKanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.HireseK,KatayamaK,lidaA,etal.Oncology,1999,57:106-114.主要对象：游离癌细胞和5mm以下病灶（预防意义大）应尽量切除受累腹膜，减少肿瘤负荷Samel等对9例胃癌已有腹膜转移灶者行胃大部切除和淋巴结清扫术后HPPC治疗（方案：丝裂霉素+顺铂）：

据此，他们认为HPPC仅对小的转移灶有杀灭作用，对大的转移灶作用不大。因此，不少学者提出行HPPC前应尽量切除肉眼可见的癌灶以减轻肿瘤负荷。SamelS.EurJSurgOneol.2000;26:222-226．

Glehen等[6]将减瘤术切除后的状态分为5类R0：无可见癌灶残留，细胞学阴性，切缘阴性；

R1：无可见癌灶残留，细胞学阳性，切缘阳性；

R2a：术后腹膜表面残留肿瘤结节直径<5

mm；

R2b：术后腹膜表面残留肿瘤结节直径5-20

mm；

R2c：术后腹膜表面残留肿瘤结节直径>20mm。GlehenO,MithieuxF,OsinskyD,eta1.JClinOncol,2003,21(5):799-806.

MoranBJ,MukherjeeA,SextonR.BrJSurg,2006,93(1):100-104.

Moran等发现，腹膜癌很难达到R0切除，R1与R0预后相似将R0和R1称为完全减瘤术，将R2称为不完全减瘤术。三、临床应用进展1980年，Spratt

最早设计并应用了第1个原始腹腔热灌注装置，治疗腹膜假性黏液瘤伴腹水，减瘤术后，灌注2.5L林格氏液，1.5小时后升至42℃，注射化疗药物，8天后重复一次结果：CEA由126.5mg/ml---22.6mg/ml

腹水消失，随访8个月未复发1988年，Fujimoto等在腹腔化疗的基础上，首次利用HPPC疗技术治疗胃肠恶性肿瘤，为胃肠癌的治疗提供了新途径目前，HPPC在预防和治疗胃癌腹膜种植转移的作用已得到了国外学者的广泛肯定。应敏刚等报告848例胃癌患者，随机分成HPPC组及对照组。HPPC方法：恒温水浴器从右上腹引流管持续注入恒温(45℃)生理盐水3000ml+顺铂80mg/m2+丝裂霉素20mg/m2，每小时灌注1000ml，维持3h，控制水温在43～45℃。应敏刚，等.中国临床医学2005;12（2）:88-90.结果表明：II期、III期、Ⅳ期胃癌及肿瘤浸润至浆膜的胃癌术后早期腹腔持续温热灌注化疗可减少局部复发率和远处转移率，提高3年生存率。1、进展期胃癌相关研究病期例数局部复发率远处转移率CHPP对照组P值CHPP对照组P值Ⅰ期910000Ⅱ期1102.78%16.22%0.045.56%20.27%0.04Ⅲa期1807.94%20.51%0.0309.52%21.37%0.045Ⅲb期18813.16%26.79%0.02519.74%33.93%0.039Ⅳ期27962.14%73.86%0.040未浸润浆膜1462.27%6.86%0.2634.55%9.80%0.288浸润至浆膜70216.29%30.00%0.01248.08%57.01%0.021降低局部复发率、远处转移率提高1年生存率、3年生存率比较病期例数1年生存率3年生存率CHPP对照组P值CHPP对照组P值Ⅰ期9196.15%96.92%0.865292.31%93.87%0.7984Ⅱ期11088.89%75.68%0.209666.67%45.95%0.0451Ⅲa期18060.32%46.15%0.619744.44%29.06%0.0473Ⅲb期18847.37%33.93%0.033734.21%20.54%0.0438Ⅳ期27924.27%14.77%0.00110.6%84.55%0.0001未浸润浆膜14690.91%84.31%0.308581.82%72.56%0.1734浸润至浆膜70244.62%36.43%0.00426.15%19.46%0.003提高5年生存率HPPC提高3、5年生存率11-29%、24-29%HPPC能够有效清除FCC

FCC(+)患者(39)根治性手术后生存率比较：KaibaraN.NipponGeka

GakkaiZasshi.1996;97(4):308-311.FCC(-)患者(190)根治性手术后生存率比较：

CHPPC(-)组CHPPC(+)组5年生存率:4.2%33.3%

CHPPC(-)组CHPPC(+)组5年生存率:47.4%52.6%Kaibara等报告234例FCC(-)/(+)的AGC

Fujimura等对58例胃癌术后分为三组进行对照研究

HPPC组:术后行IHCP+DDP300mg、MMC30mg/m2

化疗,灌注液盐水10L加热到41～42℃常温组：腹腔化疗+灌注盐水加热到37～38℃手术组：仅行手术治疗结果：生存率1年2年3年

HPCC组22例95%89%68%

常温灌注组18例81%75%51%单纯手术组18例43%23%23%

结论：IHCP能明显提高胃癌1、2、3年生存期

VerwaalVJ等报告105例结肠癌腹膜癌，随机分全身化疗组51例和减瘤术加HPPC组54例，中位生存分别12.6、22.2个月

IF:17.157

JClinOncol,2003;21(20):3737-3743.

2、结直肠癌相关研究VerwaalVJ等报告117例结直肠癌腹膜癌行减瘤术+CHPP者，MMC（35mg/m2），40-41℃，90min，中位生存期21.8个月。生存率1年3年5年

n

117例75%28%19%59例(完全减瘤)94%56%43%IF：3.898AnnSurgOncol，2005，12(1)：65-71

2006年，美国第一届癌症局部治疗国际研讨会，美国和欧洲55家医院专家对“结肠癌腹膜癌”形成治疗指南：减瘤术+HPPC

IF：3.898AnnSurgOncol.2007;14(1):128-33减瘤术+减瘤术+传统治疗组HPPC组中位生存期:20（月）42（月）北美、法国、意大利、德国、荷兰、西班牙、英国及澳大利亚等广泛开展这项技术。

IF：8.46AnnSurg，2006，224(4)：632-633.意大利、法国、荷兰、美国等国已将CRS联合HPPC作为结直肠癌腹膜癌的标准治疗方法。3、卵巢癌Ryu

报告117例IC-III卵巢癌患者治疗组57例CRS＋HPPC对照组60例CRS＋以铂类为基础的化疗结果HPPC

对照组中位无瘤生存期48.7月19.4月5年生存率63.4％52.8％结论：HPPC

可改善生存期，降低复发率

Zanon等报告IIIB–IIIC卵巢癌60例，随机分为两组，腹膜的残留结节≤2.5mmIHCP组：30例，CRS+1次IHCP，DP150mg/m2

4～5L、41～43℃--60分钟对照组：CRS随后两组治疗方法相同

结果：无瘤生存期（月）中位生存期（月）对照组17.128.1

IHCP组24.437.8Hager等前瞻性研究：36例腹腔广泛播散的耐药或复发性卵巢癌、17例合并腹水，平均已行12.5次化疗IHCP：48～49℃，维持腹腔42～43℃

-1h

结果:所有癌性腹水均消失累计生存时间平均为19月1年累计生存率为65%

5年生存率为16%4、HPPC—腹膜假性黏液瘤（PMP）

IF

7.446AnnSurg.2007;245(1):104-109CRS+HPPC中位生存期：

51.5（月）无病生存率：43.6%（3年）

37.4%（5年）生存率：70.9%（3年）59.5%（5年）Smeenk

报告,

荷兰癌症研究中心报告，1996~2004年，103例PMP行CRS+HPPC：90分钟，40～44℃IF:4.13BarattiD.AnnSurg

Oncol,2008,15(2)：526-534.

Baratti等报告104例PMP，CRS+HIPEC：CRS42.5℃-60分钟，4-6L，700ml/min,DDP+MMC

IF:4.13BarattiD.AnnSurg

Oncol,2008,15(2)：526-534.随访：1-120个月，中位37分组n5年10年OSPFS

OSPFS

CRS+HIPEC

95

79.8%

42.6%

71.9%

42.6%仅行探查或CRS9

29%

0%0%0%OS：总体生存率；PFS：疾病无进展生存期

OS与PFS明显提高5、HPPC--恶性腹水崔书中等报告，应用腹腔镜辅助HPPC治疗16例胃癌伴恶性腹水，43℃，CR90.5%，PR9.5%

IF：2.08WorldJGastroenterol

2010April21;16(15):1901-1907

Facchiano

等报告：应用腹腔镜辅助CHPP治疗5例胃癌术后恶性腹水，45℃，CR100%

IF：2