第二届遗传咨询师培训-29pd

帕金森病的临床遗传学和咨复旦大学附属华山医院神经内人 化---帕金森病的重要性日益突第二位最常见的神经系统患病率：1%（55岁以上），1.7%（65岁以上），5%（85%以上10合孟德尔遗ZhangZ,Lancet,临床表现（四主征静止性震颤（Resting动作迟缓姿 静止性震平 (冻结步态奇妙的冻结步---恰当的音乐节拍显著PD病理生理改SNc的多巴胺能神经元缺失，胶质细胞增生，纹状体DA含量下降PD发病a-synucleina-synucleinMitochondrialOxidativeGeneticApoptosisofDADeficitDeficitofDAinSNstriatumPDPD 按遗传方式不同， 近十年来，分子遗传学的发展进一步证实了遗传因素在PD发病中的作PD病因---可能相关的环境毒除草剂杀虫剂rotenone(鱼藤酮三氯乙…PD病因：环境&Theremustbemoregenes!DonotforgetEnvironment!亚遗传方位推测功4q21-Lewy小体的主要成6q25-E3泛素连接不不UCH-泛素C端水解1p35-线粒体蛋白激DJ-分子伴娘,氧化应激不溶酶体P-typeATP2q36-不亚遗传方位推测功不Xq21-不迟发分子伴娘,氧化应激反6型磷酸酯酶22q12-调节血细胞生不不细胞周期G相关激人类白细胞表面抗不不不不与神经生长相不PD相 PDEOPD,sometimedementiaorTypicalPD,Typicallate-onsetTypicalTypical6q25.2-1p35-DJ-AtypicalPD,Atypical22q12-JuvenileonsetwithpyramidalXq21-X-Late-onsetRiskLate-onsetADorRiskLate-onsetADorriskLate-onsetRiskTypical 的PD家 ColdSpringHarbPerspectMed 白1996年定位于4q21-23：一意大利常显遗传的PD家系行基6个外显子，编码140个氨基酸的-synuclein为LBs点突变、二倍体/共同表型：EOPD（起病 α- 突变致无论是遗传性PD，还是散发性---α-synuclein是Lewy小体的主要成SNCA根据SNCA突变，发现了-syn是LBs的主SNCA突变患者病理表现：大量-syn阳性的神经元包涵体)和LBs神经A53T、A30P和E46K突变引起毒性作用：-syn更容易折β折叠，后者更容 形成Narhietal.JBiolChem,1999,274(1):9843-6;Spillantinietal.ProcNatlAcadSciUSA,1998,95(1):6469-SNCA点突变 型-表型关相对常见，多种族人群中均存外显率高罕见，临床表现与p.A53T类似，但认 出现 个英国家系，左旋多巴敏感、LOPD、认知减 帕金森伴锥体系症状、早发、左旋多巴欠敏感、进展A30PE46KA53TSNCA多倍体 型-表型关Syn剂量-临床严重程度存在相野生型-Syn过表达会导致细胞毒二倍体（-Syn表达量增加外显率低临床表现同散发性PD：起病晚，临床症状轻，三倍体（表达量倍增完全外起病早，病程进展快，伴自主神经功能紊乱、精神症状、 陆PD患者中均未找到致病突Dengetal.ActaNeurolBelg,2014,Aug5.Huetal.EurNeurol,1999,41:85-UCH-免疫组化度特布于神经Northern在所有脑区均有表达，尤见于黒免疫荧光:Lewy小体内UCH－L1（＋）参与蛋白降解过UCH-L1相关性PD的临床特德国的ADPD小家系姐弟两人（姐51岁，弟49岁突变：I93M（异亮蛋），该突变导致水解酶活性50％ 中未发现该临床表型类似L-dopa治疗反尚无病Exon3 S18Y（丝酪）多态性（20％），与PD发病呈负富亮氨酸重复激酶 常显PD大家系Sagamihara家共有51个外显子，编码2527个氨基酸lrrk2蛋常显LOPD家系和“散发”PD最常见突变：2- R1441C,R1441H,Y1699C,G2019S,I2020T,N1437H leucine-richrepeatkinase2SergeyBrin(Cofounderof ,LRRK2mutationcarrier)andhismother(PDpatientwithLRRK2mutation)眼镜 未来PD诊疗SergeyBrin（ 马云“刷脸支付 阿里的面具脸LRRK2突变 型-表型关LOPD，非对称性，左旋多巴敏感，以震颤为主要表现，不痴呆，病程进展缓不典型表现：早发，自主神经功能紊乱、徐动症、锥体束征亚洲人群表型变异相对较多：肌张 更常不完全外显：呈“常隐”遗传模式或“散发Kachergusetal.AmJHumGenet,2005,76(4):672-LRRK2突变 型-表型关欧美SPD2%，FPD5%；德系犹太人PD中20%；非洲柏柏裔PD中40%，亚洲人中外显率 “线性”相关：欧洲人多

患者Trinhetal.JamaNeurol,2014,71:1535-中国PD患者 特LRRK2以G2385R和R1628P多见，未发现G2019SWangetal.,NeurobiologyofAging,2014,725:e1-LRRK2突变 型-表型关纯合LRRK2突变患无剂量累积效临床表现与杂合突变患者相似，且平均起 更导致LRRK2不完全外显的修 LRRK2突变的LBs伴黒质处多巴胺能神经元丢失及胶质增生B， -syn染色示（C）A患者扣带回中的（D）B患者海马的神经纤维缠（F,G）C患者SN细胞质内Benoitetal.AnnNeurol,2006,315-脑多巴胺转运体功能显像：LRRK2突变携带Stoessletal.,MovDisordLRRK2突变致病 突变分布在不同功能域，病理性突变Roc结构域多R1441C、R1441、R1441H在ROCLRRK2突变改变蛋白Lrrk2激酶Lrrk2激酶结G2019S,I2020T增加激酶活注：红色表示酶活性区域 N末端，改变了功能上高度保守的氨Lrrk2ROC-GTPR1441C/G/H降低GTP酶活注：蓝色为GTP酶活性区域，1441位点与其他蛋白结合区 常显LOPD家系中通过外显 发定位在16q11.2，17个外显子，编码796个氨基酸的蛋仅一个致病突变D620N，占FPD0.1%-其他突变可能Vilarino-Guelletal.AmJHumGene,2011,89:162- 型-表型关中国PD患者中极临床表现与iPD起 波动，有些表现为 ：发 45-59岁，中位数51岁，白种人多，对左旋多痴呆不外显不全， 相Trinhetal.JamaNeurol,2014,71:1535-1539.Chenetal.,NeurobiolAging,2013,VPS35突变在PD发病中的VPS35是retromer一影响Wnt=> Dengetal.MovDisorder,2013,28:569-EIF4G1—Eukaryotictranslationinitiationfactor4Gamma1（Park18）真核翻译起始因子2011年，在一法国的常显PD家系中用连锁分析，将致病 因的E463GA502V,G686C,S1164R,和R1205H等突变位R1205H突变为致病突变，其他可能 型-表型关系：类似iLOPD 含12个外显子编码一465个氨基酸的Parkin是一泛素连接酶，在大脑特别是黑质区表达 隐性遗EOPD最常见突变，起 <30岁的家系中77%为突变，EOPD中Parkin突变占10-aknos、病理：无LB，提示常显PD和常隐PD发病机制上有区DramaticresponsetoL-帕金森病临床表现---症状波蜜 七年之“蜜月期”后的“七年之痒左旋多巴长期使用并发症:异动症热区：exon2-热点蛋白功N端：与泛素化机制纯合突复合杂合杂合突

脑多巴胺转运体显像 突变及携带PellecchiaMT,etal.MovDisord.关于Parkin杂合突变外显的其 有突变

上图Parkin，PINK1和LRRK2突变在PD和对照中的频Parkin杂合突变在PD发生中起了作用同意！理由杂合突变在PD杂合突变患者起 介于无突变和纯合突变之间某些杂合突变可能足以导致疾神经影像学提示杂合突变携带 ！理由 PD患者和对照间杂合突变的比例无明显差杂合突变的PD家系成员无PDPD纯合突变和复合杂合突变患者纯合突变和复合杂合突变患者的起较杂合突变(39.9岁)明显提(31.3岁突变类型&起 ：纯合、复合杂合与杂合间比Grunewaldetal.,JAMAneurol,2013,Parkin突 型-表型关临床表现：Parkin突变患者与散发性PD肌张 、运 和症状波动性在纯合及复合杂突变PD的发生率Grunewaldetal.,JAMAneurol,2013,Parkin突 型-表型关起 与突变类型及所在位置无纯合及复合杂合突变的不同突变类型间起 无差在病 (8) Parkin突变患者一般不伴认杂合突变患者随访12年，纯合或复合杂合突变患者随访19年，发现和不伴痴呆和不伴痴呆是Parkin突变PD患者的特定位在1p35-36，2004年克个exon，编码581个氨基酸的蛋1234567812345678PINK1突变 型-表型关常隐EOPD第二常见早发（小于50岁 左旋多巴治疗常持续有表型具有明显的种群差异：亚洲患者发病更早、更常出现型症状（肌张力、睡眠后缓解、反射亢进、精神等）Lietal.,Neurology,2005,64:1955-7.;Hatanoetal.,AnnNeurol,2004,56:424-PINK1亚洲至欧美PD *箭头代表发现的PINK-编码泛素化表达蛋白los-function突变,影响激酶区域，强调了PINK1的酶活性DJ-个exon，exon27开放阅读框，编码189个氨基酸DJ-1

DJ-

与

况下：DJ-1ROS毒性（Honbou,2003）神经元的损伤，而WTDJ-1的过度DJ-1突变 型-表型关Pn VanderMerweetal.,EuroJNeurosci,2015:1-ATP13A2（PARK9）：ATP13A2编码蛋白为P型ATP酶，与溶酶体功能密切2001年Hampshire等对一个呈AR遗传的KuforRakeb综合征家系进行组扫描和连锁分析，将该家系的致病定位于1p36，2006年Ramirez等克隆了该致病基 (PARK15): 为 年 年先后发现，位于人 ，是决定中脑黑质DA能神经元的表型，终末分化及生存维持非常重 人在高加索人群中发现一个几乎覆盖整个 区域的单体型（/H2葡糖脑苷脂酶 突变（N370S最常见）增加发病风险5.4GBA也是LBD、PDD的风险因 各致 在PD发病中的作用位Trinhetal.NatRevNeurol,2013,445-中国PD患者 特 史早发性PD，16名(12.6%)Parkin突变4名(3.1%)PINK1突变，3名(2.4%)DJ1Parkin：外显子缺失最常见，以exon2-5PINK1：点突变为主，也有外显子缺DJ1：以外显子缺失也发现了杂合突变外显Guoetal.,JNeurol,2010,1170-PD中，不同突变有不同的外PD风 临床筛 无预防措不能将群体数Clarimonetal.,CurrGenomics,2013,14:560-具有帕金森样表现其他疾定遗传方脊髓小脑性共济失调2型SCA脊髓小脑性共济失调3型SCA脊髓小脑性共济失调6型脊髓小脑性共济失调12型脊髓小脑性共济失调17型脊髓小脑性共济失调21型-7p21.3-多巴反应性肌张 肌张力3型X肌张力5型肌张力12型肌张力16型额颞叶痴呆FUS,MAPT,额颞叶痴呆3型(FTD-具有帕金森样表现其他疾致定遗传方连锁于17号伴帕金森综合征的额颞叶痴呆(FTDP-9号短臂连锁的额颞叶痴呆/肌萎缩侧索硬化(9p-神经铁蛋白病舞蹈病(Huntington痉挛性截瘫11型Sp肝豆状核变性(Wilson’s尼曼-皮克病(Niemann-Pick1泛酸激酶相关的神经退行性疾病X复合酶Ⅰ病(Complex-线粒体检查对象的需要思考的问此 检查的目的是什么遗传模式、疾病本质和治疗方法是否已清楚做该项检查的获益在哪做该项检查的缺陷是什做该项检查的时间是否准PD的遗传咨主旨：对于患者及其家庭提供在能进行遗传咨询的基础上进确立患者的遗传模式，排除非遗传确定PD患 的思史否是青少年/早 成人起

型症 型症

非风险种

风险常 常

青少年/早发锥体束

多系统/成人

阳性率很

G2019SandNorthinVPS35

核上性麻痫性