海绵状脑病上课讲义

海绵状脑病传染性海绵状脑病传染性海绵状脑病（TSE）又称朊病毒病，是由朊病毒引起的人和动物的一组具有共同特征的亚急性、渐进性、致死性中枢神经系统性疾病。传染性海绵状脑病朊病毒共同特征：潜伏期长；感染后不发热、不产生炎症、无特异性免疫应答；不诱生干扰素，也不受干扰素影响；不破坏T、B淋巴细胞免疫功能；不受免疫调节剂影响；不影响其他病毒，也不受其他病毒影响。临诊特征：进行性共济失调、震颤、姿势不稳、知觉过敏、痴呆和行为反常。病理特征：神经元空泡化、脑灰质海绵状。朊病毒病的疾病谱

病名发现年代证实年代实验动物发生机理克·雅氏病1920-19211966黑猩猩、猴、水貂、猫、（CJD）仓鼠、小鼠、豚鼠

散发性（spCJD）体细胞突变或PrPc自发转变为PrPsc

家族性（fCJD）PrP基因种子突变

医源性（iCJD）因接受污染的硬脑膜、角膜移植物或手术器械污染

库鲁病19511965黑猩猩、猴、水貂、雪貂、山羊

因食库鲁病死者脑而感染格·斯综合症19281961猩猩、猴PrP基因种子突变（GSS）致死性家族19861995小鼠PrP基因种子突变性失眠症（FFI）新型克·雅氏病19941995猴、小鼠BSE朊病毒感染（vCJD)病名发现年代证实年代实验动物发病机理痒病

17301936小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠

具有遗传性易感性（Scrapie）

水貂、猴、黑猩狸

绵羊的传染性疾病传染性水貂19471965仓鼠、雪貂、绵羊、山羊

被绵羊或牛的朊病脑病（TME）

黑猩猩、猴、浣熊、臭鼬

毒感染动物慢性消耗19671982猩猩、猴、雪貂

不明性疾病（CWD）牛海绵状脑病19851988小鼠、水貂、绵羊、山羊通过朊病毒污染的（BSE）猪、猴肉骨粉感染猫海绵状脑病19891984鼠

通过朊病毒污染的（FSE）肉骨物（MBM）感染被囚禁野生

1986-19931992小鼠

同上，或种间自然动物的海绵垂直或水平传播状脑病（SE）驴跑病、搔痒病，主要是成年绵羊，偶尔发生于山羊的一种缓慢发展的传染性的中枢神经系统疾病，其特征为潜伏期长、剧痒，肌肉震颤，衰弱、萎顿、运动失调，瘫痪终归死亡。痒病病原本病病原是一种特殊的传染因子，称之为prion，即富含蛋白质的传染性颗粒，朊病毒蛋白（PrP），PrPc和PrPsc为异构体,分子质量均为33-35Ku，PrPc和PrPsc在mRNA和氨酸酸水平无任何差异，但理化特性和二级结构显著不同。正常动物仅有PrPc，痒病感染动物则两者兼备。PrPcPrPsc形态不聚合为大分子纤维或短杆结构大量聚合为SAF（痒病毒相关纤维）蛋白酶K高度敏感，完全消化，无感染性部分消化，移去N末端67个aa残基，PrPsc和PrP27-30均有感染性存在位置细胞表面细胞内半衰期短长二级结构а螺旋42%β片层3%а螺旋38%β片层43%对物理化学因素具有非常强的抵抗力高压蒸气134~138℃18min不能使之完全灭活；37℃、20%福尔马林18小时不能使之完全灭活；室温下，10~12%福尔马林中可存活28个月；对紫外线，离子辐射，超声波抵抗力均很强。独特的生物学特性见不到病毒颗粒，但可检出痒病相关纤维（SAF）；不形成包涵体；不含非宿主蛋白；不诱生干扰素，对干扰素不敏感，不干扰其它病毒诱生干扰素，也不受普通病毒干扰；至今未能证明其含感染性核酸；免疫抑制和免疫增强剂不能改变TSES的发生和发展过程；不破坏宿主B细胞和T细胞的免疫机能；也不引起宿主的免疫反应。病毒的形成机制

蛋白质XPrPcPrP*PrPsc（PrPsc—PrPsc，PrPsc—PrP*）①

外源朊病毒，作为模板促使PrP*转变为PrPsc②

散发性，无外源朊病毒参与，PrP*蓄积至自发产生PrPsc。野型PrP转基因过度表达转基因的老龄小鼠自发地发生痒病样疾病。③体细胞突变可使PrPc失稳转变为PrP*，进而形成PrPsc。④

遗传性朊病毒病，突变PrPc（△PrPc）结构的随机不稳定性比PrPc，易产生△PrP*，从而产生△PrPsc流行病学不同性别、品种的羊均可感染，但种间差异很大，怀疑与垂直传播有关。2~4岁的羊多发，绵羊、山羊可以接触传播。病羊的血液、脑脊液接种易感动物，可复制本病。实验动物也可人工感染。临床症状本病的潜伏期一般为1～5年或以上，病初期，精神沉郁和神经敏感、易惊、癫痫等，当有刺激时易兴奋。跑动时高抬腿姿态跑步，容易摔倒，共济失调。头、颈部的随意肌颤动，在兴奋时肌肉颤动更加剧烈，在休息时肌肉颤动稍微缓和。临床症状病中期在颈、臀等部位呈现被毛断裂和脱落，尾巴和臀部皮肤剧烈发抖，低声鸣叫；病羊搔痒，向墙壁或其它物品磨擦背部、体侧、臀部等，或者用嘴啃咬其发痒部位。病后期由于视力丧失，病羊与固定物相撞。共济失调、步态蹒跚、并经常跌倒。病理变化病羊除尸体消瘦和皮肤损伤外无眼观可见病变。特征性病变主要表现为中枢神经组织变性及空泡样变化，且无炎症反应，以延脑、中脑、脑桥、丘脑和纹状体等部位明显，病变常为两侧对称性。病理变化神经细胞的空泡化表现为胞浆内有一个或多个空泡，空泡大小不等，形圆或椭圆，界限明显，胞核被挤压于一侧或消失。严重时，病变部神经组织形成海绵样病理变化。神经系统的功能障碍因这种变化而不断加重，病羊经过漫长的病程以死亡告终。神经元中有大小不一的空泡，核被挤压于一侧丘脑内的神经纤维网有大小不等的空泡，呈海绵状星形胶质细胞在局部大量增生并形成结节。诊断根据典型的临诊症状：潜伏期长、双亲中有痒病病史、不断擦痒、反射性咬唇舔舌和运动性共济失调。特征性病理变化：神经元空泡变性与皱缩、灰质海绵状疏松、星形胶质细胞增生。确证需要实验室诊断动物感染试验PrP免疫学检测痒病相关纤维（SAF）检查单克隆抗体防制目前尚无有效疫苗防制本病。一般的综合性防疫措施基本无效。引进种羊时，要严格进行检疫。如果发现本病，应立即扑杀。对疫区内健康羊要隔离观察42个月。对隔离场所要定期清毒，消毒时用5%～10%氢氧化钠溶液作用1小时或用0.5%～1%次氯酸钠溶液作用2小时。病羊及疑似病羊的尸体用焚烧的方法处理。牛海绵状脑病，是一种慢性、消耗性、致死性的传染病。主要特征：是牛大脑呈海绵状病变，引起大脑功能退化，精神状态失常，共济失调，感觉过敏和中枢神经系统（CNS）灰质空泡化。特点：潜伏期长、病情逐渐加重、终归死亡。牛海绵状脑病病原本病是美国于1985年发现的一种新病，于1954年首次报道。其病原至今仍未确定，有文献认为该病原类似于绵羊痒病病毒，是“痒病相似病原”跨越了“种属屏障”引起牛感染。电镜可查到类痒病纤维蛋白。BSE的PrPsc在病牛体内分布仅局限于病牛脑、颈部脊髓、脊髓末端和视网膜等处。流行病学BSE平均潜伏期约为5年，发病年龄多为4~6岁，2岁以下和6岁以上牛很少发生。牛的概率寿命为3年，大多数牛于2~3岁即被屠宰食用，实际发病率远高于统计。乳牛发病率显著高于肉牛，性别、品种和遗传因素与BSE的易感性无关。临床症状病牛临床表现为精神异常、运动障碍和感觉障碍。精神异常：主要表现为不安、恐惧、狂暴等，当有人靠近或追逼时往往出现攻击性行为。运动障碍：主要表现为共济失调、颤抖或倒下。病牛步态呈“鹅步”状，四肢伸展过度，有时倒地难以站立。感觉障碍：最常见的是对触摸、声音和光过度敏感，这是BSE病牛很重要的临床诊断特征。和痒病相似，无大体解剖病变，大多数病例以脑组织呈海绵状空泡变性为特征。病理变化诊断根据临床症状只能做出疑似诊断，确诊需进一步做实验室诊断。确诊需依靠临床症状和病死牛脑组织检查。脑组织切片检查时，对诊断有意义的剖位是延髓脑闩，即第四脑室尾部中央管起始处。此处可见到弧束核和三叉神经脊束核，99.6%的病例可在这两个核区发现空泡变性，神经纤维网呈海绵变样。免疫印迹：病料经蛋白酶K水解，SDS电泳后，转至硝酸纤维素膜，与PrP特异性单克隆抗体反应，可见分子质量在17~27kDa具有蛋白酶抗性的特异性蛋白质条带，从而做出判断。免疫组织化学：原理同免疫印迹动物感染试验PRNP基因序列测定电子显微镜检查防制本病尚无有效治疗方法。应采取以下措施，减少TSEs病原在动物中的传播。(1)根据OIE《陆生动物卫生法典》的建议，建立BSE的持续监测和强制报告制度。(2)禁止用反刍动物源性饲料饲喂反刍动物。(3)禁止从BSE发病国或高风险国进口活牛、牛胚胎和精液、脂肪、MBM(肉骨粉)或含MBM的饲料、牛肉、牛内脏及有关制品。(4)一旦发现可疑病牛，立即隔离并报告当地动物防疫监督机构，力争尽早确诊。确诊后扑杀所有病牛和可疑病牛，甚至整个牛群，并根据流行病学调查结果进一步采取措施。库鲁病仅发生于大洋州巴布亚新几内亚东部高地福尔（Fore）人聚集地。从1956年以来已记录病例约2600个，发生和传播是与食用死亡亲属脑组织所致，最初的库鲁病可能是食用克-雅氏病病人脑细胞引起，潜伏期4~30年。革除此陋习，发病迅速下降，现几乎消灭。克-雅氏病最常见的人朊病毒病，全球分布，年发病率为0.5-1%。我国1989首次报道。散发性（spCJD）：占总病例85%-90%，平均年龄65岁，怀疑源于痒病，但无可靠证据。PrP基因无突变，PrPc自发转变或体细胞突变。家族性（fCJD）：10%-15%，40岁发病约1%，50岁发病80%，50岁以上100%，PrP基因突变约有10多种。医源性（iCJD）：1%医疗诊断器械（脑波电极、脑手术器械），组织移植物（角膜、硬脑膜），脑垂体生长激素或促性腺激素，PrP基因突变。临床表现为急性进行性痴呆，多在50岁以上的老年人发生。潜伏期长达数年至30a。症状有视觉模糊，言语不清，肌肉痉挛，坐立和行动困难，最后因大脑组织溶解而死。克-雅氏病新型克-雅氏病vCJD是一种新型的人朊病毒病，1994年首次发现于英国。至1997年已报道22例，主要发生在英国。vCJD于BSE发生和流行后约10a出现，且集中分布于英国，在时间和空间上与BSE一致。vCJD与典型克-雅氏病不同，主要发生于青年，以常吃牛肉馅汉堡包的人最易感染，发病年龄多为14～40岁，平均为26.3岁；病程9～53个月，平均14个月。新型克-雅病临床上大部分病例以精神异常为主要症状，包括焦虑、抑郁、孤僻、萎靡和其他行为异常。在病程早期均表现肢体和脸部的感觉障碍及进行性小脑综合征。随着病情的发展，出现记忆力障碍、肌阵发性痉挛，后期出现痴呆等