伏格列波糖VS阿卡波糖

伏格列波糖VS

阿卡波糖天津武田制药有限公司仅限内部使用1编辑ppt目录说明书适应症疗效化学结构及作用机制1234指南推荐2编辑pptα-糖苷酶抑制剂的发展历程RODNEYH.TAYLOR.ProceedingsoftheNutritionSociety(1991)50,399-408JMedChem(1987)29,1038-1046醫藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番号:873969）.2012年2月改訂第5版20世纪30s20世纪70-80s20世纪90s今天掀起了阻断碳水化合物消化吸收的研究热潮研究方向：能量摄入控制与减肥三个进步：1970s：蛋白制剂的淀粉酶阻断剂1973：阿卡波糖1981：伏格列波糖研究方向：减肥与抗糖尿病α-糖苷酶抑制剂正式作为降糖药物上市α-糖苷酶抑制剂已经成为控制餐后血糖的理想药物3编辑ppt阿卡波糖同时抑制淀粉酶和糖苷酶RODNEYH.TAYLOR.ProceedingsoftheNutritionSociety(1991)50,399-408GlucobayIFinJapan.2001TheJapanChemicalJournalForumandJohnWiley&Sons,IncSCIENCE(1983)219,393-3951973年，Bayer发明阿卡波糖比蛋白制剂稳定性高对淀粉酶和糖苷酶都有抑制作用副作用相比蛋白制剂略有减轻C7N氨基环醇阿卡波糖（1973）1970s淀粉酶抑制剂作为减肥药在世界范围内流行，具有广阔的市场淀粉酶抑制剂是一种蛋白制剂，在肠内易分解蛋白易分解减肥效果不明显抑制淀粉酶胃肠道副反应多4编辑ppt分子链越短，对糖苷酶抑制越强研究表明:井岗胺是抑制α-糖苷酶/淀粉酶的核心结构分子链越长，对α-淀粉酶的抑制效果越强分子链越短，对α-糖苷酶的抑制效果越强RODNEYH.TAYLOR.ProceedingsoftheNutritionSociety(1991)50,399-408PengGeng.NatProdResDev(2012)24,848-855阿卡波糖（1973）C7N氨基环醇家族化合物是一类由放线菌产生的天然化合物，其化学结构中一般都包含一个不饱和氨基环醇基团—井岗胺（Valienamine），井岗胺赋予该家族化合物多种生物活性，其中最主要的是α-糖苷酶/淀粉酶抑制剂活性。井岗胺井岗胺5编辑ppt1970s：Valienamine（井岗胺）发现井岗霉素土壤降解产物井岗胺具有α-GI活性1981：Valiolamine（井冈霉醇胺）分离出活性更强的α-GI1981：成功化学合成伏格列波糖麦芽糖酶蔗糖酶武田研发方向：更短的分子链，更稳定的分子结构RODNEYH.TAYLOR.ProceedingsoftheNutritionSociety(1991)50,399-408JMedChem(1987)29,1038-1046JTakedaRes,Lab(1993)52,1-26IC50#

（mol/L）酶抑制活性增强1943：Validamycin（井冈霉素）从放线菌培养液中分离出井冈霉素3.4

×10-45.3

×10-52.2

×10-6

4.9

×10-81.5

×10-9

4.6

×10-9#IC50-被抑制一半时抑制剂的浓度6编辑ppt伏格列波糖是不断优化制剂的成果PengGeng.NatProdResDev(2012)24,848-855醫藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番号：873969）.2012年2月改訂第5版JMedChem(1987)29,1038-10461970s1973阿卡波糖Formmer等从放线菌AcetinoplanesstrainSE50培养液中提取出阿卡波糖分离得到的阿卡波糖[拜耳药品着手开发抑制糖分消化吸收的药物；从井岗霉素的土壤降解产物中，发现具有α-葡萄糖苷酶抑制作用的物质-井岗胺，开始进行化合物优化Valinamine1981经化学转换，得到倍欣的前提物质Valionamine经化学合成得到AO-128：伏格列波糖Voglibose7编辑ppt伏格列波糖：更优秀的化合物分子链更短酶抑制强度更高结构更稳定伏格列波糖阿卡波糖8编辑ppt伏格列波糖：更理想的糖苷酶抑制剂非蛋白制剂药物1973年Bayer发现阿卡波糖非蛋白制剂+非淀粉酶抑制剂药物Takeda：1981年成功合成倍欣®

对糖苷酶选择性高

结构非常稳定，体内不分解RODNEYH.TAYLOR.ProceedingsoftheNutritionSociety(1991)50,399-408醫藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番号：873969）.2012年2月改訂第5版JMedChem(1987)29,1038-1046C7N氨基环醇1970s淀粉酶抑制剂作为减肥药在世界范围内流行，具有广阔的市场淀粉酶抑制剂是一种蛋白制剂，在肠内易分解蛋白易分解抑制作用弱抑制淀粉酶胃肠道副反应多9编辑pptα-糖苷酶的作用是单糖产生的关键和最后环节/wiki/Acid_%CE%B1-glucosidase/wiki/Alpha-Amylase为葡萄糖G多糖寡糖双糖α-糖苷酶寡糖寡糖或双糖经α-糖苷酶多次作用直至全部水解为葡萄糖GGGGGGGGGGG多糖α-淀粉酶寡糖麦芽糖α-淀粉酶只在底物淀粉水平起一次作用且不会产生葡萄糖α-糖苷酶作用在单糖产生的各个环节10编辑ppt抑制α-糖苷酶是治疗糖尿病的重要手段而非淀粉酶中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2010版

理想的糖苷酶抑制剂通过抑制小肠上部葡萄糖的吸收从而降低餐后血糖11编辑ppt伏格列波糖高选择性抑制糖苷酶，对淀粉酶作用甚微半抑浓度*（IC50）（mmo/L）10-910-810-710-610-510-410-26.4×10-97.3×10-710-110-31.2×10-51.7×10-63.9×10-9>4.5×10-2伏格列波糖阿卡波糖麦芽糖酶#蔗糖酶#α-淀粉酶*IC50数值越小，药物越容易与酶结合，抑制作用也就越强#麦芽糖酶与蔗糖酶均属于α-糖苷酶小高裕之（武田薬品）.日本栄養・食糧学会誌(1992)45,2712编辑ppt糖苷酶附着于小肠上皮微绒毛糖苷酶不进入消化道管腔附着于微绒毛上遍布整段小肠胰淀粉酶(由胰腺分泌入小肠）受食物摄入的刺激持续大量分泌

13编辑ppt伏格列波糖抑制特点：剂量越大，抑制越强小剂量倍欣®：与小肠上半段的糖苷酶紧密结合剂量增加时：与≥2/3小肠的糖苷酶紧密结合大剂量倍欣®：与小肠粘膜的几乎所有糖苷酶紧密结合倍欣®剂量越大，占据的小肠内糖苷酶越多，发挥越强的糖苷酶抑制作用倍欣®研究报告-武田内部资料14编辑ppt大剂量伏格列波糖几乎能完全抑制碳水化合物吸收小剂量倍欣®：与小肠上半段的糖苷酶紧密结合剂量增加时：与≥2/3小肠的糖苷酶紧密结合大剂量倍欣®：与小肠粘膜的几乎所有糖苷酶紧密结合0.2-0.3mg部分抑制，延缓吸收0.5mg以上几乎全面抑制主要抑制小肠上半段的吸收，有效降低餐后血糖进入大肠的糖分少，且被乳酸菌分解而产气少，胃肠道副作用少几乎全面抑制碳水化合物在小肠的吸收体重下降明显倍欣®研究报告-武田内部资料15编辑ppt伏格列波糖0.2-0.3mg：疗效佳而副作用少单次用量(例数)80604020100204060801000.05mg(133)0.1mg(115)0.2mg(699)0.3mg(266)0.5mg(35)1.0mg(52)2.0mg(22)有效率(%)消化道症状*的发生率(%)*消化道症状包括排气增加、腹胀、腹泻等消化道不良反应倍欣®上市前实验性分析73%80%8.4%10.9%最佳剂量范围16编辑ppt阿卡波糖同时抑制淀粉酶和糖苷酶

因此降糖作用比伏格列波糖强吗？17编辑ppt淀粉酶大量分泌并进入肠腔流动

难以被阿卡波糖全部抑制18编辑ppt酶Ki（抑制常数）*（M）伏格列波糖阿卡波糖麦芽糖酶1.5×10-93.6×10-7异麦芽糖酶7.0×10-93.7×10-5蔗糖酶1.6×10-94.1×10-7Ki

即抑制常数，表示酶-抑制剂复合物的离解常数抑制作用越强，Ki

越小阿卡波糖结合糖苷酶的亲和力

远弱于伏格列波糖小高裕之（武田薬品）.日本栄養・食糧学会誌(1992)45,2719编辑ppt阿卡波糖对糖苷酶的抑制强度远低于伏格列波糖半抑浓度*（IC50）（M）10-910-810-710-610-510-410-26.4×10-97.3×10-710-110-31.2×10-51.7×10-63.9×10-9>4.5×10-2倍欣®阿卡波糖麦芽糖酶蔗糖酶α-淀粉酶*IC50数值越小，药物越容易与酶结合，抑制作用也就越强。小高裕之（武田薬品）.日本栄養・食糧学会誌(1992)45,2720编辑ppt阿卡波糖剂量大于50mgtid时

抑制更多淀粉酶产生副作用，但疗效未增加VandeLaarFA,LucassenPLBJ,AkkermansRP,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005Apr18;(2):CD003639.对30项阿卡波糖的试验进行系统分析-0.5-1.025mgtid50mgtid100mgtid200mgtid300mgtid-0.5-0.9-0.8-0.8-0.8相对应的副反应OR值（vs安慰剂）1.62.9

4.1

7.0

8.3HbA1c降低（%）21编辑ppt伏格列波糖强效抑制单糖产生的最终环节

有效抑制单糖吸收/wiki/Acid_%CE%B1-glucosidase/wiki/Alpha-Amylase为葡萄糖G多糖寡糖双糖α-糖苷酶寡糖寡糖或双糖经α-糖苷酶多次作用直至全部水解为葡萄糖GGGGGGGGGGG多糖α-淀粉酶寡糖麦芽糖α-淀粉酶只在底物淀粉水平起一次作用且不会产生葡萄糖α-糖苷酶作用在单糖产生的各个环节22编辑ppt目录说明书适应症疗效化学结构及作用机制1234指南推荐23编辑ppt8.7±0.98.8±1.1HbA1C（%）3/99/47.2±5.27.4±7.6病程（年）23.9±3.224.5±3.3BMI（kg/m2）59±1159±10年龄12（6/6）13（7/6）n（♂/♀）伏格列波糖拜唐苹®拜唐苹®伏格列波糖拜唐苹®拜唐苹®伏格列波糖

伏格列波糖

2周3周4周：测定血糖日间变化拜唐苹®（300mg/日）伏格列波糖（0.6mg/日）伏格列波糖（0.6mg/日）拜唐苹®（300mg/日）交叉试验证实：

伏格列波糖(0.2mg)与阿卡波糖(100mg)疗效一致阿部隆三(太田西ノ内病院・糖尿病センター).第41回日本糖尿病学会、98.5和歌山以前治疗（Diet/SU）试验设计：对于使用饮食控制和磺脲类治疗血糖控制不理想的25例患者使用伏格列波糖或阿卡波糖进行交叉试验人群基线特征24编辑ppt阿卡波糖治疗1周后倍欣®早餐前2hr后午餐前晚餐前2hr后2hr后就寝时*p<0.052Wvs3W2W3W4W〔阿卡波糖〕〔伏格列波糖〕〔服用前〕（n=13）**交叉试验证实：

伏格列波糖(0.2mg)与阿卡波糖(100mg)疗效一致

使用阿卡波糖后餐后血糖较使用前明显降低，而换用倍欣®后血糖仍然维持低水平，与应用阿卡波糖时无明显差异阿部隆三(太田西ノ内病院・糖尿病センター).第41回日本糖尿病学会、98.5和歌山血糖水平(mmol/L)121086425编辑ppt倍欣®治疗1周后

阿卡波糖使用倍欣®的患者餐后血糖较使用前明显降低，而换用阿卡波糖后血糖仍然维持低水平，并无进一步下降交叉试验证实：

伏格列波糖(0.2mg)与阿卡波糖(100mg)疗效一致

（n=12）***2W3W4W〔伏格列波糖〕〔阿卡波糖〕〔服用前〕血糖水平早餐前2hr后午餐前晚餐前2hr后2hr后就寝时**p<0.01,*p<0.052Wvs3W阿部隆三(太田西ノ内病院・糖尿病センター).第41回日本糖尿病学会、98.5和歌山1210864(mmol/L)26编辑ppt11例2型糖尿病患者，服用阿卡波糖300mg/日12周以上，变更为倍欣®0.6mg/日前后12周，其它处方并无变更（全部为与磺脲类药合用病例）。以此11病例为对象，研究长达20周的HbA1C的变化。（%）9.08.07.06.0Mean±SDHbA1C41612208-4-12-80阿卡波糖300mg/日

⇒伏格列波糖0.6mg/日处方变更后（周）转换试验证实：

伏格列波糖(0.2mg)的降糖效果与阿卡波糖(100mg)一致YazawaKatsuya.

etal.HospitalMedicine.2000;26(87).27编辑ppt头对头研究证实：

伏格列波糖(0.3mg)vs.阿卡波糖(100mg)起效更快、更强谷沢克弥(県立岐阜病院・薬剤部).県立岐阜病院年報(20002),55-61**********4周8周12周16周20周-0.4-0.8-1.2-1.8（%）△HbA1C(%)伏格列波糖组（n=18）阿卡波糖组（n=19）**

p<0.01；*

p<0.05vs0周，

#

p<0.05(组间比较)阿卡波糖在服用后的第12周开始对HbA1c有统计学意义，而倍欣®在服用后第8周时即出现了显著改变，P值具有更显著性差异

#

28编辑ppt目录说明书适应症疗效化学结构及作用机制1234指南推荐29编辑pptDPP-IV抑制剂TZDs促泌剂（磺脲及格列奈）双胍类倍欣®阿卡波糖原型及代谢物共35%入血与小肠上皮细胞刷状缘上的糖苷酶紧密结合经肾脏排泄经粪便排泄大部分口服降糖药会经肾脏排泄30编辑ppt伏格列波糖：完全不吸收入血1.来自倍欣®说明书（中国）2.来自拜唐苹®说明书（中国）1231编辑ppt倍欣®Vs.阿卡波糖1、治疗剂量下，不吸收入血，

不经肾排出2、肾功能不全者无需调整3、严重肾功能不全不推荐使用

倍欣®1、治疗剂量下，1-2%吸收入

血，经肾脏代谢2、加上代谢产物共占服药剂量的35%经肾代谢2、严重肾功能损害患者禁用（肌酐清除率<25ml/min）阿卡波糖*伏格列波糖：肾脏