防突变浓度（课堂PPT）

从PK/PD角度

评价抗菌药物的合理使用123456血浆半衰期

(PlasmaHalf-time,t1/2):指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。

表观分布容积(ApparentVolumeofDistribution,Vd):药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数。其本身不代表真实的容积，主要反映药物在体内分布广窄的程度。

清除率

(Clearance,CL):指单位时间内整个机体或某消除器官能消除相当多少毫升血中所含的药物,即单位时间消除的药物的表观分布容积。血药浓度-时间曲线下面积

(AreaUndertheCurve,AUC,简称曲线下面积):它是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度。药峰浓度(PeakConcentration,Cmax):指药物吸收过程中的最大浓度。药峰时间(Peaktime,Tmax):指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间。生物利用度（bioavailability，F）：是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。78最低抑菌浓度(MinimalInhibitoryConcentration,MIC);是指抑制细菌的抗菌药物的最低浓度,是抗菌活性的重要指标。Sub-MIC是指亚最低抑菌浓度。最低杀菌浓度(MinimalInhibitoryBactericidal,MBC):是指杀灭细菌的抗菌药物的最低浓度。联合抗菌分数（FIC）：判断联合用药的结果。FIC指数为≤0.5、0.5-1、1-2、≥2时两药联合的效果分别为协同、相加、无关、拮抗；也可以利用杀菌曲线观察联合抗菌效应。抗生素的后效应(PostantibioticEffect,PAE)是指细菌在接触抗生素后,即使抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。9101112药代动力学和药效学结合模型（PK/PD模型）旨在研究某一药物剂量相应的时间-效应过程。对抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药效学的核心问题，与临床疗效有着直接的关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法。131415161718192021222324杀菌/持续时间药物治疗目标PK/PD测定浓度依赖/持续作用时间很长氨基糖苷类，达托霉素，酮内酯类，喹诺酮类，甲硝唑高血清药物峰浓度24hAUC/MIC时间依赖/无持续作用青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类，单酰胺菌素延长给药时间浓度在MIC以上的时间时间依赖/中-长时间的持续作用克林霉素，红霉素/阿奇霉素/克拉霉素，利奈唑胺，四环素，万古霉素增加给药剂量24hAUC/MIC抗感染药物的药效学25浓度依赖的抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类和硝基咪唑类等）在给予高浓度时，杀菌效果增强，欲提高疗效在于加大给药量这类药物常有较长的后效应，即当细菌暴露于高浓度的这类药物后，在低于MIC的浓度下，复苏较慢（PASME和PAE延长），因此给药间隔适当延长并不会降低疗效

可将1天的药物剂量集中给予，以提高药物的峰浓度，达到最高疗效。2627浓度依赖的抗菌药物氨基糖苷类抗生素抗菌谱广，抗菌活性强，对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效耳、肾毒性较大，限制了临床的广泛应用评价该类药物临床疗效的主要PK/PD参数为Cmax/MIC28浓度依赖的抗菌药物氨基糖苷类抗生素给药方案：每日1次给药1）获得较高的Cmax/MIC，更好的临床疗效。在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较一日多次给药更大的Cmax，Cmax/MIC值更大，抗菌活性和临床疗效更好。2）使PAE延长氨基糖苷类对致病菌的PAE具有浓度依赖性。3）降低耐药发生率，防止耐药菌株的产生。4）降低适应性耐药和耳、肾毒性发生率耳肾细胞摄取氨基糖苷类是一个饱和过程，在低浓度时已经饱和。每日一次较同剂量一日多次给药，维持时间更短，摄取量更少。

293031时间依赖的抗菌药物PAE短（如β-内酰胺类、大环内酯类和克林霉素等）-杀菌效力在低倍MIC时（通常4-5倍MIC）即已饱和，再此浓度以上，杀菌速度和强度不再因药物浓度的增加而增加

-该类药物没有或几乎没有抗生素后效应，一旦除去药物的作用，细菌很快复苏

疗效在于药物浓度在MIC以上时细菌的暴露时间PAE长（如阿奇霉素）-PAE长，给药间隔可适当延长

-浓度依赖性，可增加剂量提高疗效

32时间依赖的抗菌药物——评价该类药物临床疗效的主要PK/PD参数为T>MICβ-内酰胺类抗生素（包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等）给药方案：通常增加给药次数，头孢唑林治疗金葡菌感染中，T>MIC为55%时达到最大细菌清除率特殊情况：1）半衰期长的药物，头孢曲松半衰期8.5h；2）PAE长的药物，亚胺培南，美罗培南等。

33343536373839符合某一药物动力学参数分布药物敏感性MIC分布药动药效学靶（%T>MIC）蒙特卡洛模拟志愿者/病人病人中分离在体动物感染模型中靶概率4041424344454647484950515253

病原体/耐药性治疗选择粪肠球菌E.对万古霉素+链霉素/庆大霉素耐药（最小抑菌浓度>500ug/ml）；β-内酰胺酶阴性(JAC40:161,1997)青霉素G或氨苄西林（全身感染）；呋喃妥因，磷霉素（仅限于泌尿道感染）。通常对奎奴普丁-达福普汀耐药对青霉素耐药（产β-内酰胺酶）万古霉素，氨苄西林-舒巴坦屎肠球菌E.对万古霉素+链霉素和庆大霉素高度耐药（最小抑菌浓度>500ug/ml）青霉素G或氨苄西林（全身感染）；呋喃妥因，磷霉素（仅限于泌尿道感染）对青霉素、氨苄西林万古霉素耐药，对链霉素和庆大霉素高度耐药（NEJM342:710,2000）利奈唑胺600mgpo或ivq12h和奎奴普丁-达福普汀7.5mg/kgivq8h对屎肠球菌多数菌株有抑制作用。可尝试将作用于细胞壁的抗生素和其他药物（包括氟喹诺酮类、氯霉素、利福平或多西环素）合用。单用氯霉素对某些菌血症病例有效（ClinMicroInf7:17,2001）。呋喃妥因或磷霉素对泌尿道感染可能有效某些高度耐药细菌的治疗选择54

金黄色葡萄球菌S.对甲氧西林耐药（与医疗相关的）（CID32:108,2001）与社区相关的MRSA感染万古霉素[用万古霉素或替考拉宁仍持续菌血症（≥7天）]对万古霉素和甲氧西林耐药（VISA和VRSA）（CID32:108,2001；MMWR51:902,2002；NEJM348:1342,2003；CID46：668,2008）未知，但即使大剂量的万古霉素也可能无效。利奈唑胺、奎奴普丁-达福普汀、达托霉素和特拉万星体外有效表皮葡萄球菌S对甲氧西林耐药万古霉素（+利福平和庆大霉素治疗人工瓣膜心内膜炎）对甲氧西林、糖肽类耐药（AAC49:770,2005）奎奴普丁-达福普汀(见屎肠球菌说明)和利奈唑胺、达托霉素一样，通常在体外有活性某些高度耐药细菌的治疗选择55

肺炎球菌S.pneumoniae对青霉素G耐药（最小抑菌浓度>0.1,<=2.0）头孢曲松或头孢噻肟。大剂量青霉素（≥1000万U/d）或氨苄西林（阿莫西林）对非脑膜部位的感染（如肺炎）很可能有效，泰利霉素对青霉素G耐药（最小抑菌浓度≥4.0）（万古霉素±利福平）非脑膜感染可选用：头孢曲松/头孢噻肟，大剂量氨苄西林，厄他培南，亚胺培南，美罗培南或一种有活性的氟喹诺酮：（吉米沙星，莫西沙星，左氧氟沙星），泰利霉素对青霉素、红霉素、四环素、氯霉素、TMP-SMX耐药万古霉素±利福平；（吉米沙星，莫西沙星，或左氧氟沙星）；泰利霉素（非脑膜感染）鲍曼不动杆菌对亚胺培南、有抗假单胞活性的注射用三代头孢菌素，抗假单胞青霉素、抗假单胞氨基糖苷类抗生素、氟喹诺酮类耐药氨苄西林-舒巴坦（CID34:1425,2002。单用舒巴坦对部分鲍曼不动杆菌有效（JAC42:793，1998）。多粘菌素E对多重耐药菌株多数有效（CID36:1111,2003:；JAC54:1085,2004；CID43：S89,2006）氨苄西林/舒巴坦比多粘菌素E似乎更有效（JAC61:1369,20008）某些高度耐药细菌的治疗选择56

空肠弯曲菌对氟喹诺酮类耐药红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、多西环素、克林霉素大肠杆菌E.对口服头孢菌素、TMP-SMX、氟喹诺酮类耐药尿路感染（此类病菌最常导致的感染）：磷霉素、呋喃妥因、厄他培南（AAC53:1278,2009）肺炎克雷伯菌(产超广谱β-内酰胺酶)对