糖尿病与血管病变

糖尿病与血管病变郑州大学第一附属医院内分泌科栗夏莲(连)2004年第64届ADABanting奖获得者Brownlee博士糖尿病如果没有血管并发症，将不再是一个重大的公共健康难题冠心病的危险性高2~5倍脑血管事件的危险性增加3~4倍中国50岁以上，25%糖尿病患者患PAD微血管并发症。。。。。。糖尿病患者主要内容血管的分类及特点糖尿病血管并发症的分类糖尿病血管并发症的发生机理糖尿病血管发症的内科治疗血管的分类及特点血管：血液流过的一系列管道动脉主动脉和大动脉：弹性储器血管小动脉和微动脉：阻力血管（毛细血管前阻力血管）静脉微静脉小静脉中大静脉：容量血管（60~70%循环血液）毛细血管：交换血管（内皮细胞和基膜）毛细血管后阻力血管糖尿病血管并发症大血管病变：血管内皮功能异常，动脉粥样硬化,动脉中膜钙化(Monckeberg硬化)冠状动脉疾病外周血管疾病脑，肾血管微血管病变：微动脉，毛细血管和微静脉糖尿病肾病糖尿病视网膜病变糖尿病性心肌病糖尿病周围神经病变糖尿病微血管病变的病理特征视网膜和肾小球：

周/足细胞损伤和丢失微血管瘤基底膜增厚微血管病变发病机理高血糖相关的葡萄糖毒性产物形成多元醇通路氧化应激增加已糖通路加强及AGEs形成葡萄糖毒性产物对细胞信号的影响PKC通路MAPK通路炎症信号级联通路C肽缺乏其它：血糖波动等多元醇通路己糖通路GFAT：谷胺酰氨：6磷酸果糖转氨酶HBP:能量感受器HBP正常情况下只占整个糖代谢的1%~3%GFAT为限速酶,使整个反应在能量过荷时又不至于反应太剧烈GFAT活性受底物激活和产物抑制HBP在糖尿病及其并发症中的作用己糖胺通路与胰岛素抵抗：HBP抑制胰岛素的促糖原合成酶活化作用，抑制GLUT4转位，FFA可激活HBP己糖胺通路与T2DM：肝HBP激活，能量节俭，脂肪肝胰岛素抵抗，肥胖及DM发生己糖胺通路与糖尿病慢性并发症：激活TNF-a,TGF-b,PAL-1及NF-Kb,参与并发症的发生AGEs(Advancedglycationendproducts)是以蛋白质、脂肪及核酸的氨基和还原糖(葡萄糖、果糖、戊糖等)为原料,在生理环境中发生非酶催化反应AGEs形成

AGRs的清除C肽与微血管并发症C肽的生物学作用C肽引起微血管并发症的机理C肽在微血管并发症中的治疗作用C肽的生物学作用加强胰岛素信号系统的功能：通过激活MAPK系统而加强胰岛素信号传导C肽受体学说与Na+-K+-ATPase活性：C肽的羧基端与细胞膜上特异性受体结合,激活GPCR,开放Ca2+通道,激活NOS和PP2B,继而激活Na+-K+-ATPase增强内皮细胞NOS合成酶活性:激活PP2B后

可激活细胞的NO合酶C肽与DM微血管病变C肽与DM肾脏病变改善肾脏血流动力学异常及肾小球高灌注及高滤过状态改善肾脏储备能力缩小增大的肾脏体积,减轻肾小球肥厚和系膜区扩张降低尿白蛋白排泄率改善高血糖状态C肽与DM微血管病变C肽与DM视网膜病变：C肽能够预防和逆转DM诱发的血管功能障碍,而且与胰岛素有很强的协同效应C肽与血管内皮障碍：C肽可激活内皮细胞的NO合成酶C肽与DM神经病变：激活NO系统及Na+-K+-ATPase,改善神经血供及营养,纠正代谢异常改善高血糖状态促进神经纤维的再生、减轻神经细胞凋亡C肽在血管并发症中的治疗补充C肽促泌剂应用糖尿病视网膜病变糖尿病肾病冠心病糖尿病大血管病变的病理改变血管壁的炎性反应内皮细胞损伤异常的白细胞黏附脂质沉积病理性的VSMC增生糖尿病大血管病变的发生机理糖代谢直接相关：IR、高胰岛素血症、高血糖及糖基化终末产物、血糖波动等糖代谢无关的心血管代谢危险因素：吸烟、不良生活方式、高血压、高血脂、高凝状态及肥胖等。血TG升高高糖促进TG合成胰岛素缺乏或/和抵抗脂肪细胞TG分解，肝合成TG原料增多apoCIII抑制减弱，LPL活性抑制，TG分解减少低血清HDL-CdsLDL升高糖尿病患者血脂谱特点总结HDL胆固醇酯转运蛋白(CETP)VLDLLDLTGCHEHPLdsLDL血脂异常与大血管并发症StrongHeartstudyLDL-C每升高2.6mmol/L,CVD增加12%HDL-C每下降2.6mmol/L，CVD增加22%血压与血管并发症UKPDSstudy收缩压每下降10mmHg.心梗下降11%;糖尿病相关死亡下降15%吸烟与血管并发症吸烟是T2DM患者脑梗死、冠心病和外周血管疾病发生的重要独立危险因素吸烟对外周血管损害高于冠状动脉80%PAD是吸烟或曾经吸烟者吸烟可致糖尿病微血管并发症增加吸烟致血管病变的机制长期吸烟导致胰岛素的清除率降低,引起高胰岛素血症尼古丁可直接损害胰岛B细胞，影响胰岛素受体功能，导致IR吸烟可致内皮细胞损害吸烟导致血小板活化和黏附活性增加吸烟可致低度炎症反应和氧化应激尼古丁促进血管收缩剂,血压升高吸烟可促进AGEs的形成（烟草中含有糖基化蛋白的组成部分）糖尿病血管发症的内科治疗危险因素评估全面达标基于发病机理的微血管并发症的治疗PAD的治疗DM患者应进行大血管风险评估血糖血压血脂减重蛋白尿体力活动大血管风险综合管理全面干预和达标1-降血糖降血糖（A)：微血管病变强调胰岛素治疗，大血管病变强调抗高血糖治疗强化降糖与血管并发症：UKPDS及DCCT强调早期干预，减少代谢记忆效应：早期强化，中期稳定，晚期个体化降糖2型糖尿病的病理生理神经递质功能异常胰岛素分泌减少胰岛α细胞胰高血糖素增加HGP增加葡萄糖摄取降低高血糖肠泌素效应降低脂质氧化增加葡萄糖重吸收增加八重奏DeFronzoRA.Diabetes.2009:58;773-795N重奏常用口服降糖药物的优势和劣势类别化合物机制优势劣势双胍类二甲双胍

激活腺苷酸激酶

肝葡萄糖输出

经验丰富

无低血糖

体重无影响?CVD

胃肠道反应

乳酸性酸中毒

维生素B-12缺乏

禁忌症及照影剂应用磺脲类格列本脲格列吡嗪格列齐特b格列美脲

关闭β细胞膜KATP通道

胰岛素分泌

经验丰富

微血管风险

低血糖

体重增加?心肌缺血预适应疗效持续时间短格列奈类瑞格列奈那格列奈

关闭β细胞膜KATP通道

胰岛素分泌

餐后血糖

剂量调整灵活

低血糖

体重增加?心肌缺血预适应频繁剂量调整噻唑烷二酮类吡格列酮罗格列酮c

激活PPAR-g

胰岛素敏感性

无低血糖

持久有效

TG,HDL-C?CVD(吡格列酮)

体重增加

水肿/心衰

骨折?心梗(罗格列酮)?膀胱癌(吡格列酮)a-糖苷酶抑制剂a阿卡波糖米格列醇伏格列波糖b,d

抑制a-糖苷酶减慢碳水化合物的吸收

无低血糖

非全身性作用药

餐后血糖?CVD

胃肠道反应A1c疗效一般频繁剂量调整InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.类别化合物机制优势劣势DPP4I列汀类Dpp-4酶抑制剂：GLP-1和GIP升高葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。不增加体重腹胀GLP-1RA艾塞那肽利拉鲁肽GLP-1升高8~10倍葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。减少体重胃肠道反应常用口服降糖药物的优势和劣势SGLT2抑制剂达格列净SGLT2抑制剂，促进葡萄糖从尿液排出作用不依赖胰岛素泌尿系感染不同降糖药物对体重的不同影响肠道脂肪组织肌肉肝脏脑肾脏胰腺β细胞胃肠道瘦素，人胰淀素，抑制食欲药物减轻体重减轻体重SGLT2抑制剂二甲双胍磺脲类，格列奈类体重增加体重增加胰岛素体重增加格列酮，胰岛素减轻体重体重减轻体重中性减轻体重体重中性α糖苷酶抑制剂酯酶抑制剂ScheenAJ.LancetDiabetesEndocrinol.2014Nov;2(11):911-22.GarberAJ,etal.Endocr

Pract.2013,

19:

327-36.常用口服降糖药对心血管的影响2013AACE指南：SU对心血管风险的影响没有定论METDDP-4iGLP-1RATZDAGISU/GLNCHF（充血性心衰）中性中性中性中度风险中性中性CVD有益中性？早期强化治疗糖尿病的重要性DCCT研究/EDIC研究UKPDS及其后续研究ACCORD研究ADVANCE研究VADT研究DCCT(糖尿病控制与慢性并发症试验1983~1993）：1441名1型糖尿病英国糖尿病前瞻研究(UKPDS1977~1997)5102名2

型糖尿病患者结论：以HbA1c水平低于7%为目标的强化降糖治疗能够显著减少微血管并发症的发生。强化降糖治疗使心肌梗死、卒中等大血管事件有减少的趋势，但无统计学意义（P=0.052）EDIC研究:EDIC(TheEpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications)EDIC是在DCCT结束后，对参加DCCT的两组受试者继续每年进行1次随访共8年。EDIC研究目的：比较在DCCT中血糖水平的差异对两组受试者心血管疾病以及微血管病变的长期影响。DCCT/EDIC研究提示：

以血糖控制接近正常为目标的强化治疗不仅降低T1DM患者微血管病变的危险性，而且使心血管疾病总死亡率下降42%

、非致死性心肌梗死和脑卒中等严重心血管事件和心血管疾病死亡率降低

57%。“代谢记忆效应”DCCT/EDIC研究小组根据其研究结果，于2005年提出“代谢记忆”学说：Evidenceforalong-termpersistenceofhyperglycaemia-induceddamage人体、动物以及体外细胞研究均证实，高血糖所致的代谢变化即使在血糖恢复正常后，仍会持续相当长的时间---代谢记忆。针对T2DM血糖控制对大血管病变影响

大型临床试验 2型糖尿病(T2DM)诊断后年数05-10-51015糖尿病前期初发诊断UKPDS微血管并发症大血管并发症ACCORD，ADVANCE，VADT

ACCORDADVANCEVADT参加人数10,25111,1401791年龄（岁）626660病程（年）10811.5基线A1C%8.17.29.4有心血管疾病史的患者

%353240随访时间（年）3.45.06.5ADVANCE,VADT,ACCORD研究对象的基本资料研究结论ACCORD:已确诊冠心病或具有心血管高危因素的T2DM患者，过于激进的降糖治疗可能不利于患者预后ADVANCE:强化血糖控制组微血管事件减少(主要源自肾脏事件的降低),大血管事件并未显著减少VADT:大血管事件未见减少UKPDS1977至1997观察了5102例新诊断的T2DMUKPDS后续研究：1997至2007的十年随访最初5年每年一次随访后5年问卷调查UKPDS及10年随访证实

严格的血糖控制降低远期并发症及死亡风险12%25%16%6%任何糖尿病相关终点微血管疾病心肌梗死全因死亡9%24%15%13%P=0.029P=0.01P=0.52P=0.44P=0.04P=0.001P=0.01P=0.0061997年12007年21.UKPDSGroup.Lancet1998;352:837–853.2.HolmanRRetal.NEnglJMed.2008;359(15):1577-89.严格的血糖控制（HbA1c7.0%）后相对风险下降幅度UKPDS研究始于1977年，共纳入5102例新诊断的2型糖尿病患者，分组后分别接受磺脲类或胰岛素强化降糖、二甲双胍强化降糖或饮食控制，同时所有患者接受血压干预。自1997年干预期结束后，研究中所有生存的患者进入为期10年的试验后监测项目，主要观察停止强化降糖治疗后HbA1c水平的变化及早期改善血糖控制对微血管和大血管转归的长期影响。UKPDS后续研究结论早期强化降糖可减少糖尿病的微血管和大血管并发症.但大血管并发症的益处需一定时间再一次肯定了代谢记忆效应全面干预和达标2-降血压全面干预和达标3-调血脂他汀类药物应用贝特类药物应用年龄<40岁者——如无除糖尿病之外的心血管危险因素无需使用他汀，如存在额外的心血管危险因素(如基线LDL-C水平≥100，高血压，吸烟，超重/肥胖)应使用中等强度或高强度他汀治疗，如存在明确的心血管疾病(既往发生过心血管事件或急性冠脉综合征)应使用高强度他汀治疗。2015ADA、2014CDS年龄40~75岁者——如无额外心血管危险因素应使用中等强度他汀治疗，如存在心血管危险因素或明确的心血管疾病应使用高等强度他汀治疗年龄≥75岁者——如无额外心血管危险因素应使用中等强度他汀治疗，如存在心血管危险因素应使用中等强度或高强度他汀治疗，如存在明确的心血管疾病应使用高强度他汀治疗。2015ADADM患者应严格降LDL-C达标合并CVD者LDL-C目标：<1.8mmo/L(70mg/dl)无CVD者LDL-C目标：<2.6mmo/L(100mg/dl)最终目标：预防大血管事件低强度：降低20%-30%中等强度：降低31%-40%高强度：高于40%他汀类药物强度分级国内权威专家共识推荐，

当TG≥2.3mmol/L时，使用非诺贝特治疗血脂相关性心血管剩留风险的干预：治疗性生活方式改变应作为治疗的基础；药物治疗是在他汀治疗LDL-C达标后，若TG≥2.3mmol/L伴或不伴HDL-C<1.04mmol/L，选用贝特类、烟酸或ω-3脂肪酸联合治疗基于安全性考虑，贝特类与他汀类药物联用时，首选非诺贝特。严格控制血糖，强化治疗性生活方式干预首要目标仍是降低LDL-C，可首选他汀如果LDL-C已达标，TG仍≥2.3mmol/L改为贝特类或他汀类合用2012中国血脂相关心血管剩留风险专家共识2012中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识对于心血管疾病患者及其高危人群，经过2-3个月治疗性生活方式改善后若TG≥2.3mmol/L，应启动药物治疗，首选贝特类药物、烟酸或ω-3脂肪酸治疗基于现有疗效及安全性证据，需要联合应用他汀与贝特类药物时应首选非诺贝特2011年中国高TG共识1.中华医学会心血管病学分会循证医学评论专家组,中国老年学学会心脑血管病专业委员会.甘油三酯增高的血脂异常防治中国专家共识.中华心血管病杂志,2011,39(9):1-4.2.中华医学会心血管病学分会,中国老年学学会心脑血管病专业委员会.血脂相关性心血管剩留风险控制的中国专家共识.中华心血管病杂志,2012,40(7):547-53.3.中华医学会内分泌学分会.中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识(2011年).中华内分泌代谢杂志,2012,

28(9):700-703.国际权威指南推荐对于TG＞2.3mmol/L的患者，使用贝特类药物2004200820112012当存在混合性血脂异常时贝特与他汀联合可能是高TG低HDL-C患者的一个合适的选择NECPATPIII在高TG/低HDL-C时，贝特类药物治疗有辅助作用，特别是在与他汀类联合应用时。IDF血脂目标：LDL-C<2.0mmol/L,TG<2.3mmol/L,HDL-C>1.0mmol/LNICE

高心血管风险患者（特别是2型糖尿病）如果应用他汀类药物后TG水平仍维持在2.3-4.5mmol/L，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。EAS/ESC在心血管高危人群中，如生活方式治疗后TG大于2.3mmol/L,应考虑药物治疗。贝特类药物是治疗严重高TG的I类药物。他汀联合贝特类药物可有效改善混合型血脂异常AACE越来越多的证据表明：增高的TG可能是心血管的独立危险因素。建议TG目标应小于1.7mmol/L。2012若TG>2.3mmol/L而HDL-C低，可考虑合用非诺贝特，尤其是视网膜病变的患者1.GrundySM,CleemanJI,MerzCN,etal.ImplicationsofrecentclinicaltrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIguidelines.Circulation,2004,110(2):227-39.2.NICEclinicalguideline87.Type2diabetes:Themanagementoftype2diabetes.March2010.Availableat:.uk/CG873.CatapanoAL,ReinerZ,DeBackerG,etal.ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdyslipidaemiasTheTaskForceforthemanagementofdyslipidaemiasoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)and