第十九章镇痛药-rhg

第十九章镇痛药（analgesics）

药理系：任海刚

rhg@1Introduction疼痛是一种实际的或潜在的组织损伤而产生的不舒服知觉和心理感觉，是一种复杂的生理、心理反应和主观体验；常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。

躯体痛 内脏痛 神经性痛它是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，是临床许多疾病的常见症状和重要诊断依据.

先天性痛觉缺失症急性痛（锐痛）慢性痛（钝痛）心痛、揪心2给患者带来痛苦、紧张不安、恐惧等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。慎用镇痛药，应确诊后镇痛3PainPathway谷氨酸SP闸门学说4脊髓阿片受体阿片受体Ca2+Painornot,

Why？阿片肽5菲类异喹啉类阿片opium罂粟6镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可以分为两大类。其一是主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于治疗剧痛的药物，在镇痛时，意识清醒，同时缓解疼痛引起的不愉快感觉，易产生药物依赖性和成瘾性，这类镇痛药称为麻醉性镇痛药/成瘾性镇痛药,因其镇痛作用与激动阿片受体有关，故也称为阿片类镇痛药，属本章叙述范围。其二是作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等），同时具有解热、抗炎作用—解热、镇痛、抗炎药，属第20章内容。

7镇痛药分类●阿片类镇痛药●解热镇痛抗炎药阿片受体激动药阿片受体部分激动药阿片受体拮抗药8疼痛解热镇痛抗炎药阿片类镇痛药脊髓组织损伤

炎症刺激致炎致痛物质PGs等合成释放痛觉感受器脑激动阿片受体边缘系统

情绪反应Introduction躯体痛内脏痛神经痛9烯丙基拮抗药纳络酮（naloxone）吗啡(morphine)可待因(codeine)阿片类镇痛药化学结构CH2-CH=CH210阿片类镇痛药(opioidanalgesics)强激动药吗啡（morphine），二醋吗啡（海洛因）美沙酮（methadone）哌替啶（pethidine）芬太尼（fentanyl）中等强度激动药可待因（codeine）纳布啡（nalbuphin）阿片受体部分激动药

喷他佐辛（pentazocine）11[阿片受体和阿片肽]●1962年我国学者邹刚、张昌绍等证明morphine镇痛部位在脑室及第三脑室周围灰质●阿片受体

1973年Snyder证实识别阿片类药物的特异性受体存在●内阿片肽1975年--内源性活性物质：脑啡肽（甲硫氨酸、亮氨酸脑啡肽）内啡肽（α内啡肽、β内啡肽、强啡肽）●92年阿片受体克隆成功-G蛋白耦联受体●抗痛系统阿片受体与内源性活性物质在体内构成“抗痛系统”或“抗伤害系统”。12

[阿片受体]

●

阿片受体分布脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、中脑导水管周围灰质——痛觉传入、整合及感受痛觉信号边缘系统、蓝斑核——情绪、精神活动中脑盖前核——缩瞳延脑孤束核——镇咳、呼吸抑制脑干极后区迷走神经背核——胃肠活动●阿片受体的分型、、三种亚型13表1阿片受体激动与效应关系

效应受体μδκ镇痛

脊髓以上水平+*++

脊髓水平++*+*呼吸抑制+—±缩瞳+++止咳+——镇静（欣快）+++（焦虑，烦燥不安）胃肠活动（抑制）+—±免疫抑制+——注：+有作用，—无作用；±可疑；*主要部位14脊髓阿片受体阿片受体Ca2+吗啡吗啡阿片肽Painornot,

Why？15[镇痛作用机制]阿片受体激动药在不同脑区与阿片受体结合激动阿片受体→镇痛作用16吗啡（morphine）[Pharmacologicalaction]

一、中枢神经系统1、镇痛、镇静、致欣快作用镇痛： ①强大的镇痛作用（钝痛>

锐痛，神经性疼痛效果差） ②不影响意识和其他感觉机制：吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用镇静、致欣快作用：

①改善焦虑、紧张、恐惧等情绪，嗜睡、朦胧、理智障碍

②欣快感：满足感、飘飘欲仙机制：吗啡激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体☆172.抑制呼吸

呼吸频率减慢、潮气量降低吗啡急性中毒致死的原因（3-4次/min）与麻醉药、镇静催眠药、酒精等合用，加重机制：降低延脑呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性抑制脑桥呼吸调节中枢昏迷、休克、严重肺部疾患或痰液过多禁用[Pharmacologicalaction]

☆183.镇咳作用直接抑制延髓咳嗽中枢、减轻咳嗽反射—激动延髓孤束核阿片受体①强力镇咳②有痰禁用4.缩瞳

兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔括约肌收缩针尖样瞳孔—中毒指征[Pharmacologicalaction]☆19[Pharmacologicalaction]

☆5.其他：改变体温恒定点：下丘脑体温调节中枢恶心、呕吐：兴奋延髓催吐化学区----镇吐？？激素分泌调节：抑制下丘脑释放GnRH和CRH

降低ACTH、LH、FSH

20[Pharmacologicalaction]

二、

兴奋平滑肌（1）胃肠道：兴奋胃肠道平滑肌：胃排空延迟、肠推进蠕动减弱

提高回盲瓣和肛门括约肌张力 抑制中枢排便反射 →便秘（2）胆道：胆道平滑肌和括约肌收缩→胆总管压和胆囊内 压↑→胆绞痛---合用解痉药（3）支气管平滑肌：大剂量引起支气管收缩，诱发或加重 支气管哮喘（4）泌尿生殖系统：膀胱外括约肌张力和膀胱容积↑→尿潴留降低子宫平滑肌张力→产程↑—分娩痛禁用☆213.心血管系统扩张血管：全身血管，降低外周阻力治疗量→直立性低血压中毒量→Bp↓（&呼衰→循环衰竭）脑循环：抑制呼吸→CO2↑→颅内血管扩张和阻力 降低→颅内压↑—颅脑损伤禁用[Pharmacologicalaction]

☆224.免疫系统

抑制免疫系统：抑制淋巴细胞增殖、减少细胞因 子分泌、减弱NK细胞的活性

AIDS↑caner↑[Pharmacologicalaction]

☆231镇痛—多种剧痛（术后、严重创伤、烧伤、心 梗、晚期癌症等），神经性痛疗效差注意：①诊断明确②控制用药③有些痛禁用（颅脑损伤、分娩痛、Bp↓、哺乳期&孕期妇女）④内脏绞痛（胆、肾）＋解痉药2急性肺水肿-心源性哮喘原理：抑制呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解急促呼吸镇静：消除患者的焦虑和紧张情绪扩张外周血管，降低外周血管阻力，减轻心脏负担3腹泻—用于急慢性消耗性腹泻

（①阿片酊剂或复方樟脑酊②细菌感染＋抗菌药）[

Clinicaluse]☆24急性左心衰竭心输出量减少心室腔内残余血量增多肺淤血、肺水肿换气障碍血中CO2分压升高呼吸中枢过度兴奋喘息状态心源性哮喘251.治疗量下一般反应

眩晕、恶心、呕吐、便秘、尿少、排尿困难、低血压、嗜睡、呼吸抑制、胆绞痛、免疫系统抑制[Adversereaction]☆262.耐受性与成瘾性（慢性中毒）耐受性：长期用药CNS对其敏感性降低药物依赖性戒断症状：兴奋、失眠、腺体分泌增加、震颤、呕吐、腹泻、焦虑、瞳孔散大意识丧失病态人格，强迫性觅药行为，成瘾注意严格依法控制使用急性剧痛短期使用用低成瘾药替代（美沙酮）[Adversereaction]☆273.急性中毒表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸高度抑制、Bp降 低、缺氧、甚至休克。抢救清除毒物拮抗剂：阿片受体拮抗剂——纳洛酮对症①维持呼吸；人工呼吸、给氧

②维持循环：升压[Adversereaction]☆28成瘾的治疗

1）冷火鸡疗法:曾应用数十年的传统戒毒手段。冷火鸡疗法（Cold-TurkeyWithdrawal）又称“自然戒断法”和干戒断法。就是硬性停掉毒品，任其戒断症状自然发展，戒断症状出现时，汗毛竖起，浑身鸡皮疙瘩，状如火鸡皮，故该戒断法有”冷火鸡疗法“之称。这是一种古老的戒断的方法，戒毒者要有坚强的毅力忍受戒断症状的折磨。主张用此法的人认为，让戒毒者充分地体会毒瘾煎熬，好下决心彻底摆脱毒品。29

2）替代疗法:又称递减疗法或替代脱毒疗法，是目前国内外毒品成瘾脱毒治疗中最常用的方法，也是各国官方积极推荐使用的一种戒毒方法。其原理是：使用少量的成瘾性低、类似吸毒者服用毒品性质的药品作为替代过渡，即人们常说“以小毒替代大毒”，减轻吸毒者因戒断症状出现带来的痛苦，平稳安全地完成脱毒过程。美沙酮

30可待因（codeine，甲基吗啡）作用：镇痛为吗啡1/10、镇咳为其1/4

镇静不明显、欣快性和成瘾性弱用途：用于中等疼痛、无痰干咳及剧烈频繁 的咳嗽联邦止咳露—复方磷酸可待因注意：可致依赖性，不宜持续应用31哌替啶（pethidine,度冷丁,dolantin

）

（人工合成镇痛药）

药理作用与吗啡相似特点镇痛弱，为吗啡1/10，无镇咳及止泻维持时间短（2～4hr）镇静、呼吸抑制、致欣快和扩血管作用与吗啡相当对妊娠期子宫收缩无影响，不延缓产程成瘾性小用途吗啡的人工合成代用品，用于镇痛心源性哮喘麻醉前给药、人工冬眠32不良反应

与吗啡相似成瘾性轻，仍须控制使用 中毒解救同吗啡禁忌症同吗啡哌替啶（pethidine,度冷丁,dolantin

）33其他镇痛药芬太尼激动剂强（吗啡的100倍）剧痛、神经安定镇痛术、大面积烧伤换药、小手术药物阿片受体特点用途美沙酮激动剂强、成瘾慢剧痛、治疗吗啡、海洛因的脱毒治疗喷他左辛部分激动剂弱、成瘾小、Bp↑个体差异大慢性疼痛注：