药品GMP检查中方法和技巧探讨-陈伟

更多GMP资料：CCD药品GMP检查中方法和技巧探讨南京市食品药品监督管理局陈伟药品认证管理中心2

更多GMP资料：内容介绍药品GMP认证现场检查是整个药品GMP认证过程

的重要环节。在有限的人员、有限的时间、有限 的手段的前提下，怎样高质量的完成现场检查任 务，客观公正的评价企业的质量管理体系，全面 系统的评价企业实施GMP的情况，必须讲究检查 方法和技巧，提高现场检查效率和检查质量。下面结合本人的实践和近几年陪同国内外检查员

对企业检查的观察经验，和大家一起探讨现场检 查的方法和技巧。2011-2药品认证管理中心3更多GMP资料：

都什么年代了， 有鱼吃还捉老鼠！2011-2药品认证管理中心4

更多GMP资料：一、常规GMP检查关注企业的潜在质量风险，运用质量风险

管理原理，合理分配检查的时间和重点， 预测企业将来是否能按GMP要求执行。二、非常规GMP检查

2011-2强调取证和证据药品认证管理中心5

更多GMP资料：一、常规GMP检查1、检查软件和硬件宜交替进行。案例：爱尔兰药物委员会（IrishMedicines Board）对南京宝利化制药有限公司进行

GMP检查的实际时间分配。2011-2药品认证管理中心6

更多GMP资料：一、常规GMP检查检查第一天。于8点50到达公司，9点整召开首次会议。然后看仓库，大约5分钟。制水，5分钟。空调，

5分钟。固体制剂车间，一般区，10分钟。净化

区，40分钟。约11点半回到会议室。看材料，一个看偏差处理和投诉，一个看验证。

12点10分在公司食堂吃工作餐，12点半回到会议

室继续工作。下午4点50分，结束今天的检查。2011-2药品认证管理中心7

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一、常规GMP检查检查第二天。早上9点，检查员到达工厂，首先将昨天发现的一些

缺陷项目向公司进行了反馈。继续看文件。11点20分，检查仓库。12点20分，离开仓库，在公司食堂用午餐。13点10分，检查制水、空调、压缩空气、固体制剂

车间。16点，回到会议室，车间没有检查完，太疲劳了。16点10分，向公司反馈今天的情况，2011-2药品认证管理中心8

更多GMP资料：一、常规GMP检查检查第三天。老外于9点05分到达公司，9点15分，进入车间继续检查压片、胶囊充填、

包衣、洁具清洗、存放。12点10分，午餐。13点，分头检查化验室和车间。16点，结束化验室和车间检查，回到会议室。2011-2药品认证管理中心9

更多GMP资料：一、常规GMP检查检查第四天。9点到达公司。先向公司反馈，继续检查验证、培训、OOS处理、文件变

更控制与记录。16点，开始讨论，企业回避。16点30分，向企业反馈检查的主要情况。2011-2药品认证管理中心

更多GMP资料：一、常规GMP检查2、对不太熟悉的企业和产品类型，可事先

制订checklist.和计划。案例1：TGA审核日程.doc案例2：WHO对华北制药检查的aide

memorie案例3：AFSSAPS的schedule2011-210药品认证管理中心

更多GMP资料：一、常规GMP检查3、对厂区硬件的检查，宜事先查看布局图

或流程图A、对厂区的快速浏览（quicktour），宜

携带厂区总平面图，对可疑的建筑物和房 间，可要求开门检查或留待进一步检查。2011-211药品认证管理中心

更多GMP资料：一、常规GMP检查B、对制水的检查，应先研究水系统流程

图，可发现一些与实际不符合或改动的地 方，改动的理由、是否验证？C、对空调系统的检查，宜调出空调系统

图，可发现一些与实际不符合或改动的地 方，改动的理由、是否验证？2011-212药品认证管理中心

更多GMP资料：一、常规GMP检查4、对员工的现场提问，宜结合现场的

SOP。可发现员工的实际操作与SOP不吻

合。2011-213药品认证管理中心

更多GMP资料：一、常规GMP检查5、对现场的检查，宜从该部门的流程开

始。A、仓库，询问仓库保管员详细的物料进

出流程，有哪些记录，保存哪些材料，出 现一些异常情况的处理等，从中可发现一 些问题。2011-214药品认证管理中心

更多GMP资料：一、常规GMP检查B、化验室，宜从询问检验样品的取样、分

发开始，先了解实验室工作的整个流程， 有哪些文件，有哪些记录，样品的保存、 电脑数据的保存、出现异常情况的处理等 等。C、车间内的岗位，仔细询问岗位操作工实

际的操作流程，受过哪些培训，如何接受 培训，出现异常情况的处理等等。2011-215药品认证管理中心

更多GMP资料：一、常规GMP检查

6、对记录的检查，可采取反查的方法。如

：通过批生产记录反查仓库物料的发放一 致性；通过批检验记录反查有关滴定液的 配制记录；通过HPLC图谱可追踪哪台仪 器、哪个柱子做的，系统适应性是如何做 的等等。2011-216药品认证管理中心

更多GMP资料：一、常规GMP检查7、每天结束时宜将当天检查发现的缺陷和

公司进行交流，防止因误解产生的冲突， 给公司充分的时间解释和整改。2011-217药品认证管理中心

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一、常规GMP检查8、近期接触的一些国外检查员的检查技巧或关注点A、交叉污染问题

1、厂区中有青霉素或头孢类产品。物流？人流？时间

间隔？如原料包装破损怎么办？有无防止交叉污染的规定 或措施？取样人员？取样工具？头孢空调箱是否与普通的 空调箱在一起？ 欧盟和中国新GMP要求：高活性的物料或产品应储存 在安全的区域。

2、通过对企业称量岗位的详细流程，找出潜在的交叉

污染风险。是否在同一房间同时称量不同的原辅料？工作 服上是否沾染物料？有何措施等等。称量或配料是否有单 项流？2011-218药品认证管理中心

更多GMP资料：一、常规GMP检查WHOGMP非无菌药品的HVAC系统

4.3.5称量或配料站应有单向流，以 保护产品和操作人员。中国新版GMP第五十二条制剂的 原辅料称量通常应在专门设计的称 量室内进行。欧盟GMP3.13原辅料称量通常应在 专门设计的称量室内进行。2011-219药品认证管理中心

更多GMP资料：一、常规GMP检查图中，称量站产生的粉尘直接通过多孔的工作面吸除，保护了操作人员避免吸入粉尘，与此同时，垂直单向流又保护产品免受操作人员的污染。

2011-2单向气流单向流分配器

20送风回风

药品认证管理中心

更多GMP资料：一、常规GMP检查

3、液体物料包装桶的回收利用。是否清洗

、谁清洗？槽车是否专用？如何追溯？2011-221药品认证管理中心

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一、常规GMP检查B、供应商的审计问题1、问卷调查表。应对每一种物料制定专用问卷调查

表。2、不合格品退货分析。要结合供应商的历史资料，

不能简单地一退了之。3、审计合格及不合格的标准。还要制定再审计的程

序和要求。不能有偏向地制定标准。4、供应商产品的可追溯性。应收集产品的工艺、批

号编制规则等信息，及时了解供应商产品的变化。5、物料包装是否有封签？可否被人在运输中做手脚?2011-222药品认证管理中心

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一、常规GMP检查C、无菌灌封区问题1、高温灭菌柜的密封性问题欧盟GMP附录一无菌药品的生产中第93条在灭菌高 温阶段后，应有措施防止冷却过程中已灭菌品遭受污 染。中国新版GMP无菌药品附录第七十四条应有措施防 止已灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。2、湿热灭菌柜脉动次数问题欧盟和中国GMP无菌药品附录中在规定的温度和时 间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触2011-223药品认证管理中心

更多GMP资料：一、常规GMP检查

3、胶塞灭菌后的转运问题

4、洗瓶隧道烘箱降温段问题5、门把手问题

6、过滤器的安装位置问题

欧盟和中国GMP无菌药品附录中与其它灭 菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安 装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。 最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。7、A级区的概念理解问题8、操作工的操作细节问题2011-224药品认证管理中心

更多GMP资料：一、常规GMP检查D、通过对企业的偏差处理和用户投诉处理

情况，考察企业的质量管理系统的运行情 况E、通过对企业容器具间软管的摆放方式，

找出可能的问题。2011-225药品认证管理中心

更多GMP资料：一、常规GMP检查

F、金属探测器问题。如何验证有效性？

G、称量磅秤的每日校验和打印记录问题。

中国新版GMP九十条应按照操作规程和校准 计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记 录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存 相关记录。 欧盟GMP3.41应按照适当的方法定期对测量、 称重、记录和控制设备进行校准和检查，并保存 相关记录。2011-226药品认证管理中心

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一、常规GMP检查H、计算机系统验证问题。数据备份是否及时？备

份方式？地点？数据修改？人员是否分级授权？密 码？批记录用电脑打印也涉及验证问题。I、房间记录问题。欧盟GMP4.29用于产品生产的主要或关键设备 以及生产区，应按年月日次序作好使用记录。J、召回演练问题。欧盟及中国新版GMP第300条召回处理应能随 时启动，并迅速实施。第305条应定期对产品召回系统的有效性进行评 估。2011-227药品认证管理中心

更多GMP资料：一、常规GMP检查K、纯水系统中的过滤器及紫外灯问题。L、返工和重新加工的理解问题。M、灭蝇灯的安装位置、数量问题。2011-228药品认证管理中心

更多GMP资料：二、非常规GMP检查（一）、质量事故的调查全面、系统、科学的分析，加上有针对性

的追查2011-229药品认证管理中心

更多GMP资料：案例一、美国FDA对中国常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍背景资料据媒体报道，在2008年2月中上旬，美国四位患者，

在使用美国百特医疗公司(下称“美国百特”)所产 抗凝血剂肝素钠(Heparin)后死亡，另有300多人出 现了过敏反应和其他副作用。而患者死亡和过敏反 应事件的根本原因目前尚不清楚。中国常州的一家 公司是美国百特的供应商之一。FDA已检验发现肝素 钠原料中有异物。美国方面已经派调查组进入中国进行有关事宜的调

查。2011-230药品认证管理中心

更多GMP资料：FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍第一天下午的检查首先对常州凯普公司的基本情况进行调查了解。精品肝素钠何时开始生产？原料供应商是谁？对所购粗品肝素钠是否检验？做什么检验？2011-231药品认证管理中心

更多GMP资料：FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍检验的标准是什么？精品肝素钠的生产工艺过程？成品是否做病毒检测？是否测出精品肝素钠中有哪些杂质？是否在同一车间生产其他产品？是否共用设备？2011-232药品认证管理中心

更多GMP资料：FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍对仓库、生产车间进行检查向仓库保管员详细询问了物料购进来的方式、包

装仓库的验收记录？随机抽取了一些批号的原料和成品核对库存数量复印从2004年以来仓库所有物料的入库验收记录2011-233药品认证管理中心

更多GMP资料：FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍回到会议室详细询问了PCR试验的情况从何时开始做？为什么要做？检验的结果如何？吸收度为260和280nm的杂质是什么东西？最后将今天检查中发现的一些GMP的问题

给公司进行了反馈。2011-234药品认证管理中心

更多GMP资料：FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍第二天与凯普公司老总探讨了肝素钠粗品的可能来源，

如从牛肺、羊肠的情况，是否使用过病猪？天普公司收购粗品的来源？各加工点的名称和地址？生产的精品肝素钠有无退货，有无投诉？吸收度为260和280nm的杂质是什么东西？有没有进行过杂质分析（impurityprofile）？2011-235药品认证管理中心

更多GMP资料：FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍肝素钠可能的降解成份？生产工艺是否变更过？检验方法是否变更过？有没有增加过新设备？是何时得知美国发生肝素钠不良反应的？如何得知的？有没有做过一些调查？2011-236药品认证管理中心

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FDA对常州凯普公司肝素钠原料药 的GMP检查流程介绍然后到化验室，重点看资料室，并要求提供2007年

全年的稳定性数据和偏差数据。查看了留样柜，并 从留样中抽了25个批号的样品。猪蓝耳病是怎么回事？在中国发生的地区？何时发生？天普公司和瑞华公司是否从疫区采购过粗品？开始对批生产记录进行检查。最后将今天检查中发现的一些GMP的问题给公司进

行了反馈。2011-237药品认证管理中心

更多GMP资料：FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍第三天与凯普公司探讨了杂质分析（impurityprofile）、

重金属？蛋白？核苷酸(nucleotide)？是原料中的还是加工过程中带入的？使用什么样的塑料薄膜袋包装精品肝素钠？是同美国SPL公司同样的吗？2011-238药品认证管理中心

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FDA对常州凯普公司肝素钠原料药 的GMP检查流程介绍对粗品肝素钠的供应商审计资料进行了仔细的检查，详细询问了粗品肝素钠的生产工艺，对审计未通过的点的名称、地址、理由？从批号上看，天普公司有一批返工产品，是如何返工

的？要求公司提供四年来所有销到美国的粗品、精品肝素

钠的信息（批号、数量、日期等）。最后将这三天检查中发现的一些GMP的问题给公司

进行了反馈。2011-239药品认证管理中心

更多GMP资料：FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍第四天又对凯普公司提出要抽三批样品检查组今天又检查了凯普从2004年以来的物料供

应商和物料的变化记录，天普是否从未经审计的供应商处购进过粗品？对粗品加工点供应商的审计标准和问卷是什么？溶解罐、沉淀罐的材质是什么？冻干机是否进行过清洁验证？2011-240药品认证管理中心

更多GMP资料：FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍其清洁的方法、取样方法、和检验方法？直接接触精品肝素钠的塑料薄膜袋是否做过沥滤（

leachable）试验？有无退回过粗品肝素钠？粗品和成品是如何取样的？并对精品肝素钠的生产工艺过程进行了详细的询问

。下午继续分头核对记录或查看验证材料。2011-241药品认证管理中心

更多GMP资料：FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍第五天要求凯普公司提供所有抽样的28批产品原料购进的检

验报告及天普的检验报告。又检查收集了一些资料，下午1点钟，老外要求凯普公司人员回避，开始讨论

483表格中的缺陷项目。约下午5点钟左右结束，开

始打印483表。2011-242药品认证管理中心

更多GMP资料：

FDA对常州凯普公司肝素钠原料药 的GMP检查流程介绍约5点半左右，FDA官员开始与凯普公司交流483表

中的缺陷项目，共计11条，凯普公司老总对每一个 缺陷项目谈了其整改的打算。最后，FDA官员认为 常州凯普公司没有完全掌握精品肝素钠的纯化生产 工艺，对杂质的分析和去除缺乏足够的验证数据， 对关键的三步病毒灭活工序未见到验证材料。凯普 公司对此作了一些解释，并表示将会和美国SPL公 司一起，尽快改正上述缺陷项目。2011-243药品认证管理中心

更多GMP资料：FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍第六天老外到达天普公司，并表示他们将在天普公司待 两天检查组详细了解了天普公司的基本情况，如公司

的成立时间、组成、组织机构图、股东及股份比 例、与常州SPL的关系、人员数量、共有哪些产 品、年销售额、工作时间等。并要求公司提供

2006年—2007年供应肠粘膜粗品加工厂的清单及

粗品加工流程图。2011-244药品认证管理中心

更多GMP资料：FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍检查组然后对照粗品加工工艺流程图，对生产工

艺进行了仔细地询问，如：每批粗品的生产周期？年产批次?批重量?批收率?酸碱调节和酒精沉淀去除了什么东西?粗品近来是否包在树脂上?粗品购进来前是否有标准并检测?2011-245药品认证管理中心

更多GMP资料：

FDA对常州凯普公司肝素钠原料药 的GMP检查流程介绍加工后的粗品是否有标准并检测?从常州凯普购进的精品肝素钠是否有标准并检测?生产肝素钠的厂房是否专用?共用哪些设施?有没有做稳定性实验?对不符合客户要求的产品如何处理?是否返工?有多少批?是哪一批?2011-246药品认证管理中心

更多GMP资料：FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍检查组然后现场查看了仓库、粗品生产车间。在

仓库时，对天普公司包装粗品肝素钠所使用的苏 州庆谊生产的塑料薄膜袋非常感兴趣，并不顾企 业的反对，对塑料薄膜袋进行了拍照，然后企图 将塑料薄膜袋的货位卡复印让其带走。2011-247药品认证管理中心

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FDA对常州凯普公司肝素钠原料药 的GMP检查流程介绍下午，检查组针对06年和07年的批生产记录，进行了查对， 从粗品肝素钠的批记录中，反查原料肠粘膜粗品的来源，是否是从凯普审计通过的肠粘膜粗品加工点采购进来的？进来的数量、批号是否有记录？是否有相应的票据支持？是否购进前经过检验？检验哪些项目？是否符合标准？从仓库、车间、化验室等部门的记录中的数据是否相吻合？2011-248药品认证管理中心

更多GMP资料：案例二、复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析背景介绍根据国家食品药品监督管理局药品安全监管司

药品评价处和浙江省药品不良反应监测中心的 通报，在浙江大学医学院附属二院发现9例病人 疑似使用重庆赛诺生物药业有限公司生产的复 方红豆杉胶囊（批号070501）引起溶血性贫血 的不良反应。有两个药品检验所对部分批次的 复方红豆杉胶囊成品中均检出苯残留。2011-249药品认证管理中心

更多GMP资料：复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析调查分析过程分析可能产生苯污染的来源该公司生产的产品类型，原料药、制剂？（该厂

区只生产制剂）是否有其他产品生产过程中使用了苯或含苯的物

料？（否）到原辅料库现场检查，未发现苯或含苯的物料。

查仓库近期物料购进台帐，也未发现苯或含苯的 物料。2011-250药品认证管理中心

更多GMP资料：复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析该产品生产过程中使用了哪些物料？对这些物料分别取样检验其中是否含有苯。查该产品的生产工艺，发现使用了红参和甘

草浸膏及红豆杉浸膏，来源？何处提取？提 取中使用了那些有机溶剂？这些有机溶剂中 是否含有苯？2011-251药品认证管理中心

更多GMP资料：复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析发现未用完的红豆杉浸膏中含有苯。查红豆杉浸膏的提取工艺及批生产记录，发

现共使用了六种有机溶剂（甲醇、丙酮、无 水乙醇、乙酸乙酯、正己烷和二氯甲烷），查这六种有机溶剂的质量标准，发现工业正

已烷国家标准中有允许含量不得超过0.1%的 苯。2011-252药品认证管理中心

更多GMP资料：复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析查工业正已烷的来源，记录显示2007年3月

10日在重庆大渡口华越化工有限公司购进

5070kg正己烷，查批生产记录应尚未用完，

但库存无货。对重庆大渡口华越化工有限公司进行核查，

其否认销售正己烷给该公司。是否使用了正己烷？2011-253药品认证管理中心

更多GMP资料：

复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析查红豆杉浸膏的原药材，实际为红豆杉树皮，

而不是处方中所说的树枝。查红豆杉浸膏的提取批生产记录，记录为事发

后编造的假记录。真实的记录在哪里？（无法提供）石油醚是何用途？为什么有空桶存在？石油醚

的组成？与正己烷的市场价格的比较？2011-254药品认证管理中心

更多GMP资料：复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析由于石油醚可替代正已烷使用，且企业不

能提供生产的真实记录，所以检查组无法 判断企业生产红豆杉浸膏时所实际使用的 提取工艺及溶剂，因此无法判别造成苯残 留的真实原因。2011-255药品认证管理中心

更多GMP资料：对上述两类调查杂质来源案例的个人体会：1、对生产环境和生产工艺过程进行全面排查

（可用鱼骨分析法），排除不可能的因素。2、结合检验分析手段，对可能发生问题的环

节进行深入细致的调查。2011-256药品认证管理中心

更多GMP资料：3、对调查中所涉及到的记录的真实性要进

行分析，防止被不真实的记录误导，必要 时可对记录中的操作人员进行单独调查。2011-257药品认证管理中心

更多GMP资料：（二）、举报投诉的核查在分析情况的基础上，有重点的突击性追查。生人好办事。怀疑一切。特别注意记录的真实性问题。如果发现企业记录造假，检查就成功了一半。取证。2011-258药品认证管理中心

更多GMP资料：辨别记录真实性的一些技巧：1、通过现场发现的一些不符合GMP要求或常理

的现象，深入追查。例1、某企业抽样记录造假例2、某企业物料记录造假2、第一时间检查现场，也许会抓到现场造假。例1、某企业物料货位卡及出入库帐造假例2、某企业物料需料单造假2011-259药品认证管理中心

更多GMP资料：3、通过记录中的物料平衡计算，发现企业造

假行为。例1、某企业批生产记录及留样造假（物料平

衡问题）例2、某企业批生产记录造假（标签不平衡）例3、某企业批生产记录造假（包装材料平衡

问题）2011-260药品认证管理中心

更多GMP资料：4、通过仔细核对记录中签名，发现疑点。例1、某企业批生产记录造假（签字处有铅笔

痕迹、同一人不同的签名笔迹等）5、防备企业用两套假记录来忽悠你。例1、某企业先后提供了两套假批生产记录。2011-261药品认证管理中心

更多GMP资料：6、对非常规ＧＭＰ检查，仅仅怀疑记录造

假是不够的，要采取各种方法和手段，让 企业主动承认造假行为并及时取证。例１、例２、2011-262药品认证管理中心

更多GMP资料：外购粗品原料药未经精制直接使用的调查分析

案例、对某企业外购粗品荧光素钠未经精

制，直接投入使用的调查分析

调查前掌握的信息 举报信：举报该公司外购化学试剂厂粗品

荧光素钠未经精制，直接投入使用2011-263药品认证管理中心

更多GMP资料：外购粗品原料药未经精制直接使用的调查分析调查组初步调查的情况：查企业提供