ESBLs的感染现状和治疗策略（赵洪文）

ESBLs的感染现状和治疗策略中国医科大学附属第一医院中国医科大学呼吸疾病研究所呼吸内科内科ICU赵洪文2010.10.

30刘军锋细菌耐药机制的研究进展国际检验医学杂志2006,27,1015细菌的耐药机制ESBLs是导致G-菌对广谱β内酰胺类抗生素耐药最重要机制三代头孢是强诱导剂3+421细菌的水解酶和修饰酶—灭活酶青霉素酶超广谱β-内酰胺酶（ESBLs)AmpCβ-内酰胺酶(AmpC酶)碳青霉烯酶（金属酶）药物作用靶位改变：抗菌药物渗透障碍：细菌外膜孔蛋白通道改变或缺失导致外膜通透性下降细菌生物被膜形成细菌主动外排泵出系统：超广谱β－内酰胺酶ExtendedSpectrumBeta-Lactamase,ESBL广谱β-内酰胺酶：G－杆菌产生的一种丝氨酸蛋白酶，可水解β-内酰胺键而使多种β-内酰胺类抗菌素失活，从而发生细菌耐药超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）：是丝氨酸蛋白酶的衍生物，是由细菌质粒介导的能水解含氧亚氨基的β-内酰胺类抗生素,并可被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。它不仅可水解普通β-内酰胺抗菌素，而且对耐酶的广谱β-内酰胺抗菌素也有水解作用。由于这类酶能水解的抗生素比广谱β内酰胺酶多,故称

ESBLs。第3代头孢菌素：噻肟(CTX)、他啶(CAZ)、曲松(CRO)单环酰胺类抗生素：氨曲南(ATM),第4代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟ESBLs的耐药机制:

ESBL是由于β-内酰胺酶上的1～4氨基酸发生了突变,其活性中心的构象发生改变,使其作用底物谱增宽。超广谱β－内酰胺酶ExtendedSpectrumBeta-Lactamase,ESBL产ESBLs细菌的耐药特性:ESBLs能水解青霉素、广谱头孢菌素、单环酰胺类等药物并产生耐药。产ESBLs菌可同时携带ESBLs质粒和对磺胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类等的耐药基因,故常对多种抗菌素交叉耐药。产ESBLs菌仅对部分酶抑制剂的复合剂、头霉素及碳青霉烯类抗生素敏感性较好,最有效药物是碳青霉烯类。超广谱β－内酰胺酶ExtendedSpectrumBeta-Lactamase,ESBL产ESBLs的主要病原体肠科杆菌大肠埃希菌（E.coli）肺炎克雷伯菌（K.pneumoniae）产酸克鲁伯氏菌（K.oxytoca）奇异变形杆菌（P.mirabilis）肠杆菌（Enterobacter）沙门氏菌（Salmonella）革兰氏阴性非发酵菌鲍氏不动杆菌（A.baumannii）铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）JacobyGA,Munoz-PriceLS.NEnglJMed2005;352:380–91TEM型SHV型CTX-M型OXA型其他型(如PER-1型等)BradfordPA.Extended-Spectrumβ-Lactamasesinthe21stCentury:characterization,epidemiology,anddetectionofthisimportantresistancethreat.Clin

MicrobiolRev,2001,14:933-951ESBLs的分类:超广谱β－内酰胺酶ExtendedSpectrumBeta-Lactamase,ESBL根据编码基因的同源性,ESBLs的基因型主要分为5类主要见于大肠埃希菌主要见于肺炎克雷伯菌主要见于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌主要见于铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌张玲革兰阴性杆菌产超广谱β-内酰胺酶研究进展中华医院感染学杂志2008,18(6),897

TEM型

SHV型CTX-M型OXA型其他型ESBLs的分类:吴爱琴CTX-M型超广谱β-内酰胺酶的研究进展检验医学与临床2009,6(6),450TEM是最初1例耐药菌株分离自患者“Temoniera”的缩写。TEM-1是G-菌中最常见的β-内酰胺酶。TEM型对头孢他啶的水解活性＞头孢噻肟,且棒酸对其抑制＞舒巴坦,表现在对氨曲南、头孢他啶的耐药性明显＞头孢噻肟,呈世界范围的流行。TEM型基因主要分布于大肠埃希菌中

TEM型

SHV型CTX-M型OXA型其他型ESBLs的分类:SHV是“去巯基”的英文缩写,可水解β-内酰胺类抗菌药物的巯基。SHV-1可以由染色体和质粒所介导,主要引起细菌对青霉素类耐药。SHV型对头孢他啶的水解活性＞头孢噻肟,且棒酸对其抑制＞舒巴坦,表现在对氨曲南、头孢他啶的耐药性明显＞头孢噻肟,呈世界范围的流行。SHV型主要发现于肺克中,在其他细菌如大肠和铜绿假单胞菌中也发现

张玲革兰阴性杆菌产超广谱β-内酰胺酶研究进展中华医院感染学杂志2008,18(6),897吴爱琴CTX-M型超广谱β-内酰胺酶的研究进展检验医学与临床2009,6(6),450

TEM型

SHV型

CTX-M型OXA型其他型ESBLs的分类:一类对头孢噻肟(CTX)高水解活性的新型ESBLs,故称CTX-M。在肠科杆菌内流行率逐渐升高，主要是大肠、其次是肺克。我国主要为CTX-M型：与噻肟和曲松有关。CTX-M型ESBLs特点：水解头孢菌素、单环β内酰胺类,对酶抑制剂敏感(他唑巴坦>舒巴坦>棒酸)。最主要特征：对头孢噻肟水解力高于头孢他啶。对头孢匹罗有高度的水解活性对头孢西丁和碳青霉烯类无水解吴爱琴CTX-M型超广谱β-内酰胺酶的研究进展检验医学与临床2009,6(6),450

TEM型

SHV型CTX-M型

OXA型其他型ESBLs的分类:由于主要的水解底物是苯唑西林(oxacillin),故命名为OXA。

对酶抑制剂均耐药或仅低度敏感,对青酶烷类抗生素(包括苯唑西林及相关复合制剂)有高度水解活性。对包括碳青霉烯类在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药。主要涉及铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌。在肺炎克雷伯菌中也已发现。张玲革兰阴性杆菌产超广谱β-内酰胺酶研究进展中华医院感染学杂志2008,18(6),897吴爱琴CTX-M型超广谱β-内酰胺酶的研究进展检验医学与临床2009,6(6),450

TEM型

SHV型CTX-M型OXA型

其他型ESBLs的分类:其他少见基因型ESBLs:有PER-1、PER-2、VEB-1、CMZ-1、TLA-1、SFO-1、GES-1等。这些ESBLs

均是由质粒所介导的,大多数酶容易水解头孢他啶。产ESBLs肠科杆菌流行现状吴玉娟产超广谱β-内酰胺酶细菌流行病学研究医学综述2007,13(21),1661各个国家、地区ESBLs基因型流行资料国家流行基因型美国主要是TEM-10、12、26法国TEM-3、24和SHV-4德国SHV-2和SHV-5波兰TEM-47、48、49、SHV-5瑞士SHV-2a、SHV-2、5、12希腊以SHV-5为主,其次为CTX-M型阿根廷以CTX-M型的ESBLs

为主西班牙主要流行CTX-M-10,其次SHV-2和TEM-4南非SHV-1、2、5、19、20、21、22和TEM-1、53、63日本1995年报道Toho-1是当地主要基因型;1988年TEM-26,SHV-2,12;最近新发现SHV-24韩国以SHV-12、SHV-2a和TEM-52为主中国台湾CTX-M-3和SHV-5、12中国大陆CTX-M-3,9,13,14,15,22,24,38和SHV-5,11,12,28CTX-M型是我国产ESBLs菌株的主要基因型,与近年来我国大量使用头孢噻肟和头孢曲松有关

。欧洲产ESBLs肠科杆菌流行现状22个欧洲国家参与（多中心）分离菌群来自院内以及社区获得性感染分离菌群来源：血液、呼吸道、尿液、皮肤、伤口、体液以及其他定义来源ESBL产生于：516例肺炎克雷伯菌中的15.5%794例大肠埃希菌中的9.8%丹麦的ESBL产生率较低(2.6%)，希腊较高(24.2%)Hackel

Metal.18thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases(ECCMID).AbstractP686.April2008,Barcelona,Spain肺炎克雷伯菌产ESBLs率（2004–06）ReinertRR

etal.

JAntimicrobChemother.2007;60:1018-29China:ESBLincidencerate

CMSS/SEANIR/CARES.year大肠埃希菌的ESBLs检出率为57.2％研究设计：中国12所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2008年1月1日至12月31日共收集36216株临床分离株，其中革兰阳性菌11032株，革兰阴性菌25184株。耐药率(%)2008年中国CHINET

6678株大肠埃希菌对常用抗菌药的耐药率汪复，朱德妹等。中国抗感染与化疗杂志

2009；9（5）：321-329。肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率为43.2％研究设计：中国12所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2008年1月1日至12月31日共收集36216株临床分离株，其中革兰阳性菌11032株，革兰阴性菌25184株。耐药率(%)2008年中国CHINET

3765株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药的耐药率汪复，朱德妹等。中国抗感染与化疗杂志

2009；9（5）：321-329。院内及社区获得性感染的特征社区获得医院获得主要病原体大肠埃希菌克雷伯菌ESBL类别CTX-M(CTX-M15最常见）SHV(SHV2、5常见)，TEM(TEM26、51常见)感染类型尿道感染最常见，菌血症、胃肠炎亦可见常见呼吸道、腹腔内以及血行性感染分子流行病学大多数非同克隆株，有同族群的传播大多数同克隆株，零星菌株共存PitoutJD,LauplandKB.LancetInfectDis.2008;8:159-66Rodríguez-BañoJetal.ClinInfectDis.2006;42:37-45ValverdeAetal.

JAntimicrobChemother.2008;61:64-72CoqueTMetal.EuroSurveill.2008;13(47).pii:19044社区获得性产ESBL

大肠埃希菌感染的风险因素一项涉及11家西班牙医院122例病例(93%为尿道感染)的病例对照研究显示存在以下风险因素：大龄（大于60岁）女性糖尿病反复尿道感染尿道感染既往史门诊随访氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类药物使用史Rodríguez-BañoJ

etal.

ArchInternMed.2008;168:1897-902住院时间较长（再次住院、住院两周以上尤为重要）入住ICU（ICU中ESBL株发生率最高）各种插管和机械通气（独立危险因素）血透近期手术（急症腹腔手术、胃造瘘或空肠造瘘）肠道病原菌定植抗生素，尤其是氧亚氨基β-内酰胺类药物的使用史对环丙沙星耐药或应用喹喏酮类药物治疗为肺炎克雷伯菌产生ESBLs的危险因素最近接受三代头孢菌素治疗或口服广谱抗生素是高度危险因素院内产ESBLs细菌感染风险因素主要临床表现尿道感染血行性感染常见尿道来源感染，其次为胆道来源感染呼吸道感染腹腔内感染对产ESBLs菌株感染的治疗如何选择正确的抗菌素？起始治疗选择正确的重要性！SchwaberMJ,CarmeliY.JAntimicrob

Chemother.2007;60:913-20经验性抗生素治疗常常延误（如果不直接对抗产ESBL的细菌）延迟正确治疗导致死亡率的增加一项基于16个研究的meta分析，比较了ESBL（-）的和ESBL（+）患者治疗，发现：总体死亡率比较RR1.85（大于1偏向产ESBL）总体延迟治疗率比较RR5.56（大于1偏向产ESBL）俞云松超广谱B-内酰胺酶研究概况中国抗生素杂志2003,28,7121、氧亚氨基β-内酰胺类抗生素2、含酶抑制剂的复合制剂3、头霉素类4、碳青霉烯类抗生素5、氟喹诺酮类和氨基糖苷类6、多粘菌素7、磷霉素8、呋喃妥因张阳根超广谱内酰胺酶研究进展JiangxiJ.MedLabSci.2007,25,254产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素俞云松超广谱B-内酰胺酶研究概况中国抗生素杂志2003,28,7121、氧亚氨基β-内酰胺类抗生素2、含酶抑制剂的复合制剂3、头霉素类4、碳青霉烯类抗生素5、氟喹诺酮类和氨基糖苷类6、多粘菌素7、磷霉素8、呋喃妥因张阳根超广谱内酰胺酶研究进展JiangxiJ.MedLabSci.2007,25,254产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素含氧亚氨基β-内酰胺类抗生素:第3代头孢菌素：如噻肟(CTX)、他啶(CAZ)、曲松(CRO)单环酰胺类抗生素：如氨曲南(ATM),第4代头孢菌素：如头孢匹罗和头孢吡肟1、氧亚氨基β-内酰胺类抗生素产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素三代头孢菌素已确认产ESBL菌感染，即使体外药敏试验头孢菌素敏感，亦可能无效（1），应避免使用。对于具有CTX-M酶系的病原体，头孢他啶敏感（2）对于表达SHV或TEM型酶系的肠科杆菌感染，头孢他啶效果不佳（3）

对敏感产ESBL肠科杆菌的感染，可能有效，尤其TEM和SHV型（4）在一项随机研究中，9/13(69%)的产ESBL细菌HAP的患者经头孢吡肟治疗后，症状改善或消失（5）多数学者认为四代头孢菌素也含有氧亚氨基基团，能被ESBLs水解，也不适宜于产ESBLs菌株感染的治疗。四代头孢-头孢吡肟PatersonDLetal.JClin

Microbiol2001;39:2206-12BinCetal.Diagn

MicrobiolInfectDis2006;56:351–57Wong-Beringer

etal.ClinInfectDis.2002;34:135-46RamphalR,AmbrosePG.ClinInfectDis.2006;42Suppl4:S164-72ZanettiG

etal.AntimicrobAgentsChemother2003;

47:3442–47俞云松超广谱B-内酰胺酶研究概况中国抗生素杂志2003,28,7121、氧亚氨基β-内酰胺类抗生素2、含酶抑制剂的复合制剂3、头霉素类4、碳青霉烯类抗生素5、氟喹诺酮类和氨基糖苷类6、多粘菌素7、磷霉素8、呋喃妥因张阳根超广谱内酰胺酶研究进展JiangxiJ.MedLabSci.2007,25,254产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素2、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂1.BushKetal.AntimicrobAgentsChemother1993;37:851–8582.PayneDJ.AntimicrobAgentsChemother.1994;38(4):767-723.Rodríguez-BañoJ

etal.

ArchInternMed.2008;168:1897-902CTX-M型对酶抑制剂敏感(他唑巴坦>舒巴坦>克拉维酸)对于广谱TEM和SHV型酶系酶抑制剂无明显差异（1，2）当分离菌株敏感时，可能有效（3）药敏试验中产ESBLs细菌对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/三唑巴坦大多敏感，但其MIC往往接近临界值，可能由于ESBLs分离株常同时产TEM-1或SHV-1，这些酶的产量达到一定程度时，就造成对酶抑制剂的耐药，治疗时需加大复合制剂的剂量。对氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林S/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸多为耐药。1、氧亚氨基β-内酰胺类抗生素2、含酶抑制剂的复合制剂3、头霉素类4、碳青霉烯类抗生素5、氟喹诺酮类和氨基糖苷类6、多粘菌素7、磷霉素8、呋喃妥因产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素3、头霉素类ESBLs不会水解头霉素类。国外资料示产ESBLs的肺克和大肠菌对头孢西丁的耐药率很低，但我国耐药率近40%，可能由于细菌外膜孔蛋白的缺失造成的。孔蛋白丢失变异限制了其价值有些产ESBLs菌株同时产生质粒介导的头孢菌素酶，造成对头霉素的耐药。1、氧亚氨基β-内酰胺类抗生素2、含酶抑制剂的复合制剂3、头霉素类4、碳青霉烯类抗生素5、氟喹诺酮类和氨基糖苷类6、多粘菌素7、磷霉素8、呋喃妥因产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素包括：亚胺培南、美罗培南、厄他培南、帕尼培南是对产ESBLs细菌最稳定的β-内酰胺抗生素。是目前治疗产ESBL细菌的首选药物,但产碳青霉烯酶的肠杆菌已有报道,4、碳青霉素烯类产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素JournalofAntimicrobialChemotherapy2007,60,1124-1130肺炎克雷伯对碳青霉烯耐药的相关高危因素抗绿脓的青霉素类的使用(独立危险因素)碳青霉烯类的使用氟喹诺酮的使用

(独立危险因素)糖肽类的使用在ICU滞留气管切开COPD移植手术机械通气1、氧亚氨基β-内酰胺类抗生素2、含酶抑制剂的复合制剂3、头霉素类4、碳青霉烯类抗生素5、氟喹诺酮类和氨基糖苷类6、多粘菌素7、磷霉素8、呋喃妥因产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素5、氟喹诺酮类和氨基糖苷类产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素ESBLs(+)的肺克和大肠菌对氟喹诺酮类和氨基糖苷类的耐药率高于ESBLs(-)菌株，但对药敏试验中敏感的菌株治疗有效。氟喹诺酮对于住院患者的大肠杆菌和肺炎克雷伯感染治疗整体死亡率3/29(10.3%)，环丙沙星治疗产ESBL肺炎克雷伯感染的菌血症患者，有效率低于亚胺培南（1,2）氟喹诺酮在产ESBL菌的泌尿系感染依然是一个选择一个需要关注的问题：经常用于动物养殖

KangCIetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:4574-81

EndimianiAetal.ClinInfectDis2004;38:243-511、氧亚氨基β-内酰胺类抗生素2、含酶抑制剂的复合制剂3、头霉素类4、碳青霉烯类抗生素5、氟喹诺酮类和氨基糖苷类6、多粘菌素7、磷霉素8、呋喃妥因产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素1.SaderHS

etal.

Diagn

MicrobiolInfectDis.2005;52:181-62.GalesAC

etal.

ClinMicrobiolInfect.2006;12:315-213.FalagasME,KasiakouSK.

ClinInfectDis.2005;40-1333.4.FalagasME,MichalopoulosA.

Lancet.2006;367:633抗大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌活性良好（包括产ESBL分离株）（1，2）对多耐药鲍曼不动杆菌以及铜绿假单胞菌感染疗效良好，且具有安全性（3，4）6、多粘菌素产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素1、氧亚氨基β-内酰胺类抗生素2、含酶抑制剂的复合制剂3、头霉素类4、碳青霉烯类抗生素5、氟喹诺酮类和氨基糖苷类6、多粘菌素7、磷霉素8、呋喃妥因产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素7、磷霉素是少数可口服的活性抗生素具有抗产ESBL菌株活性能有效治疗产ESBL细菌导致的膀胱炎Rodríguez-BañoJ

etal.

ArchInternMed.2008;168:1897-90230例肺炎克雷伯，30例铜绿假单胞菌和30例不动杆菌用琼脂稀释法测磷霉素的MIC定义折点为≤64μg/mlEurJClin

MicrobiolInfectDis2008,27(6),493-443肺克的标本K.pneumoniaeisolates所有的标本都产ESBL和产金属酶

(blaVIM-1)

MIC:8-64μg/mlMIC5016μg/mlandMIC9032μg/ml没有一个标本显示耐药绿脓杆菌标本

所有标本都产ESBLMIC:4to>512μg/mlMIC5032μg/mlandMIC90128μg/ml20%对磷霉素耐药鲍曼氏不动杆菌MIC:64to>512μg/mlMIC50256μg/mlandMIC90>512μg/ml1、氧亚氨基β-内酰胺类抗生素2、含酶抑制剂的复合制剂3、头霉素类4、碳青霉烯类抗生素5、氟喹诺酮类和氨基糖苷类6、多粘菌素7、磷霉素8、呋喃妥因产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素GarauJ.ClinMicrobiolInfect.2008;14Suppl1:198-2028、呋喃妥因引起尿道感染的大肠埃希菌对其耐药性低然而，产ESBL菌株对其的敏感性一般产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素大肠埃希菌的ESBLs检出率为57.2％肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率为43.2％研究设计：中国12所教学医院组成的CHINET耐药监测网，2008年1月1日至12月31日共收集36216株临床分离株，其中革兰阳性菌11032株，革兰阴性菌25184株。耐药率(%)2008年中国CHINET

ESBLs(+)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐药率汪复，朱德妹等。中国抗感染与化疗杂志

2009；9（5）：321-329。俞云松超广谱B-内酰胺酶研究概况中国抗生素杂志2003,28,712张阳根超广谱内酰胺酶研究进展JiangxiJ.MedLabSci.2007,25,254严重感染：可选用碳青霉烯类抗生素,轻、中度感染：可选头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦,据药敏结果选用头霉素类、氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药物,疗效不佳时可改碳青霉烯类抗生素。头孢他啶、头孢吡肟体外敏感性较高或感染部位浓度较高时可以选用,但需密切观察。产ESBLs细菌感染治疗中的抗生素治疗产ESBLs菌株所致感染,宜选用：β内酰胺-β内酰胺酶抑制剂的复合剂、头霉素类及碳青霉烯类抗生素,也可选用氟喹诺酮类和氨基苷类。产ESBLs菌株感染抗菌药物的选择Extended-Spectrum-Lactamases:aClinicalUpdateCLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,Oct.2005,p.657–686根据病人的疾病及病情选择抗菌药物已看不到三代头孢的踪影Drugs2010;70(3)感染类型病原体来源一线治疗二线治疗a全身感染（主要指菌血症、肺炎、腹腔内败血症、复杂性尿路感染【尿脓毒症】）社区获得性厄他培南阿米卡星院内获得性亚胺培南/西司他丁美罗培南阿米卡星非复杂性尿路感染社区获得性磷霉素b呋喃妥英b、阿莫西林/克拉维酸院内获得性磷霉素b呋喃妥英b、阿莫西林/克拉维酸a：需要体外敏感性试验支持b