糖尿病治疗的飞跃(驻马店)

糖尿病治疗的飞跃

从动物胰岛素到胰岛素类似物河南省人民医院内分泌科李全忠内容胰岛素的发展史动物胰岛素——昔日的辉煌人胰岛素——今日的栋梁人胰岛素类似物——今后的希望胰岛素剂型的改进胰岛素类似物的临床应用诺和锐30的优势胰岛素的发展史动物胰岛素——昔日的辉煌

1921年加拿大医生Banting用狗胰腺的提取物给切除胰腺而患糖尿病的狗注射，使之血糖降低，以后又用于人的治疗，从而开始了用胰岛素治疗糖尿病。Banting也由此获得了诺贝尔奖，为了纪念这位伟大的科学家，WHO将他的生日11月14定为世界糖尿病日。后来科学家改进了胰岛素的提取工艺，减少了杂质，从粗制胰岛素、结晶胰岛素到人胰岛素以及改进剂型的胰岛素和胰岛素类似物，成了今天使用的胰岛素。1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935)历史上第一位

接受胰岛素注射的患者14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射----注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射----血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁LeonardThompson

粗制胰岛素最初的胰岛素制剂因工艺简单，含杂质较多，约占40-50%。副作用很大，常出现过敏反应和发热，局部易形成脓肿。

结晶胰岛素

40年代发现锌可以和胰岛素结合成六聚体的结晶，经过离心沉淀，可得到纯度在90%以上的结晶胰岛素，效价为25U/ml。不良反应大大降低，这种方法至今仍为我国大部分胰岛素生产厂家所采用。

高纯度胰岛素尽管结晶胰岛素的不良反应较少，长期应用仍有部分患者出现局部皮下硬结和脂肪萎缩，血中存在胰岛素抗体，造成胰岛素抵抗和自发性低血糖。70年代以后，采用层析法将胰岛素制剂进一步纯化，生产出单峰纯胰岛素，局部反应基本消失。动物胰岛素的现状1级医院是主力低廉的价格和传统观念使其占有广大的农村市场2级医院占比例人胰岛素的疗效确切、使用方便以及观念的更新，大有取而代之之势3级医院已绝迹由于动物胰岛素的免疫原性以及效能低，在三级医院很少使用动物胰岛素人胰岛素——今日的栋梁由于动物胰岛素的免疫原性，长期使用者血中存在胰岛素抗体，造成胰岛素抵抗和自发性低血糖。80年代基因重组技术的日臻成熟，为生产基因重组的人胰岛素创造了条件。将人胰岛素的基因转染给酵母菌或大肠杆菌，经发酵与提取，生产高纯度的人胰岛素。人胰岛素的优点无免疫原性纯度高，效价高pH呈中性，注射无痛浓度高，可达100U/ml可用胰岛素笔注射规格多，适用不同患者的需要预混胰岛素，无须注射时混合对自行混合胰岛素的患者来说：

诺和灵®预混型胰岛素—剂量准确实验组剂量注射器抽药出错率自行混合胰岛素预混型胰岛素病人（n-92）专业人员（n-27）

5u10u30u5u10u30u46%29%12%32%13%8%18%12%4%18%7%2%BellD.ClementsR.etal.Dodageaccuracyofallself-mixvspremixedinsulin.SubmittedtoAmericanDiabetesAssociation,1990-inpress432111自行混合胰岛素42预混型胰岛素容易掌握很容易掌握*P<0.001使用简单方便

大多数病人偏爱预混型胰岛素患者对传统胰岛素注射的顾虑

疼痛害怕注射器和针头低血糖症（由剂量不准确引起的）不方便影响正常工作和生活在依从性上注射器的局限性

胰岛素剂量不准确消毒繁锁窘迫胰岛素的损失注射胰岛素的准确性剂量错误的发生率较高糖尿病护士、在抽取准确剂量的胰岛素时，同样会有一些困难糖尿病患者总体上并未意识到他们所注射的胰岛素剂量是不准确的使用诺和笔®可消除普通注射器造成的误差注射胰岛素的准确性注射剂量准确性的研究–12520151050病人<40岁病人>40岁护士相对误差(%)注射胰岛素的准确性严重的剂量错误非严重的剂量错误020406080100191311860-6565-7070-75>75例数年龄注射剂量准确性的研究–2诺和笔®3的优点

简单—只需两步就可完成整个注射过程方便—可以在任何时间，任何地点迅速准确的完成注射准确—是传统性注射器精确度的12倍，剂量调整精确到

1个单位无痛—先进科技的诺和针，使注射做到仿若无痛终身使用*诺和笔®3Novopen®3正确使用下且本产品仍在中国市场销售*保证·保证·保证·保证·保证人胰岛素类似物——今后的希望速效胰岛素类似物的优点较低的餐后1小时和2小时血糖.

如果可能代替胰岛素，可获得更好的降低HbA1c的效果较少发生低血糖更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效胰岛素剂量调整周期明显

普通胰岛素治疗的不足达峰时间慢－90分钟达峰，较难与血糖达峰同步由于起峰慢，为控制餐后2小时血糖，往往用剂量偏大。餐后2小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造成下餐前低血糖长期加餐体重;不加餐进餐固定，生活局限性大,低血糖发生较多药物吸收半衰期长药物达到稳态浓度需时长（约3-4天）胰岛素调整周期长。诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:诺和锐中性可溶性人胰岛素起效时间10-20分钟30分钟达峰时间40分钟1-3小时作用持续时间3-5小时8小时诺和锐与人胰岛素作用时间对比02 4681012141618202224 血浆胰岛素浓度诺和锐常规人胰岛素NPH胰岛素时间（小时）预混胰岛素类似物--诺和锐®30

含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素作为人胰岛素30R的升级产品，保持减少注射次数和诺和锐速效的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险适合于大多数2型糖尿病患者

92%的糖尿病患者认为特充装置容易学会和使用来自英国权威调研机构益世公司在中国的调研结果特充装置诺和笔®3使用口服药治疗患者（100）特充装置诺和笔®3

合计（200）特充装置诺和笔®3使用胰岛素治疗患者（100）特充装置能够提升胰岛素治疗的顺应性来自英国权威调研机构益世公司在中国的调研结果偏爱特充装置偏爱诺和笔®3两者都不合计（100）护士（50）医生（50）人胰岛素类似物——今后的希望诺和锐快速起效，可餐时甚至可餐后立即注射，不受进餐限制CSII首选的胰岛素剂型诺和锐30，作为人胰岛素30R的升级产品，保持减少注射次数和诺和锐速效的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险特充装置能够提升胰岛素治疗的顺应性可以预言人胰岛素类似物将是今后糖尿病治疗的主流产品胰岛素剂型的改进最初生产的胰岛素均为短效胰岛素（正规胰岛素，RI），因可以静脉注射，仍是常用的剂型之一。但作用时间短，每天患者须注射3-4次，且血糖波动较大，需要生产中长效的胰岛素。30年代有人将鱼精蛋白与胰岛素结合，制成鱼精蛋白锌胰岛素（长效胰岛素，PZI），与短效胰岛素合用，减少胰岛素的注射次数。但制剂中过量的鱼精蛋白可与短效胰岛素结合成长效胰岛素，不能将二者预先混合。胰岛素剂型的改进40年代改变了生产工艺，将长效胰岛素中过量的鱼精蛋白去除，形成可溶性的中性鱼精蛋白锌胰岛素（中效胰岛素，NPH），中效胰岛素可与短效胰岛素预先混合，制成预混胰岛素，根据中短效胰岛素的比例可制成30R、50R胰岛素，为临床应用提供了极大的方便。胰岛素类似物的临床应用每日两次分别注射诺和锐TM和NPH诺和锐®治疗典型的基础量－餐时量治疗模式

加餐前注射诺和锐TM血浆胰岛素水平一天的时刻晚餐NPH早餐午餐AdaptedfromHomeetal.1998诺和锐：有效降低餐后高血糖并保持24小时良好血糖控制（1）诺和锐可溶性人胰岛素(mU/l)(pmol/l)600300010020040050002040608010006001200180024000600一天的时刻血浆血糖(mmol/l)晚餐NPH早餐午餐

AdaptedfromHomeetal.199808101214161806001200180024000600诺和锐：有效降低餐后高血糖并保持24小时良好血糖控制（2）诺和锐可溶性人胰岛素****基础量－餐时量模式剂量优化研究:

血糖控制107.58.59.510.5血糖(mmol/l)

胰岛素

Aspart人胰岛素**p<0.01早餐前早餐后90分钟午餐前午餐后90分钟晚餐前晚餐后90分钟睡前2amTamasetal.DiabetesRes

Clin

Pract2001;54:105-14Patients,n=426****基础量－餐时量模式剂量优化研究:

血糖控制2基线12周胰岛素Aspart人胰岛素HbA1c(%)7.57.77.98.18.38.50**p<0.01

Tamasetal.DiabetesRes

Clin

Pract2001;54:105-14Patients,n=426胰岛素泵使用诺和锐唯一获得FDA批准在胰岛素泵使用的胰岛素类似物。结晶更少明显减少低血糖事件的发生因诺和锐吸收更快更完全，更适合于在胰岛素泵上使用，因其胰岛素剂量调整的周期更短。在胰岛素泵中使用诺和锐治疗的1型糖尿病患者可明显减少低血糖事件的发生AdaptedfromBodeBetal.2002.1胰岛素泵中使用不同类型胰岛素发生低血糖的情况比较3.74.44.810.510.5†6.7024681012诺和锐Lispro常规人胰岛素平均低血糖事件/患者/30天所有低血糖事件严重低血糖事件(<50mg/dl)*p=0.03n=146*†p=0.04诺和锐更适合在胰岛素泵中使用－结晶更少*p

0.05在胰岛素治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池导管Mean(+SD)结晶情况诺和锐n=19人胰岛素n=10**诺和锐：显著改善HbA1c水平并可维持3年以上而不增加严重低血糖事件P.D.Home,A.Lindholm&A.Riis,DiabetesMedicine17,762-70,20007.588.50612182430可溶性人胰岛素诺和锐月HbA1c(%)*P<0.05**诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件(2)01.00.5次数／患者／年72%P=0.001诺和锐可溶性人胰岛素诺和锐30的优势传统降糖方案不足HbA1c

不达标低血糖发生频率高TreatmentfailureinUKPDS%1020304050251294750343728244434133年6年9年

dietinsulinSUMetHbA1c<7%者的比例

TurnerRC等,JAMA28(21);2005-2012:1999

NHANESIII(1988–1994)

NHANES1999–2000Meanage(years)

61.3(0.63)

59.0(0.98)MeanBMI(kg/m2)

30.4(0.24)

32.3(0.82)Meandurationsincediagnosis

9.3(0.43)

11.9(1.02)ofdiabetes(years)MeanHbA1c(%)

7.7(0.11)

7.9(0.17)HbA1clevels<7%

44.5%

35.8%GlycemicControlFrom1988to2000AmongU.S.AdultsDiagnosedWithType

2Diabetes206789101112131400403060505Riskofseverehypoglycaemiaasa

functionofHbA1clevelsHbA1c(%)Hypoglycaemiarateper

100patient-yearsO

IntensivegroupAdaptedfromDCCTResearchGroup.1996WhywecouldnotbringtheHbA1ctothenormallevelHbA1C=8%HbA1C=7%IntensivetreatmentandhypoglycemiahypohypoControllevelINSULIN低血糖的危害轻度低血糖交感神经兴奋，Smogyi现象头晕乏力、恐惧感，惧怕胰岛素严重低血糖不同程度的中枢神经功能障碍，严重者死亡夜间低血糖加重黎明现象老年人夜间卒死人胰岛素应用的局限性吸收较慢作用时间长

注射时间不方便餐后高血糖低血糖危险增加预混胰岛素类似物--诺和锐®30

含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素作为人胰岛素30R的升级产品，保持减少注射次数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险适合于大多数2型糖尿病患者诺和锐®30药代动力学JacobsenLetal.EurJClin

Pharm2000;56:399–403***p

<0.0001

n=24全天时间(小时)血浆胰岛素

(mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00***人胰岛素30R诺和锐®30诺和锐®30药效学WeyerCetal.DiabetesCare1997;10:1612–1614葡萄糖输注率

(mg/kg/min)128642010时间(分)024048072096012001400诺和锐30人胰岛素30Rn=24,

剂量=0.3U/kg诺和锐®30的药代动力学与药效学特点吸收快---较人胰岛素30R起效快50%峰值高---较人胰岛素30R高50%具有更快更强的降糖作用与人胰岛素30R相比基础胰岛素作用时间相似

预混胰岛素类似物诺和锐®30仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点JacobsenLetal.EurJClin

Pharm2000;56:399–403WeyerCetal.DiabetesCare1997;10:1612–1614

门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平诺和锐®30--更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素诺和锐®30双相胰岛素的概念---人胰岛素30R生理胰岛素曲线可溶人胰岛素人胰岛素30R生理性胰岛素分泌曲线:基础胰岛素分泌餐时相关的峰值可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值人胰岛素30R不能满足正常胰岛素的需要

中效胰岛素可以提供基础的胰岛素NPH诺和锐®30的特性更好的模拟生理性胰岛素分泌模式有效降低餐后血糖(PPG)

和改善HbA1c降低夜间及严重低血糖的风险简单方便注射时间胰岛素特充装置诺和锐®30显著降低餐后血糖的升幅00.511.522.53诺和锐®30人胰岛素30R平均餐后血糖升幅(mmol/l)BoehmBetal.DiabetMed2002;19(5):393–399p<0.02(n=126)(n=142)诺和锐®30与NPH:降低餐后血糖升幅-0.69**-1.33***0.56-1.26**-2-1.5-1-0.500.51不同组别餐后血糖升幅的差值

(mmol/l)早餐午餐

晚餐

*

p<0.005**p<0.0001倾向NPH倾向诺和锐®30平均餐后血糖增幅ChristiansenJSetal.

Diabetes,Obesity&Metabolism2003;5(6):445-452TheChristiansenstudy比较诺和锐®30与NPH一天两次注射对糖化血红蛋白的影响诺和锐®30较NPH更好的改善HbA1c诺和锐®30(n=66)NPH(n=66)糖化血红蛋白改变

(%)-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0p=0.03ChristiansenJSetal.

Diabetes,Obesity&Metabolism2003;5(6):445-452与glargine胰岛素相比诺和锐®30组更多患者HbA1c达标1cINITIATERaskinetalDiabetes,June2004,vol53,suppl.2,p.A14366%42%40%28%010203040506070HbA1C<7.0%(ADAgoal)

HbA1C≤6.5%

(ACEandIDFgoal)HbAtarget治疗28周中患者达标率(%)诺和锐®

30(n=100)Glargine

(n=109)p=0.0002p=0.0356降低夜间及严重低血糖的风险严重低血糖发生率减少Boehmetal.AcceptedbyEurJIntMed024681012第一年第二年研究年至少发生一次严重低血糖患者的比例（%）p=NSp=0.04诺和锐®30人胰岛素30夜间低血糖发作512（夜间低血糖发作例数）诺和锐®30进口注册临床试验,Dataonfile胰岛素治疗期间血糖测定低于3.5mmol/l

并不少见72%的参加者至少一次测定的血糖<3.5mmol