HBV-FC药物管线最新研究进展（至2021-07-21）

HBV-FC药物管线最新研究进展（至2021-07-21）/treatment-and-management/drug-watch/1简 介自2005年一直关注病毒性肝炎抗病毒药物研制进展，曾在肝胆相照平台上传相关PPT。与上次比较新增的用红色字体标出，改动的用蓝色字体。随着丙型肝炎完全可以治愈，国际上大的制药公司转而投入抗HBV药物研制的越来越多，抗HBV药物的管线（pipeline）更新近年来明显加速，尤其是2021年几乎每月更新一次。为了更好了解抗HBV全球药物管线最新进展，将及时、更新管线内容的PPT，供大家参考。目前抗HBV的药物的靶点主要为两大类：NA（DAA）和Peg-IFN（HTA），将来彻底治愈HBV，可能主要依靠多个针对HBV的DAA的多个combination！FC-HBV相关的PPT① 肝胆相照平台下载② 加我微信发原件自2021-01管线更新一览表：重复3个！5临床阶段临床前期合 计全球中国全球中国全球中国2021-01-204152006052021-02-1541520160+1=615+1=62021-03-1041+2520361+2=636+1=72010-05-0643+2=455+122463+4=677+1=82021-06-144562246782021-06-284562246782021-074852337182021-07-2148+2=50532-2=2137182021-07-21更新与上次2021-07相比变动点：公司研究阶段Ascletis,Hong

Kongpre-clinical--Phase

IEnantaPharma,

USApre-clinical--Phase

I增加3个：药物代号 简介临床研究阶段前推了（Therapeutic

Vaccine）ASC42 FXR

agonistEDP-721 RNA

destabilizer位置调整VBI-2601

(BRII-179) VBIVaccines,

USAAPG-1387 Apoptosis

inducer

Phase

II调到I/II前面Ascentage,

PR

China

Phase

II调整到I前内容来自/treatment-and-management/drug-watch/不同国家的在研究药物：71-3（重复）=688序号国家临床阶段临床前期IIIIII合计1美国41210+2=1214-2=12402中国32383加拿大3144瑞士1235德国11136爱尔兰1127南韩1128南韩119古巴1110新加坡1111巴基斯坦1112法国1113奥地利+GS1114荷兰1115比利时1116澳大利亚11合计52518+2=2023-2=21718个中国公司研制药物的简介9靶点分类公司名称靶点药物处于阶段DAA（

3）HECPharma,PR

ChinaCapsid

inhibitorMorphothiadinPhase

IIQilu,PR

ChinaQL-007Phase

IZhiMengBiopharma,PR

ChinaZM-H1505RPhase

IHTA（

4+1=5）Ascentage,PR

ChinaApoptosis

inducerAPG-1387Phase

IIAscletisPharma,PR

ChinaPDL1

inhibitorASC22Phase

IAscletisPharma（

HK）FXR

agnoistASC42PreclinicalDrugFarm，

shanghaismall

moleculeDF-006PreclinicalYiShengBiopharma,

ChinaActivatorofTLR3,RIG1,

MDA5YS-HBV-002Preclinical可以注意的药物：可能近期获批或上市？10药物作用机制研制的公司及国家研究阶段1Hepcludex(BulevirtideformerlyMyrcludex

B)Entry

inhibitorMYR

GmbH, GermanyPhaseIIApprovedin

EuropeAug.14,

20202Vebicorvir(ABI-H0731)Capsid

inhibitorAssemblyBiosciences,USAPhase

II/III3MorphothiadinCapsid

inhibitorHECPharma,PRChina/en/Phase

II4NASVACTherapeuticvaccineCIGB,Cuba.cu/sobre-cigb/Phase

III5LonafarnibPrenylationinhibitorEiger

Biopharma, USAOrphandrugPhase

III6EzetimibeNTCP

inhibitorZiauddinUniversity

Hospital,P.pkPhase

II7Pegylatedinterferon-lambdaImmunemodulatorEigerBiopharmaPhaseIII

Ready目 录现有治疗研究进展抗HBV靶点分类：Targets?which

are

meant

to

inhibit

a

host

cell

function

involved

in

the

virus

life

cycle,

maypotentiallyleadtomoreundesirable

effects.12DAA——Direct

acting

antiviral SpecificHTA——Host-targeting

antiviral Non-specificinhibitingviralenzymaticactivitiesorviralproteinfunctions,sinceDAAare

lesspronetoadverse

effect.一、现有治疗——Current

Therapy已经上市的靶点：Targets?干扰素

（

HTA

）

：

Interferons: Mimic infection-fighting immunesubstancesnaturallyproducedinthe

body核苷（酸）类（DAA）：Nucleos(t)ide Analogues: Interfer with viralDNApolymeraseusedforHBV

replication14已批准上市药物干扰素类-2（Interferon,

IFNs）A核苷类似物-8+1+1？（NucleosideAnalogues,

NAs）B1.IFNs：Mimicinfection-fightingimmunesubstancesnaturallyproducedinthe

body普通干扰素聚乙二醇干扰素2.NA:InterferewithviralDNApolymeraseusedforHBV

replicationPhase

II有无必要研制其他核苷类似物？拉米呋啶替比呋啶Sofosbuvir（HCV)恩替卡韦阿德福韦?替偌福韦恩曲他滨（F-LAM）克拉呋啶（F-LdT）Remdesivir（COVID-19）（CH3-ADV）U GAC T第一代第二代第三代?全球上市抗HBV的药物：8+2+2？——核苷类似物（4）：——核苷酸类似物（4）（prodrug)：Zadaxin：Approvedoutside

USAHTA：针对宿主——干扰素-2b——长效干扰素-2a19拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨？克拉夫定（南韩）、恩替卡韦阿德福韦、替偌福韦、丙酚替偌福韦、BESVIO（南韩）DAA：针对HBV

DNA聚合酶靶点 8+1？1？2二、在研究的药物——DevelopmentA直接抗病毒药物（DirectActing

Antivirals）B非直接抗病毒药物（IndirectActing

Antivirals）抗HBV在研药物在研的所有的靶点汇总：Targets?Nucleos(t)ide

Analogues: InterferwithviralDNApolymeraseusedforHBV

replicationDirect

Acting

Antivirals: TargetsthevirusandinterferesintheHBVreplication

processImmunologicals: TargetsthehumanimmunesystemtoattacktheHBV

virusAdditionalHBVDrugsUnder

InvestigationHepatitis

Delta

Virus

(HDV)-

A

virus

that

co-infects

people

already

infected

withHBV22theDirectInhibitionofViral

Replication23（一）DAA：Targets?Nucleos(t)ide

Analogues:InterferwithviralDNApolymeraseusedforHBV

replicationTargetsthevirusandinterferesintheHBVreplication

processInterferesanddestroysviral

RNAInterfereswithHBVgettingintoliver

cellsInterfereswiththeviralDNAprotein

shieldDirectActing

Antivirals:SilencingRNA’s

(siRNAs):Entry

Inhibitors:CapsidorCore

Inhibitors:HBsAg

Inhibitors:InterfereswithproductionofHBVsurfaceantigen

(sAg)Antisense

Molecules: BindstotheviralmRNAtopreventitfromturningintoviral

proteinGene

Editing: IntendedtodestroyorrepressHBV

DNA24DAA1、聚合酶抑制剂：ATI-2173（prodrug

ofCLV)2、RNA沉默--------------------？3、病毒入侵阻断剂-----已经上市！4、核心蛋白抑制剂---------期待？5、HBsAg抑制剂---------------？6、反义分子---------------------？7、基因编辑（Gene

Editing）--？？1. 聚合酶抑制剂：CLV（SK)前体药物-202009021（Nucleos(t)ideAnalogues:InterferwithviralDNApolymeraseusedforHBV

replication）Nucleos(t)ide

Analogues:

Interfer

with

viral

DNA

polymerase

used

for

HBVreplication期待又不期待：已经入Phase

II！有无必要研制其他核苷类似物？拉米呋啶替比呋啶Sofosbuvir

（HCV）恩替卡韦阿德福韦U替偌福韦恩曲他滨（F-LAM）克拉呋啶（F-LdT）Remdesivir?（COVID-19）（CH3-ADV）GAC T第一代第二代第三代?2. RNA沉默（干扰或破坏HBV病毒RNA）分 期2021-02-15III-0？1ClincialII-3Vir-22182RG6346（

DCR-

HBVS）3JNJ-3989(

ARO-

HBV)4I-1AB-7295Preclinical2BB-1036ALG-1250972. RNA沉默：6SilencingRNA’s(siRNAs):Interferesanddestroysviral

RNA3.

病毒入侵阻断剂：已经上市治疗HDV1EntryInhibitors:InterfereswithHBVgettingintoliver

cellsHEPCLUDEX®

是一种首创的进入抑制剂，可结合并灭活肝细胞上的HBV和HDV受体MYR制药公司于2020年6月宣布，HEPCLUDEX®目前已经得到欧洲药品管理局（EMA）和FDA积极认可态度，且该药物已获得FDA和EMA应用于HBV的“orphan drug”资质，有望成为全球首款获批适应症为HDV治疗的药物目前该HDV新药HEPCLUDEX®已经获批应用于HDV治疗4.

核心蛋白抑制剂13分

期2021-02-151ClincialII/III-1Vebicorvir(ABI-H0731)2II-4Morphothiadin（中国）3JNJ561363794ABI-H21585EDP-514）6I-6RG79077QL-007（

中国）8ABI-H37339ZM-H1505R（中国）10ALG-000184AB-83611Preclincial2GLP-2613VNRX-99454.

核心蛋白抑制剂135. HBsAg抑制剂

3HBsAgInhibitors:InterfereswithproductionofHBVsurfaceantigen

(sAg)分

期2021-02-151ClinicalII-2REP 21392REP 21653I-1ALG-101336.反义分子 2AntisenseMolecules:BindstotheviralmRNAtopreventitfromturningintoviral

protein分

期2021-02-151ClinicalII-1IONIS-HBVRx (GSK 3228836)2Preclinical1ALG-0205727.基因编辑 2GeneEditing:IntendedtodestroyorrepressHBV

DNA）分

期2021-02-151Preclinical2EBT1072HBV36临床阶段临床前期III/IIIII1NA（DNA-Pol）0012RNA沉默（干扰RNA）03123入侵抑制剂10004核心蛋白抑制剂1452+1=35表面抗原抑制剂02106反义分子01017基因编辑0002合计2821088DAA：27+1=2837临床阶段全球中国USA其他国家1NA（DNA-Pol）1012RNA沉默（干扰RNA）6042：澳大利亚+瑞士3入侵抑制剂1001：德国4核心蛋白抑制剂12382：爱尔兰+瑞士5表面抗原抑制剂3012：加拿大6反义分子2027基因编辑202合计7283187DAA国家分布：DAA国家分布281. 德国（上市治疗HDV）12. USA（DNA-Pol）12+6（preclinical）3. 中国34. 瑞士25. 加拿大26. 爱尔兰17. 澳大利亚1（preclinical）38（二）免疫调节剂IAA（HTA）：Targets?Immunologicals:TargetsthehumanimmunesystemtoattacktheHBV

virusTherapeuticVaccineTechnologyusedtostimulatetheimmunesystemasa

treatmentTollReceptors:Compoundsthatactivatetheinnateimmune

systemMonoclonal

Antibodies:NeutralizeorbindtheHBVproteinstoreduceinfectionCheckpointInhibitors:StimulateexhaustedT-cellrecognitionofHBV-Infected

cellsOther

Immunologicals39IAA(HTA)1、治疗性疫苗2、激活先天免疫：Toll受体激动剂3、单克隆抗体4、免疫检查点抑制剂（CPI）5、其他免疫调节剂Targets：RestorationofimmuneresponsesagainstHBVisacomplementary

approach——HAT?411.治疗性疫苗 14+3=17TherapeuticVaccineTechnologyusedtostimulatetheimmunesystemasa

treatmentNEWNEWNEW位置上移分

期2021-02-15ClinicalIII-1NASVACII-4GS-4774+CVI-HBV-002HepTcell+

VBI-2601I-5AIC

649HB-110VTP-300JNJ

64300535CARG-201Preclinical5+2=7Chimigen

HBVHBVTher

VacBPRGN-2013+ISA104+HBV

Vaccine+VRON-02001.

治疗性疫苗（变动最大！）14+3=17ABX203研发道路“一波三折”临床前和临床结果证实其可诱导功能性免疫应答及具有抗病毒作用研究进行期间由于出现越来越多因病毒载量反弹而脱离研究的患者，于201611中止

ABX

203

研究目前仍有包括古巴基因工程与生物技术中心(CIGB)在内的多家研究中心对该药进行继续研究，最新发表的停药后临床随访数据(2018EASL和2019APASL)显示ABX203的安全性和耐受性良好，似乎比PEG

IFNα抗病毒作用更持久201904后续随访提示抗病毒作用持久，再次列入Drug

watch201603Drug

watch中被取消201611因研究中病毒载量反弹被中止研发201905再次被Drugh

watch

删除2.激活先天性免疫系统（Toll受体激动剂）

4TollReceptors:Compoundsthatactivatetheinnateimmune

system分

期2021-02-15ClinicalII-1Selgantolimod

(GS9688)I-1RG7854Preclinical2SBT

8230YS-HBV-002YS-HBV-002ActivatorofTLR3,RIG1,

MDA5YiShengBiopharma,ChinaPreclinicalSelgantolimod（GS9688）（202009Drug

watch更新至临床II期）一种在研的小分子Toll样受体8（TLR8）有效和选择性激动剂。在体外环境中，能够在健康供体和CHB患者的人外周血单核细胞（PBMCs）中诱导IL-12以及其它细胞免疫介体和抗病毒细胞因子。2019AASLD，Phase2期试验结果显示，口服GS9688对慢乙肝患者安全且耐受性良好，能诱发剂量依赖性药效学（PD）变化；在24wk有5%患者经历HBsAg水平≥1