临床常用的抗真菌药之间的药物相互作用课件

关于临床常用的抗真菌药之间的药物相互作用现在学习的是第1页，共47页2门静脉肠壁粪便代谢产物代谢产物生物利用肝脏

CYP

P-gp泵出

CYP

CYP

CYP

CYP

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CYP药动学药物相互作用的有关环节现在学习的是第2页，共47页3核心问题常用抗真菌药物的PK、PD及副作用？抗真菌药物与其它常用药物的代谢干扰及机制？不同药物对抗真菌药物疗效和副作用的影响？应用其它药物或脏器功能不全者如何调整抗真菌药物？现在学习的是第3页，共47页（一）血液科常用抗真菌药物与作用靶点棘白霉素类：卡泊芬净阿尼芬净，米卡芬净抑制葡聚糖合成，影响细胞壁的形成唑类药物：伏立康唑伊曲康唑泊沙康唑拉夫康唑抑制麦角固醇合成，影响细胞膜功能多烯类:两性霉素B两性霉素脂质体制剂与麦角固醇结合，破坏细胞膜现在学习的是第4页，共47页常用抗真菌药物的组织分布情况药物名称伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净两性霉素B分子量705.6349.31213.41292.3924.1蛋白结和率99.8%58%97%﹥99%91-95%肺泡组织浓度/血药浓度2-311NANA<0.5CSF穿透力<0.051.7NANA<0.04现在学习的是第5页，共47页常用抗真菌药物的代谢与清除伏立康唑伊曲康唑卡泊芬净米卡芬净两性霉素B主要代谢部位肝脏肝脏肝脏体内降解肾脏半衰期6h35h10h17h24h主要代谢酶或方式CYP450酶CYP450酶N-乙酰化水解儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)硫酸酯酶

肾脏缓慢排泄

每日约有给药量的

2～5%以原型排出CYP450酶主要为CYP2C192C9,3A4主要为CYP3A4---以原型从肾脏排出2%<1%<1.4%<1%﹥99%无活性代谢产物排出尿80%便14%尿35%便51%尿41%便34%尿15%便71%现在学习的是第6页，共47页7细胞色素P450同工酶现在学习的是第7页，共47页8唑类药物与细胞色素P450酶现在学习的是第8页，共47页9唑类药物与细胞色素P450酶CID2006;43:S28-39现在学习的是第9页，共47页常用抗真菌药物的体外抗菌活性念珠菌种类氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑氟胞嘧啶两性霉素B棘白菌素白色念珠菌SSSSSSS热带念珠菌SSSSSSS近平滑念珠菌SSSSSSStoR光滑念珠菌S-DDS-DDtoRS-DDS-DDtoRSStoIS克柔念珠菌RS-DDtoRSSItoRStoIS葡萄牙念珠菌SSSSSStoRS现在学习的是第10页，共47页常用抗真菌药物的体外抗菌活性真菌氟康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类多烯类烟曲霉—++++++++++黄曲霉—++++++++++（高MIC）土曲霉—++++++++—镰刀霉—++++—++（脂质）尖端赛多孢—+++++++/—+/—多育赛多孢—+/—+/——+/—犁头霉/毛霉/根霉——+++—+++（脂质）现在学习的是第11页，共47页常用抗真菌药物的体外抗菌活性真菌氟康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类多烯类暗色真菌：链格孢、离蠕孢——+++—+++弯孢霉属外瓶霉等+/—++++++++皮炎芽生菌++++++++粗球孢子菌+++++++—+++荚膜组织胞浆菌+++++—+++申克孢子丝菌+++++—+++现在学习的是第12页，共47页13两性霉素B现在学习的是第13页，共47页14两性霉素B的不良反应毒副反应临床表现急性不良反应寒颤、高热、严重头痛、恶心、呕吐，有时可出现血压下降、眩晕等。肾脏毒性尿中可出现红细胞、白细胞、蛋白和管型、血尿素氮和肌酐增高，肌酐清除率降低，也可引起肾小管性酸中毒。当治疗累积剂量大于4g时可引起不可逆性肾功能损害。电解质紊乱顽固性低钾肝脏毒性可致肝细胞坏死，急性肝功能衰竭亦有发生。心血管毒性静滴过快时可引起心室颤动或心脏骤停；所致的电解质紊乱亦可导致心律失常的发生；静滴时易发生血栓性静脉炎。现在学习的是第14页，共47页15两性霉素B对其它药物的作用ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231药物相互作用洋地黄苷两性霉素B所致的低钾血症可增加洋地黄的潜在毒性。5-氟胞嘧啶与两性霉素B具协同作用，但两性霉素B可增加细胞对氟胞嘧啶摄取并影响其经肾排泄，从而增强氟胞嘧啶的肾毒性及骨髓抑制等毒性反应。唑类抗真菌药体外具拮抗作用氨基糖苷类多粘菌素类万古霉素环孢素肾毒性增强现在学习的是第15页，共47页其它药物对二性霉素B的作用

16药物相互作用碳酸氢钠增强药物排泄，防止或减少肾小管酸中毒的发生率。噻嗪类利尿剂增强药物排泄，但注意可能加重电解质紊乱。肾上腺皮质激素可加重两性霉素B诱发的低钾血症。唑类抗真菌药在体外与两性霉素B具有拮抗作用。氨基糖苷类多粘菌素类万古霉素环孢素增加肾毒性现在学习的是第16页，共47页17伊曲康唑现在学习的是第17页，共47页18伊曲康唑的主要不良反应毒副反应临床表现及建议一般不良反应头痛、头晕、胃肠道不适、厌食、恶心、腹痛、便秘等。变态反应如瘙痒、红斑、风团、血管性水肿等。肾脏毒性

HP-β-CD通过肾小球滤过清除。因此当肾损害的病人肌酐清除率<30ml/min时，不得使用伊曲康唑注射液。肝脏毒性在肝酶高，活动性肝病或有过其他药物引起的肝损害的病人，除非用药好处大于潜在危险时，不建议使用。心脏毒性伊曲康唑显示有负性肌力作用，偶见充血性心力衰竭，甚者死亡。心脏病患者及乳母、16岁以下儿童慎用。现在学习的是第18页，共47页19伊曲康唑与心血管药物的相互作用ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243药物相互作用及建议钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，从而会加强伊曲康唑的这一潜在作用；伊曲康唑又可抑制钙通道阻滞剂的代谢，所以合并用药需调整钙通道阻滞剂剂量，最好监测药物浓度。地高辛伊曲康唑可干扰地高辛代谢，使消除减慢。奎尼丁禁止与伊曲康唑合用，可导致QT间期延长和尖端扭转型室速。他汀类降脂药伊曲康唑可增加他汀类降脂药的血药浓度，从而有可能导致肌病或横纹肌溶解症。伊曲康唑禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用伊曲康唑禁与特非那丁、阿司咪唑、咪唑斯汀，西沙必利，苄普地尔、多非利特、奎尼丁，左美沙酮、匹莫齐特、舍吲哚合用。现在学习的是第19页，共47页20伊曲康唑与其它药物的相互作用药物相互作用及建议肝酶诱导剂利福平，利福布丁，卡马西平，异烟肼和苯妥英都可以明显降低伊曲康唑的代谢，应监测其血药浓度。肝酶抑制剂大环类脂类（红霉素、克拉霉素）、抗HIV药物（利托那韦，茚地那韦）增加伊曲康唑的生物利用度。免疫抑制剂环孢素A、他克莫司、雷帕霉素与伊曲康唑竞争CYP3A4，会导致免疫抑制剂和伊曲康唑浓度血药增加，需监测其浓度。抗肿瘤药物伊曲康唑会增加长春新碱、白消安、环磷酰胺等药物的暴露时间，增加毒副作用的发生。抗肿瘤药应减量，最好避免合用。口服抗凝剂可能影响口服抗凝剂的代谢而增强其生物效应，应监测。现在学习的是第20页，共47页21伊曲康唑与糖皮质激素的药物相互作用甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（增加4倍）地塞米松的药物暴露（增加3-4）布地奈德的峰浓度、药物暴露和半衰期（增加1.5-4倍）强的松龙暴露时间和半衰期（增加13-30%）ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243与大剂量糖皮质激素同时应用，可诱发肾上腺皮质功能不全现在学习的是第21页，共47页泊沙康唑的分子结构长侧链结构的作用延长的侧链可以稳定靶位内的药物；

泊沙康唑通过它的长测链产生亲脂性作用；可以帮助泊沙康唑耐受靶位酶血红素结合位点的突变。

泊沙康唑是唯一上市的对接合菌有体外活性的三唑类药物现在学习的是第22页，共47页泊沙康唑的吸收口服吸收缓慢，服药后3h达到峰浓度；高脂饮食可提高吸收率，禁食和服用制酸剂则会降低吸收率。ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2009,958–966现在学习的是第23页，共47页泊沙康唑的药代不通过细胞色素P450酶系统代谢，在血浆中几乎不代谢，主要是通过尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶途径代谢，然后经肠道糖蛋白P-ATP依赖的细胞膜转运蛋白，从细胞内排出经粪便清除为主。本品的血浆清除较缓慢，几乎不从肾脏清除。应用本品7~10d可达稳态血药浓度，平均血浆消除半衰期为7~10h。现在学习的是第24页，共47页泊沙康唑的作用机制泊沙康唑进入真菌细胞后，竞争性抑制羊毛甾醇14a-去甲基化酶（P45014DM），羊毛甾醇14a-去甲基化受抑，使得氮唑环上的氮原子的孤对电子与P45014DM血红素辅基铁原子形成配位键结合减少，血红蛋白与氧原子结合减少，不被氧化则无法被羟基化，真菌细胞内羊毛甾醇得到累积，导致麦角甾醇的合成受抑，进而抑制真菌生长。泊沙康唑也会与人体内P450酶系发生反应，如与P450酶系血红蛋白辅基铁原子配位结合，人体内血红蛋白与氧结合减少，则会导致人体器官如肝、肾受损。现在学习的是第25页，共47页泊沙康唑的药物相互作用26药物相互作用及建议肝酶诱导剂利福平、利福布丁和苯妥英都可降低泊沙康唑的血药浓度近50%，而苯妥英钠和利福布汀的浓度升高，应避免联用。肝酶抑制剂抗HIV药物(利托那韦，茚地那韦)明显增加泊沙康唑的浓度。免疫抑制剂环孢素A、他克莫司、雷帕霉素与泊沙康唑竞争CYP3A4，会导致免疫抑制剂和泊沙康唑浓度血药增加，需监测其浓度。他克莫司的剂量减少至原剂量的1/3，环抱素剂量减至原剂量的75%，应严密监测血药浓度。西罗莫司和泊沙康唑联用时血药浓度增加9倍，可导致严重的不良反应，禁止联用。止酸剂组胺H2受体拮抗剂西咪替丁和质子泵抑制剂改变了消化道的pH值，干扰泊沙康哇的吸收；胃肠道动力药甲氧氯普胺也能明显降低泊沙康哇的血药浓度。现在学习的是第26页，共47页泊沙康唑的药物相互作用27药物相互作用及建议钙通道阻滞剂CYP3A4代谢的钙通道阻滞药如维拉帕米、硝苯地平、地尔硫罩、非洛地平及尼卡地平与泊沙康唑联用后血药浓度明显升高，需严密监测药物浓度和不良反应，降低药物剂量。他汀类降脂药泊沙康唑可增加他汀类降脂药的血药浓度，有可能导致肌病或横纹肌溶解症。辛伐他汀浓度增加10倍，禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用。降糖药增加格列吡嗪血药浓度导致血糖水平降低，需监测血糖。

镇静剂苯二氮唑类药物与泊沙康唑联用后药物浓度升高，咪达唑仑的血药浓度升高达5倍，需严密监测药物的血药浓度及患者的镇静效应，必要时可联用苯二氮唑类受体拮抗剂以避免中毒。麦角生物碱可致麦角生物碱类时血药浓度明显增加，引起麦角中毒，禁联用。

泊沙康唑禁与特非那丁、阿司咪唑、咪唑斯汀，西沙必利，苄普地尔、多非利特、奎尼丁，左美沙酮、匹莫齐特、卤泛群合用。现在学习的是第27页，共47页肝功能不全对泊沙康唑的影响重度肝功能不全的患者对药物的吸收与排泄均变慢，血药浓度峰值Cmax降低，平均血浆消除半衰期延长。现在学习的是第28页，共47页肾功能不全对泊沙康唑的影响JClinPharmacol.2005;45:185–192轻中度肾功能不全的患者不需调整泊沙康唑药量现在学习的是第29页，共47页30伏立康唑现在学习的是第30页，共47页31伏立康唑的主要不良反应毒副反应临床表现及建议一般不良反应头痛、头晕、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。视觉障碍约30％的患者曾出现过视觉改变、视觉增强、视力模糊、色觉改变和/或畏光。肝脏毒性转氨酶异常的总发生率为13.4％(200／1493)。

肾脏毒性硫代丁基醚β-环糊精(SBECD)通过肾小球滤过清除，肌酐清除率<50ml/min者，应考虑口服给药。导致伏立康唑停药的最常见不良事件包括肝功能损伤、皮疹和视觉障碍。现在学习的是第31页，共47页32伏立康唑现在学习的是第32页，共47页33伏立康唑现在学习的是第33页，共47页34其它药物对伏立康唑的影响药物相互作用及建议肝酶诱导剂禁止与利福平，卡马西合用。与利福平(600mg/d)

合用，伏立康唑的Cmax和AUC分别降低93%和96%。尽量避免合用：否则应密切监测血药浓度：同时应用利福布丁使伏立康唑的Cmax和AUCτ分别降低69%和78%。伏立康唑使利福布丁Cmax和AUC增高195%和331%。苯妥英可使伏立康唑的Cmax和AUC分别降低49%和69%；伏立康唑可使苯妥英的Cmax和AUC分别增高67%和81%。肝酶抑制剂奥美拉唑使伏立康唑Cmax和AUC增高15%和41%，但无需调整伏立康唑的剂量；伏立康唑使奥美拉唑Cmax和AUC增高116%和280%，建议将奥美拉唑剂量减半。与雷尼替丁、西咪替丁合用无需调整剂量。红霉素和阿奇霉素对伏立康唑的Cmax和AUC无显著影响。现在学习的是第34页，共47页35伏立康唑对其它药物的影响药物相互作用及建议抗排异药物环孢素：伏立康唑使其Cmax和AUC至少分别增高13%和70%，建议环孢素的剂量减半，并监测血药浓度。他克莫司：伏立康唑使其Cmax和AUC分别增高117%和221%，建议他克莫司剂量减至1/3，并监测血浓度。降脂药伏立康唑增高他汀类药物的血药浓度可引起横纹肌溶解，建议两者合用时调整他汀类的剂量。降糖药伏立康唑可增高磺脲类药物的血药浓度（如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲），从而引起低血糖，建议密切监测血糖。抗凝药伏立康唑与华法林时凝血酶原时间最多可延长93%。建议严密监测凝血酶原时间。现在学习的是第35页，共47页36伏立康唑对其它药物的影响药物相互作用及建议抗肿瘤药物伏立康唑可使长春碱(长春新碱和长春花碱)的血药浓度增高，从而产生神经毒性。镇静药物伏立康唑可使经CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物(如咪哒唑仑和三唑仑)血药浓度增高，镇静作用时间延长。建议两药合用时调整苯二氮卓类药物的剂量。糖皮质激素伏立康唑使强的松Cmax和AUC分别增高11%和34％，但两者合用时均无需调整剂量。伏立康唑对地高辛(P-糖蛋白介导转运)、晓悉(UDP-葡萄糖醛酰基转移酶底物)的Cmax和AUC无显著影响。现在学习的是第36页，共47页37伏立康唑禁止合用药物药物种类禁用药物及原因抗过敏药特非那定、阿司咪唑胃肠道药物西沙必利心血管药物奎尼丁精神疾病药物匹莫齐特，血药浓度增高导致Q-T间期延长，并且偶可发生尖端扭转性室速。抗排异药物西罗莫司,

伏立康唑使其

Cmax和AUCτ分别增高556%和1014%。麦角生物碱麦角胺、二氢麦角胺，与伏立康唑合用时血药浓度增高易发生麦角中毒。抗HIV药物利托那韦、依非韦伦，合用时伏立康唑血药浓度显著降低，利托那韦、依非韦伦的血药浓度则显著增高。现在学习的是第37页，共47页唑类小结1：与其它药物间的相互作用唑类抗真菌药物（A）其它药物（B）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑++++++++++++++++++++++++++++++++++卡马西平苯妥英钠利福平异烟肼H2受体拮抗剂质子泵抑制剂钙通道阻滞剂茶碱他汀类三唑仑口服抗凝剂口服降糖药蛋白酶抑制A水平下降（伏立康唑禁忌）A水平下降，B水平升高A水平下降B水平升高(伏立康唑禁忌)A水平下降A吸收减少A水平升高，B水平升高B水平升高B水平升高B水平升高B水平升高B水平升高B水平升高B水平升高现在学习的是第38页，共47页39唑类小结2：免疫抑制剂剂量调整环孢素他克莫司西罗莫司氟康唑≥200mg/d原剂量的50-80%原剂量的60%原剂量30-50%伊曲康唑原剂量的40-50%原剂量40-50%Nodata伏立康唑原剂量的50%原剂量的1/3禁止合用泊沙康唑原剂量的3/4原剂量的1/4-1/3禁止合用Pharmacotherapy2010;30(8):842–854现在学习的是第39页，共47页40唑类小结3：唑类联合免疫抑制剂期间的临床监测参数环孢素他克莫司西罗莫司目标谷浓度+++肾毒性(血尿素氮、血肌酐浓度)++神经毒性(震颤、头痛、癫痫发作)++高血压++血脂水平++血液(白细胞、血小板)+电解质水平(钾、镁、磷酸盐)+++葡萄糖水平+Pharmacotherapy2010;30(8):842–854现在学习的是第40页，共47页41卡泊芬净现在学习的是第41页，共47页42卡泊芬净的主要不良反应药物相互作用及建议一般不良反应发热、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等(>1/100)

。肝脏毒性转氨酶增高。

血液长期应用可能引起贫血皮肤及外周血管偶有皮疹、瘙痒症及静脉炎/血栓性静脉炎。现在学习的是第42页，共47页43卡泊芬净的药物相互作用毒副反应临床表现药物清除诱导剂与依非韦伦、奈非那韦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时，应考虑在7