药品质量管理与质量控制

药品质量管理&质量控制1/11/20231药品生产质量管理工程是指为了确保药品质量万无一失，综合运用药学、工程学、管理学及相关的科学理论和技术手段，对生产中影响药品质量的各种因素进行具体的规范化控制的过程。1/11/20232

药品的特殊性

药品的专属性对症治疗,患什么病用什么药,较难互相替代药品的复杂性要在种类繁多的药品中选择对症药品非常复杂,稍有不慎就会造成严重后果药品的两重性防病治病不良反应1/11/20233药品的特殊性药品质量的隐蔽性药品质量的优劣只能由专业人员采用专业的设备和方法进行鉴别,一般人不具备鉴定能力药品检验的局限性再完善的检验方案也只是抽检,无法完全代表整批药品的质量药品的限时性及时提供过期报废1/11/20234药品质量管理体系药品质量管理是一个复杂的体系，是一个大的系统工程。至少包括五个子系统，从药品的研究(GLP/GCP)开始，经过生产(GMP/GAP)、经营(GSP)、使用(GUP)、最后是药品上市后的再评价(ADR)。只有这五个阶段的质量都得到可靠的保证，整个药品的质量才可万无一失。它们构成了药品质量管理的完整链环。1/11/20235药品质量管理体系临床前阶段：化学药学毒理学临床阶段：一期(确认药学作用和安全性)二期(剂量研究，50-100病例)三期(对照试验，500-5000病例)药政审查(资料和工厂)生产/四期临床商业化生产经销商药政检查医药/消费者

GLP药物非临床研究质量管理规范

GCP药物临床试验质量管理规范GMP/GCPGMP药品生产质量管理规范GAP中药材生产质量管理规范GSP药品经营质量管理规范GUP医疗机构制剂配制管理规范GPP优良药房工作规范新药证书生产许可证批准/转正1/11/20236质量管理概述1/11/20237质量的定义与概念一组固有特性满足要求的程度(ISO9000:2000)。特性：可区分的特征，可以是固有的或赋予，可以是定性或定量的。要求：明示的、通常隐含的或必须履行的需求或期望。1/11/20238影响质量的四个方面开发设计过程质量，该过程质量是形成产品固有质量的先行性和决定性因素。制造过程质量，该过程质量是指形成的产品实体符合设计质量要求的程度，其取决于制造过程中每一个环节、每一个步骤的质量。服务过程质量，提高服务过程质量是使产品固有质量得到有效发挥的重要环节。使用过程质量，指产品在使用过程中，其使用价值得以充分发挥的程度。1/11/20239质量管理的发展历程质量检验阶段事后检验(20世纪初至30年代末)统计质量管理(SQC)阶段过程控制(20世纪40-50年代)

最终检验

事前预防全面质量管理(TQM)阶段过程控制(20世纪60年代至今)

最终检验

1/11/202310全面质量管理(TQM)的特点1、全员性：各部门应在责任范围内全面掌握质量管理，变少数人检验为全体职工参加。（1）领导确定方针、制定计划、做出决策；（2）技术与管理人员应立足本职当好参谋；现场工人应立足生产岗位，不为下工序添麻烦，开展QC小组活动。2、全过程：质量环包括的各个环节都要涉及到。3、全面性：（1）用户满意的质量，QCDS（Quality,cost,delivery,service）；（2）不仅包括产品质量，也包括服务质量和工作质量，其中工作质量更重要，它是产品质量的保证，外部质量与内部质量（久米均提出）就是工作质量的最好说明。4、科学多样的管理方法：（1）5W1H；（2）QC小组，质量月；（3）各种统计方法。1/11/202311质量控制与质量保证质量控制（QC）定义：

质量管理的一部分，致力于满足质量要求。

－ISO9000:2000

质量控制的目标就是确保产品的质量能满足顾客、法律法规等方面所提出的质量要求（如适用性、可靠性、安全性等）。1/11/202312质量控制与质量保证质量控制职责（GMP）：制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告检测洁净区尘粒数和微生物数评价原料、中间产品和成品的质量稳定性，为确定药物贮存期/药品有效期提供数据1/11/202313质量控制与质量保证质量保证（QA）定义：质量管理的一部分，致力于提高质量要求会得到满足的信任。－ISO9000:2000

随着技术的发展，许多产品的质量性能已不能仅仅通过检验来鉴定。企业必须通过各种质量活动，对产品设计、生产等各环节进行管理，使客户建立信心，相信提供的产品能达到所规定的质量要求。1/11/202314质量控制与质量保证质量保证职责（GMP）：文件管理决定物料和中间产品的使用审核批生产记录，决定成品的释放适合不合格品处理程序审核、校对药品标签、说明书药品质量投诉处理供应商质量审计组织企业内部质量体系自检1/11/202315目前，质量管理中广泛使用各种方法，统计方法是重要的组成部分。常用的质量管理方法有所谓的老七种工具，具体包括因果图、排列图、直方图、控制图、散布图、分层图、调查表；还有新七种工具，具体包括：关联图法、KJ法、系统图法、矩阵图法、矩阵数据分析法、PDPC法、矢线图法。

质量管理方法

1/11/202316质量管理方法除了以上方法外，还有很多方法，尤其是一些新方法近年来得到了广泛的关注，具体包括：质量功能展开(QFD)、田口方法、故障模式和影响分析(FMEA)、头脑风暴法(Brainstorming)、六西格玛法(6σ)、水平对比法(Benchmarking)、业务流程再造(BPR)等。还有对分法；0.681法；t检验；F检验；正交试验等。日本的5S(6S)管理：“我们没有第二次机会再建立第一印象”1/11/202317质量管理方法过程控制图1/11/202318质量管理方法过程控制图判断工序异常的规则点子落在控制线之外连续有7个点落在中心线一侧有7个点子连续上升或下降虽然点子都在控制界限内，但其排列有某种周期性的规律1/11/202319质量管理方法因果图

在实际生产中，为了解决质量问题，需对影响工作结果的各种原因进行分析，用箭头表示其因果关系而作成的鱼刺状的图，称为“因果图”，又称“鱼刺图”。1/11/202320冲头防护圈漏油动力中断将剔除品放回产品中未执行SOP公司政策变化空气粉尘清洁PVC受污染供户或工艺变更操作方法变更影响质量的因素？？？机器物料人员环境方法其他1/11/202321质量管理方法PDCA循环（戴明环）

P(Plan)–计划分析现状PD原因分析确定主要问题AC制定改进计划

D(Do)-实施严格按计划执行

1/11/202322质量管理方法PDCA循环

C(Check)–检查检查执行情况是否达到预期目标

A(Action)-处理

总结确认，将改进的方法形成新的标准程序批准执行遗留问题转入下一个PDCA循环每循环一次质量管理就提高一步，反复循环，螺旋上升，持续改进，永无止境

1/11/202323质量管理方法1/11/202324质量管理方法1/11/202325质量管理体系(QMS)的持续改进

顾客

要求

顾客满意管理职责资源管理测量/分析/改进产品实现产品输入输出

增值活动

信息流1/11/202326ＴＱＭ工作开展1：标准化工作标准化工作是质量管理的基础工作之一，也是企业生产技术管理质量管理的依据。狭义的标准化是指技术标准本身，而广义的标准化则包括技术标准；管理标准；工作标准。企业标准是法定体系中的一个重要组成部分，企业标准既是法定标准的基础，又是法定标准的补充，企业所有产品都要制订高于法定标准的内控标准，并定期进行修改。1/11/202327ＴＱＭ工作开展2：计量工作计量工作是统一国家计量制度和统一量值的科学技术工作，它同生产、建设、科研、国防和人民生活各方面都有密切的关系，计量工作是一项重要的基础工作，没有计量工作，量值不能统一，产品质量就无法保证，劳动生产率就无法提高，各项经济指标就无法核算，专业化协作生产就无法完成。国家规定的检定方式：入库检定；入室检定；周期检定；返还检定；1/11/202328ＴＱＭ工作开展3：质量情报工作认识来源实践，搞好质量管理工作，掌握质量运动发展规律，必须深入实践，认真调查研究，取得第一性资料，这就要求抓好质量情报工作。

⑴质量情报来源

a:生产过程中收集质量情报

b:使用过程中收集质量情报

c:留样观察工作

d:收集国内外同类产品的质量情报1/11/202329ＴＱＭ工作开展⑵对质量情报的要求

a:准确性：它是质量情报工作的生命，如情报不准，就会给质量管理带来极大影响；

b:及时性：由于影响产品质量各方面的因素是不断发展变化的，只有及时如实反映出来，便于及时采取措施；

c:系统性：质量情报工作必须做到全面系统，才能使我们切实掌握产品质量运动发展的规律，积极进行预防；

d:质量情报的管理：应做好情报的收集、整理、分类、归纳，并要建立档案，实行科学管理。1/11/202330ＴＱＭ工作开展4：质量责任制建立健全质量责任制是保证生产、保证产品质量的重要手段。要对企业的每个人都明确地规定他在质量工作上的具体任务、责任和权力，以便做到质量工作事事有人管；人人有专责；办事有标准工作有检查。5：质量教育工作质量教育工作是质量管理工作又一项基础工作，它一般包括两个方面的内容：一是技术培训；另一是理论培训。1/11/202331GMP与ISO9000的比较相同点

其目的都是保证产品质量,确保产品质量达到一定要求，两者的指导思想是完全一致的；都是通过对产品质量的影响因素实施控制来达到确保产品质量的目的;都强调从事后把关变为预防为主,实施工序控制,变管结果为管因素;都是对生产和质量管理的基本要求,而且标准是随着科学技术和生产的发展而不断发展和完善的。1/11/202332GMP与ISO9000的比较不同点性质不同。绝大多数国家和地区的GMP具有法律效力，而ISO9000则是推荐性技术标准。使用范围不同。ISO9000使用于各行各业，而GMP只适用于药品生产企业。侧重点不同。ISO9000系统性思维管理较强，而GMP则具有较强的针对性和可操作性（专用性标准）。1/11/202333GMP与TQMＧＭＰ的中心内容－－药品质量第一！！！实现这一目的，要求达到：（1）厂房、环境洁净化（2）质量管理严格化（3）制药设备现代化（4）生产操作程序化（5）各种管理标准化（6）人员培训制度化（7）验证工作科学化（8）卫生工作经常化1/11/202334GMP与TQM

GMP是全面质量管理（TQＭ）在药品生产中的具体化。TQＭ是一切用数据说话，贵在一个“全“字，GMP则是要一切有据可查，贵在一个“严”字。因此可以说，TQＭ是GMP的指导思想，GMP是TQＭ的实施方案。

TQＭ强调顾客满意，是一种不断前进，积极的进攻型质量管理，而药品是一种特殊的产品，它的顾客不能自己决定如何才能满意，必须按照既定的标准生产，它是一种预防出错的防守型的质量管理1/11/202335ＱＡ与ＱＣQA（qualityassurance）—其主要工作是文件制订、审查、监督和成品审核签发、原辅料包材取样验收、供应商审计、自检、验证、现场监管、偏差处理、ＱＭＳ监控。文件执行中的“警察”，部门间沟通的“桥梁”QC（qualitycontral

）—利用微生物、物理学和化学鉴定等方面，对质量进行控制。质量“卫士”1/11/202336药品质量控制药品质量控制的责任主体：药品生产企业、经营企业是药品质量控制的责任主体：

1、生产企业应提供科学、规范、可行的生产工艺、质量标准和说明书。

2、各环节严格执行相应规范。药品监督管理部门依法监督各责任主体落实其责任。1/11/202337药品质量控制药品质量控制的要素：1、如何确保生产企业提供的生产工艺、质量标准和说明书的科学性、规范性和可行性－－事前控制。2、如何保证规范的落实－－监督管理－－事后控制。1/11/202338药品质量控制药品质量控制研究的内容（以化学药为例）

原料药的制备工艺研究

原料药的结构确证的研究剂型的选择和处方工艺的研究质量控制的方法学研究稳定性研究包材的选择研究质量标准的建立与修订1/11/202339药品质量控制原料药制备工艺的研究－－－－是药物研发的基础

为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究等提供合格的原料药。

为质量研究提供详细的信息支持。

提供符合工业化生产的制备工艺。1/11/202340药品质量控制原料药制备工艺的研究主要内容：

(1)确定目标化合物

(2)设计合成路线

(3)制备目标化合物

(4)结构确证

(5)工艺优化

(6)中试放大研究、工业化生产1/11/202341药品质量控制原料药制备工艺的研究核心内容和要求主要有：（1）工艺路线的选择（2）起始原料、试剂、有机溶剂的要求（3）中间体质量控制的研究（4）工艺的优化与放大（5）工艺数据的积累和分析（6）杂质分析（7）产品的精制（8）工艺的综合分析（9）“三废”处理方案1/11/202342药品质量控制原料药制备工艺的研究评价要素：

确定的目标化合物

工艺选择的依据

不同规模的真实与完整的制备工艺

中间体的质量控制

有机溶剂的使用情况

关键原料和试剂的来源及标准

可能的有机和无机杂质

真实完整系统的数据积累1/11/202343药品质量控制质量控制的方法学研究目的：

制订质量标准

指导生产工艺的完善研究内容：

与质量标准相关的理化性质研究

鉴别研究

检查研究

含量（效价）测定研究1/11/202344药品质量控制质量控制的方法学研究要求：

研究内容的全面性（充分考虑药物的化学特征、剂型特征、工艺过程、标准要素等）

方法学研究的科学性与可行性

（1）充分体现方法学研究的规范化过程，包括方法的选择、方法的验证、数据的积累。（2）充分体现方法学研究的阶段性与系统性的统一。1/11/202345药品质量控制质量标准的建立和修订－－研制质量标准的三要素：真伪、纯度、品质。

质量标准的建立和修订是在质量控制方法学研究的基础上，充分考虑药品安全有效性的要求，以及生产、流通和使用环节的影响，确定控制药品质量的项目和限度，制定出合理、可行，并能反映药品特征的质量标准。随着药物研发进程的深入，方法学研究的完善和技术发展的要求，须对药品的质量标准进行修订。1/11/202346药品质量控制质量标准的建立和修订评价要素：

项目设定的针对性和全面性

检测方法的科学和可行性

限度确定的依据及合理性

质量标准的格式和用语

起草说明的规范性等1/11/202347验证◆药品生产验证的内容应包括厂房、设施验证、水系统验证、生产工艺验证、设备验证、清洁方法验证等。◆验证文件内容验证方案、验证报告、验证记录及验证结果。◆制药设备验证确认的内容（1）予确认；（2）安装确认；（3）运行确认；（4）性能确认。在完成以上确认程序后，由厂GMP认证委员会签发准予使用的证书。◆再验证指一项工艺、一个系统、一台设备或材料、经过验证合格后，准予使用，在使用一个阶段后进行的再次验证。其目的在于证实已验证状态未发生变化。对关健工序，往往需要定期再验证。

1/11/202348验证◆厂房设施验证内容

（1）温度；（2）相对湿度；（3）换气次数；（4）过滤器等级；（5）照度；（6）噪声；（7）不同洁净级别区域的压力差；（8）尘埃粒子数；（9）微生物数等。◆生产工艺验证在水系统、HVAC系统、设备、检验仪器、计量器具验证之后进行。目的是对有可能影响产品质量的关键工序进行验证以证明在规定的工艺条件下，能如终如生产出合格产品。

（1）验证各关键工序工艺条件的可控性；

（2）物料收率与消耗的稳定性；

（3）中间产品或成品的性能的符合必性。1/11/202349自检为了保证企业ＱＭＳ的有效性，使药品生产全过程能得到始终如一的控制，在GMP实施过程中，每隔一个周期，组织专人对本企业GMP实施情况，作一次全面自查，或对企业的重大质量问题列出来，进行整改，随后进行抽查或随访，并记录其结果。在下一个周期自查时，先检查上一次查出的问题是否已经整改，整改中有什么问题，同时将本次查出的问题一并列出来作为再次整改内容。每次自查结果和整改方案，均要作详细记录。1/11/202350产品质量稳定性考察对象：经正式批准生产的成品由经授权的人员担任此项工作稳定性试验方案：规格、标准、检验方法、检验周期、考察批次、每批数量、考察频次与时限，成品质量标准，取样方法与数量，考察项目、考察方式等。方案经批准后执行。考察方式：①影响因素试验②加速试验③室温留样考察1/11/202351产品质量稳定性考察稳定性考察、记录与报告①严格按稳定性试验方案进行试验并做好考察记录。②每年做一次考察小结③总结：试验结束后，对试验进行分析（数理统计学处理）、评定、作出结论。④稳定性试验报告。⑤所有资料归档保存。1/11/202352产品质量档案凡正式生产的产品（包括试产品种在内）都应建立产品质量档案，产品质量档案主要内容：产品概况与特点药品的申请和审批文件批准文号及标准依据物料质量标准工艺路线和质量标准的变革检验方法的改进质量指标完成情况及与国内外先进水平和实物质量水平对比的差距稳定性考察结果和质量恶性循环分析报告重大质量事故、返工退货收回情况用户意见、用户访问记录提高质量的试验总结、创优、创名牌资料其他1/11/202353生产过程监控监控主要内容

a生产指令与现场生产一致；b物料外观、标志、放置；c称量复核（抽查）；d批号管理；e质量监控点的检查和文件执行情况；f物料平衡；g加工时间控制符合工艺规定；h生产卫生（个人，环境，设备，工房，工艺卫生）；i计量器具的校正，核对合格证；j状态标记正确；k水质监控（取样点，时间间隔）；l生产条件（温湿度、静压差，真空度，压缩空气等）；m重新加工；n偏差分析；o清场检查；

1/11/202354偏差处理偏差处理范围－－适用于生产过程中一切偏差。包括：物料平衡超出收率的合格范围生产过程时间控制超出工艺规定范围生产过程条件发生偏移、变化生产过程中设备突然异常，可能影响产品质量产品质量（含量、外观、工序加工）发生偏移跑料标签实用数、剩数、残损数之和与领用数发生差额生产中一切异常1/11/202355偏差处理偏差处理原则－－确认不影响最终产品的质量，符合偏差允许范围之内。偏差处理程序（１）凡发生偏差时，必须由发放人填写偏差通知单，写明品名、批号、规格、批量、工序、偏差内容、发生的过程及原因、地点，填表人签字、日期。将偏差通知单交给车间管理人员，并通知车间技术主任及质监员。（２）车间主任及车间管理员会同有关人员进行调查，根据调查结果提出处理建议：确认不影响产品最终质量情况