生物药物制剂技术完整版ppt课件全册电子教案

《生物药物制剂技术》

完整版PPT课件主编孔庆新、李思阳。副主编王敬伟、原嫄、刘洋、刘黎红。编者（以姓氏笔画为序）王建祥、王敬伟、孔庆新、东方、刘洋、

刘黎红、刘秀娟、孙颖、李思阳、沈妍彦、

张二飞、原嫄、钱俊、徐汉元。编委项目一生物药物制剂基础知识

教学目标＊理解生物药物的相关概念，了解生物药物的发展史。＊掌握生物药物的分类依据，了解每种分类方法的内容。＊掌握生物药物质量控制标准和规范的种类和目的。＊了解制定生物药品稳定性研究技术指导原则的目的。＊理解指导原则的研究内容。＊掌握生物药物稳定性研究条件的内容，掌握生物制品的检验项目。＊了解制定生物类似药研发与评价技术指导原则的目的，理解研发和评价的基本原则。＊了解药学研究和评价，理解临床研究和评价。药物药物指能影响人体的生理、生化和病理过程，并起到预防、诊断、治疗疾病的物质。药品用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。

一、基本概念药物与药品：剂型与制剂：药物剂型是指为适应预防、治疗和诊断的需要，根据药物的性质、用药目的及给药途径，将原料药加工成符合用药目的的给药形式，简称剂型。药物制剂是根据国家药典或药政管理部门批准的标准，为适应预防、治疗和诊断的需要而制备的不同给药形式的具体品种，简称制剂。生物技术又称生物工程，它是利用生物体（包括微生物、动物、植物细胞等）及其组分的特性与功能，采用先进的科学技术手段生产出具有价值的产物或有益进程的综合性技术体系。生物技术与生物药物：生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等学科的研究成果，综合物理学、化学、医学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法，利用生物体及其组分制造的一类用于预防、治疗和诊断的药物。生物药物制剂技术：生物药物制剂技术是综合生物化学、免疫学、工程学、药剂学、药物制剂学等科学的原理和方法将生物体、生物组织、细胞、体液等经过生物技术和制剂技术制成生物药物，并研究其制剂的处方设计、基本理论、制备工艺、质量控制及合理应用的综合性和应用性科学

二、生物药物发展历程

传统生物药物时期传统生物药物主要由生物体的某些天然活性物质加工而成。这一时期由远古持续到20世纪中叶葛洪《肘后良方》记载用海藻治疗瘿病。孙思邈首先使用含有丰富维生素A的羊肝治疗夜盲症等。荷兰微生物学家安东·列文虎克1681年使用显微镜发现了微生物，19世纪末到20世纪30年代，利用微生物发酵技术生产了乳酸、乙醇、丙酮、柠檬酸等药物。近代生物药物时期这一时期可分为脏器制药与微生物制药时期和生化制药工业时期。1921年，弗雷德里克·班廷与约翰·麦克劳德合作成功得到了动物胰岛素。1928年，英国人亚历山大·弗莱明首次发现了青霉素。1941年前后英国牛津大学病理学家霍华德·弗洛里与生物化学家钱恩对青霉素进行了分离与纯化。60年代后，生物药物进入生化制药工业时期，生物分离工程技术与设备得到广泛应用。现代生物药物时期1953年詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克共同提出了DNA的双螺旋空间结构，使生物科学从细胞水平跨入分子水平，并诞生了分子生物学这门新兴科学。利用新型发酵工程、细胞工程、酶工程、基因工程、抗体工程技术，生物药物步入了飞速发展的快车道。人体组织来源来源于人体组织，如血液制品、人发、胎盘等优点：人体组织来源的药物的排斥反应小，安全系数高。而且疗效可靠、效价高、稳定性好。缺点：供体来源有限，维护成本大，对采集对象身体条件要求高等缺点

生物药物分类（一）按照药物来源分类动物组织来源动物组织来源，可以是动物的全体﹑器官或组织优点：动物数量丰富、种类多样、价格低廉缺点：一定的局限性，特别是组织相容性问题，如动物来源的蛋白质注射剂可能会产生变态反应。植物组织来源中药材和天然药物的主要来源特点：种类繁多、结构多样，既有小分子成分，也有大分子物质缺点：供体来源有限，维护成本大，对采集对象身体条件要求高等缺点微生物来源主要来自微生物（细菌、真菌、放线菌等）发酵产生的具有药理活性的物质特点：种类繁多、结构多样，既有小分子成分，也有大分子物质缺点：供体来源有限，维护成本大，对采集对象身体条件要求高等缺点海洋生物来源主要来自微生物（细菌、真菌、放线菌等）发酵产生的具有药理活性的物质特点：随着现代生物技术的进步，海洋生物药物进入了迅猛发展时期，已有超过五千种新的海洋药物被发现缺点：海洋生物药物面临着生物资源减少、活性成分含量低、生产成本高等问题化学合成及半合成来源用化学合成及半合成的方法可以生产氨基酸、多肽、核酸降解物及其衍生物等小分子生物药物，并通过结构改造和修饰提高药物疗效，增加药物稳定性，降低毒性。氨基酸及其衍生物类人体必须的营养成分，与生理功能有着紧密联系治疗多种疾病多肽和蛋白质类酶与辅酶类核酸及其降解物和衍生物类糖类、脂类（二）按照药物的化学本质分类预防药物治疗药物诊断药物其他用途（三）按照生理功能与用途分类1.按照药品物理形态分类固体剂型：固体剂型类制剂约占所有制剂的70%半固体剂型：以皮肤和粘膜为给药途径，发挥局部治疗作用液体剂型：将药物以不同的分散方法和分散程度分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的药剂气体制剂

（四）按照药物的剂型分类2.按照给药途径分类胃肠道给药途径非胃肠道给药途径注射途径剂型粘膜途径剂型皮肤途径剂型呼吸道途径剂型3.按照分散系统分类溶液型、胶体溶液型、乳剂型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型4.按照作用时间分类速释型、普通型、缓控释型制剂（五）生物药物制剂技术的质量控制标准和规范1.生物药物质量控制标准中国药典部颁和局颁标准临床研究用药品质量标准试行药品质量标准企业标准2.生物药物质量管理规范药物非临床研究质量管理规范（GLP）药物临床试验质量管理规范（GCP）药品生产质量管理规范（GMP）药品经营质量管理规范（GSP）其他有关生物药物质量的管理规范一、样品研究样品原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行稳定性研究。稳定性研究的样品批次数量应至少为三批，具有代表性，批量应至少满足稳定性研究的需要

稳定性研究影响因素二、条件1、温度长期稳定性研究的温度条件应与实际保存条件相一致；强制条件试验中的温度应达到可以观察到样品发生降解并超出质量，加速稳定性研究的温度条件一般介于长期与强制条件试验之间，通常可以反映产品可能短期偏离于实际保存条件的情况。2、湿度如能证明包装容器与密封系统具有良好的密封性能，则不同湿度条件下的稳定性研究可以省略，否则需要开展相关研究3、反复冻融对于需冷冻保存的原液、中间产物，应验证其在多次反复冻融条件下产品质量的变化情况。4、其他光照、振动和氧化等条件的研究应根据产品或样品的贮存条件和研究目的进行设计液体制剂在稳定性研究考虑产品的放置方向，如正立、倒立或水平放置等。三、项目1、生物学活性生物学活性用效价来表示，是通过与参考品的比较而获得的活性单位研究中使用的参考品应该是经过标准化的物质2、纯度采用多种原理的纯度检测方法进行综合的评估。降解产物的限度根据临床前研究和临床研究所用各批样品分析结果的总体情况来制定3、其他含量、外观(颜色和澄清度，注射用无菌粉末的颜色、质地和复溶时间)、可见异物、不溶性微粒、pH值、注射用无菌粉末的水分含量、无菌检查等四、时间长期稳定性研究应尽可能做到产品不合格为止。产品有效期的制定应根据长期稳定性研究结果设定。强制和加速稳定性研究应观察到产品不合格。申报临床试验阶段的稳定性研究，应可以说明产品的初步稳定性情况。申报生产上市时，稳定性研究应为贮存条件和有效期（保存期）的制定提供有效依据。五、运输稳定性研究生物制品通常要求冷链保存和运输，对产品（包括原液和成品）的运输过程应进行相应的稳定性模拟验证研究六、结果的分析通过稳定性研究结果的分析和综合评估，明确产品的敏感条件、降解途径、降解速率等信息，制定产品的保存条件和有效期（保存期）生物类似药研发与评价技术指导原则

一、简介

为规范生物类似药的研发与评价，推动生物医药行业的健康发展，制定本指导原则。生物类似药的研发与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求1、本指导原则所述生物类似药是指：在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。2、指导原则适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，按生物类似药研发时应慎重考虑。二、定义及适用范围三、参照药义：已获批准注册的，在生物类似药研发过程中与之进行比对试验研究用的产品，包括生产用的或由成品中提取的活性成分，通常为原研产品。选择:尽可能使用相同产地来源的产品。对不能在国内获得的，可以考虑其他合适的途径。临床比对试验研究用的参照药，应在我国批准注册。

四、研发和评价的基本原则对比原则逐步递进原则一致性原则相似性评价原则五、药学研究和评价一般考虑工艺研究分析方法特性分析质量指标稳定性研究药学研究相似性的评价、其他研究特性分析1、理化特性采用适宜的分析方法确定一级结构和高级结构（二级/三级/四级）以及其他理化特性2、分析方法对具有多重生物活性的，其关键活性应当分别进行比对试验研究，并设定相似性的评判标准；对相似性的评判，应根据各种活性与临床效果相关的程度确定评判相似性的权重。3、纯度和杂质对纯度的测定，应从产品的疏水性、电荷和分子大小变异体及包括糖基化在内的各类翻译后修饰等方面，对杂质的比对试验研究，应从工艺的差异、宿主细胞的不同等方面，考虑适宜的方法进行。4、免疫学特性对具有免疫学特性的产品的比对试验研究应尽可能采用与参照药相似原理的技术和方法。其他研究1、宿主细胞2、制剂处方3、规格4、内包装材料六、非临床研究和评价一般考虑药效动力学药代动力学免疫原性重复给药毒性试验其他毒性试验非临床研究相似性的评价七、临床研究和评价1、一般考虑临床比对试验研究通常从药代和/或药效比对试验研究开始，根据相似性评价的需要考虑后续安全有效性比对试验研究临床试验用药物应使用相同产地来源的产品对前期比对试验研究显示存在不确定性的，则应当开展进一步临床安全有效性比对试验研究。2、临床药理学对药代和药效特征差异的比对试验研究，应选择最敏感的人群、参数、剂量、给药途径、检测方法进行设计，并对所需样本量进行论证应预先设定相似性评判标准，并论证其合理性（1）药代动力学对于半衰期短和免疫原性低的产品，采用交叉设计以减少个体间的变异性；对于较长半衰期或可能形成抗药抗体的蛋白类产品，采用平行组设计，并考虑组间的均衡。单次给药的药代比对试验研究无法评判相似性，或药代呈剂量或时间依赖性，并可导致稳态浓度显著高于根据单次给药数据预测的浓度的，进行额外的多次给药药代比对试验研究（2）药效动力学药效比对试验研究应选择最易于检测出差异的敏感人群和量效曲线中最陡峭部分的剂量进行，通常可在PK/PD研究中考察对药效指标，应尽可能选择有明确的量效关系，且与药物作用机制和临床终点相关的指标，并能敏感地检测出候选药和参照药之间具有临床意义的差异（3）药代动力学/药效动力学PK/PD比对试验研究结果用于临床相似性评判的，所选择的药代参数和药效指标应与临床相关，应至少有一种药效指标可以用作临床疗效的评判，且对剂量/暴露量与该药效指标的关系已有充分了解3、有效性遵循随机、双盲的原则进行比对试验研究。样本量应能满足统计学要求。剂量可选择参照药剂量范围内的一个剂量进行临床有效性比对试验研究通常采用等效性设计，应慎重选择非劣效性设计，并设定合理的界值。4、安全性安全性比对试验研究应在药代、药效和/或有效性比对试验研究中进行，必要时应对特定的风险设计针对性的安全性进行比对试验研究。5、免疫原性根据非临床免疫原性比对试验研究结果设计开展必要的临床免疫原性比对试验研究临床免疫原性比对试验研究通常在药代、药效和/或有效性比对试验研究中进行。应选择测定免疫应答差异最敏感的适应症人群和相应的治疗方案进行比对试验研究免疫原性比对试验研究还应考虑对工艺相关杂质抗体的检测，必要时也应开展相应的比对试验研究6、适应症外推对比对试验研究证实临床相似的，可以考虑外推至参照药的其他适应症。对外推的适应症，应当是临床相关的病理机制和/或有关受体相同，且作用机理以及靶点相同的；临床比对试验中，选择了合适的适应症，并对外推适应症的安全性和免疫原性进行了充分的评估。6、适应症外推对比对试验研究证实临床相似的，可以考虑外推至参照药的其他适应症。对外推的适应症，应当是临床相关的病理机制和/或有关受体相同，且作用机理以及靶点相同的；临床比对试验中，选择了合适的适应症，并对外推适应症的安全性和免疫原性进行了充分的评估。八、说明书符合国家相关规定的要求，原则上内容应与参照药相同，包括适应症、用法用量、安全性信息等。当批准的适应症少于参照药时，可省略相关信息。说明书中应描述候选药所开展的临床试验的关键数据。

九、药物警戒应提供安全性说明和上市后风险管理计划/药物警戒计划，按照国家相关规定开展上市后的评价，包括安全性和免疫原性评价《生物药物制剂技术》编委主编孔庆新、李思阳。副主编王敬伟、原嫄、刘洋、刘黎红。编者（以姓氏笔画为序）王建祥、王敬伟、孔庆新、东方、刘洋、

刘黎红、刘秀娟、孙颖、李思阳、沈妍彦、

张二飞、原嫄、钱俊、徐汉元。项目二生物药物制剂制备工艺流程及稳定性

教学目标＊

掌握生物药物制剂制备的工艺流程。＊熟悉微生物、细胞、病毒培养的方法。＊熟悉生物活性物质提取、分离与纯化的常见方法。＊了解生物药物制剂不稳定的因素及解决办法。＊了解生物药物制剂稳定性研究的内容及检测项目。生物药物制备工艺流程：生物药物有效成（目的物）的富集取提与分离纯化药物制剂生产1.菌种的选育一、生物药物有效成分的富集（一）微生物的富集从自然界分离筛选；从菌种保藏机构获得；生产过程中已有菌种中筛选发生正突变的优良菌种。获得优良菌种的方法：1.菌种的选育一、生物药物有效成分的富集（一）微生物的富集自然选育诱变育种杂交育种基因工程育种菌种选育的方法：2.种子的制备一、生物药物有效成分的富集（一）微生物的富集原始种子批主种子批工作种子批（1）三级种子批的建立2.种子的制备一、生物药物有效成分的富集（一）微生物的富集（2）种子扩大培养3.发酵培养一、生物药物有效成分的富集（一）微生物的富集原料的溶解及定容培养基的灭菌和保存（1）培养基的配制与灭菌（2）接种及培养4.收获1.细胞培养的类型一、生物药物有效成分的富集（二）细胞的富集贴壁培养悬浮培养（1）根据细胞的生长方式原代培养传代培养（2）根据培养细胞的类型2.细胞的大规模培养一、生物药物有效成分的富集（二）细胞的富集原始细胞库主细胞库工作细胞库（1）三级细胞库的建立2.细胞的大规模培养一、生物药物有效成分的富集（二）细胞的富集悬浮培养转瓶培养微载体培养（1）细胞的大规模培养1.动物接种培养一、生物药物有效成分的富集（三）病毒的富集2.鸡胚接种培养3.病毒的细胞培养（一）提取二、提取与分离纯化用酸、碱、盐水溶液提取用表面活性剂提取有机溶剂提取固-液提取液-液提取提取的方法：1.分离纯化方法的设计二、提取与分离纯化（二）分离纯化目的物的生产数量及生产质量要求目的物的特性以及与其所在的待分离体系的理化性质的差异比较同类（相似）目的物分离纯化的工艺进行设计方案的可行性分析2.分离纯化的方法二、提取与分离纯化（二）分离纯化细胞破碎沉淀法离心过滤层析药物制剂生产的核心就是药物制剂的处方和工艺。处方阐释药物制剂中的成分、比例及用量；工艺阐释如何制备成剂型。三、药物制剂生产注射剂吸入制剂新剂型如包合物、纳米乳、脂质体、微囊、微球生物药物制剂稳定性生物药物制剂的稳定性：

是指生物药物制剂在生产、储存、使用期间保持其稳定的程度。化学稳定性物理稳定性生物学及微生物稳定性是设定产品有效期的依据；判断产品生产工艺、制剂处方、包装材料的选择是否合理；制订产品质量标准的基础。研究药物制剂稳定性的意义：（一）处方因素一、生物药物制剂不稳定性因素及解决办法pH值离子强度溶剂表面活性剂和赋形剂（二）环境因素一、生物药物制剂不稳定性因素及解决办法温度光线金属离子空气湿度与水分包装材料微生物（一）生物药物制剂稳定性研究的内容二、生物药物制剂稳定性研究长期稳定性研究加速稳定性研究强制条件试验（二）生物药物制剂稳定性研究的检测项目二、生物药物制剂稳定性研究生物学活性纯度其他：含量、外观、可见异物、不溶性微粒、pH值、注射用无菌粉末的水分含量、无菌检查（三）生物药物制剂稳定性研究的测定要求二、生物药物制剂稳定性研究测定对象测定时间测定条件：温度、湿度、反复冻融、其他运输稳定性研究《生物药物制剂技术》编委主编孔庆新、李思阳。副主编王敬伟、原嫄、刘洋、刘黎红。编者（以姓氏笔画为序）王建祥、王敬伟、孔庆新、东方、刘洋、

刘黎红、刘秀娟、孙颖、李思阳、沈妍彦、

张二飞、原嫄、钱俊、徐汉元。项目三生物药物制剂车间布局

教学目标掌握药品生产质量管理规范（GMP）对车间的要求。＊

掌握各类制剂车间及其工艺流程的设计要求，熟悉各种剂型的生产流程图。＊

了解制剂车间工艺对各专业的要求以及与之关系；了解制剂车间的土建要求。＊

掌握制剂车间厂址选择依据。＊

掌握制剂车间布置设计要求。＊

能够根据要求对现有的生产工艺提出改进方法或者根据剂型和实际生产的要求进行工艺流程设计。制剂厂址的选择与总体布局特点：

2023/1/11P127-86高素质整体性政策性综合性制剂厂址的选择与总体布局（一）厂址的选择应考虑的问题2023/1/11P127-87厂址政策法规其他因素环境供水能源交通自然环保规划协作其他A．环境：含尘浓度及微生物量，大气条件好、污染少、避开闹市；B．供水：靠近水量充沛、水质良好的水源；C．能源：动力和蒸汽来源充足；D．交通运输：交通发达的市郊；E．自然条件：考虑气象、水文、地质、地形等因素；F．环保：三废及噪声易处理；G．符合在建城市近、远发展规划；H．协作条件：选储运、机修、公用工程有良好协作条件的地区；I．其他：采矿、文物保护地、地面耐力在1kg/cm2以下，对机场、电台有影响不易选制剂厂址的选择与总体布局（二）工厂的组成2023/1/11P127-88辅助区行政区生产区生活区工厂1、主要生产车间（原料车间、制剂车间）2、辅助车间（机修、仪表等）3、仓库（原料库、辅料库、包材库、成品库）4、动力（锅炉房、空气站、变电所）5、公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施）6、环保设施（污水处理及绿化等）7、全厂性管理和生活设施（办公楼、中心化验、计量站、食堂、动物房）8、运输及道路（车库、道路）制剂厂址的选择与总体布局（三）布置原则2023/1/11P127-891中心布置主要生产区，而将辅助车间布置在它的附近生产性质相类似或工艺流程相联系车间要靠近或集中布置23原料生产区布置在制剂生产区的下风侧；防止与其他产品的交叉污染行政、生活辅助区布置在厂前区，并处于全年主导风向的上风侧4制剂厂址的选择与总体布局（三）布置原则2023/1/11P127-905车库、仓库等布置在邻近生产区的货运出入口，应避免人、物流交叉。锅炉房、水站、配电等严重空气噪声及电污染源布置在厂区主导风向的下风侧。67动物房应布置在僻静处，并有专用的排污和空调设施。危险品库应设于安全位置，并有防冻、降温、消防等措施，设专用仓库，并有防盗措施。8制剂厂址的选择与总体布局（三）布置原则2023/1/11P127-919工厂建筑群体的空间处理及绿化环境布置应符合当地城镇规划要求。考虑企业发展需要，留有余地。1011其他某药厂总图布置设计：1、办公楼2、质检楼3、招待所4、原料车间5、原料车间6、原料车间7、制剂车间8、仓库9、停车场10、食堂2023/1/11P127-9212345671918891011121314151617物流主导风向人流物流11、车库12、锅炉房13、冷冻站14、配电站15、机修车间16、水站17、动物房18、制剂车间19、制剂车间洁净厂房净化系统设计1、洁净室的特点、分类及作用原理

洁净室是空气的洁净度达到一定级别的可供人活动的空间，其功能是能控制微粒的污染2023/1/11P127-93洁净厂房净化系统设计1、洁净室的特点、分类及作用原理（1）特点：能控制微粒的污染是一个多功能的综合整体（多专业、多参数）通过从设计到管理的全过程来体现其质量2023/1/11P127-94洁净厂房净化系统设计1、洁净室的特点、分类及作用原理（2）洁净室的分类和作用原理2023/1/11P127-95●工业洁净室：以无生命微粒的控制为对象。其内部一般保持正压。它适用于精密工业(精密轴承等)、电子工业(集成电路等)、宇航工业(高可靠性)、化学工业(高纯度)、原子能T业(高纯度、高精度、防污染)、印刷工业(版、油墨、防污染)和照相工业(胶片制版)等部门。●一般生物洁净室：主要控制有生命微粒对工作对象的污染。同时其内部材料要能经受各种灭菌剂侵蚀，内部一般保持正压。可用于制药工业(高纯度、无菌制剂)、食品工业(防止变质、生霉)、医疗设施（手术室、各种制剂室、调剂室)、动物实验设施(无菌动物饲育)和研究实验设施(理化、洁净实验室)等部门。●生物学安全洁净室：主要控制工作对象的有生命微粒对外界和人的污染。内部保持负压。用于研究实验设施(细菌学生物学洁净实验室)和生物工程(重组基因、疫苗制备)。洁净厂房净化系统设计

区别：工业洁净室和生物洁净室都要应用清除空气中微粒的原理，略微不同的是，对于附着于表面上的微粒工业洁净室——擦净生物洁净室——表面消毒2023/1/11P127-96洁净厂房净化系统设计2023/1/11P127-97洁净厂房净化系统设计2023/1/11P127-98风机高效过滤器回风夹层风道垂直层流水平层流回风口洁净厂房净化系统设计2、空气净化系统设计参数（1）换气次数洁净级别标准换气次数实际操作换气次数A级出风口风速0.45m/s不作要求B级25次/h36～50次/hC级20次/h25～30次/hD级12次/h15～18次/h2023/1/11P127-99洁净厂房净化系统设计2、空气净化系统设计参数（2）温度与湿度

洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺相适应，并满足人体舒适的要求。洁净级别温湿度要求A级、B级20～24℃RH45％－60％C级、D级18～26℃RH45％－65％一般区----2023/1/11P127-100洁净厂房净化系统设计2、空气净化系统设计参数（3）洁净室压力不同洁净度级别的房间之间需维持5Pa的压差，洁净区与室外的静压差10Pa，洁净级别高的房间一般呈正压室内粉尘大的洁净室及青霉素类等特殊药物，既需维持房间的正压以防止室外空气的污染，同时又要防止其污染其他房间，故该室相对于邻室又需维持相对负压2023/1/11P127-101洁净厂房净化系统设计2、空气净化系统设计参数（4）噪音动态：75dBA；静态：60dBA2023/1/11P127-102洁净厂房净化系统设计2、空气净化系统设计参数（5）新风量新鲜空气补偿室内排风和保持正压值，所需的新鲜空气量：非单向流洁净室：总送风量的10%-30%

单向流洁净室：总送风量的2%-4%

保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40m32023/1/11P127-103洁净厂房净化系统设计3、空气净化措施2023/1/11P127-104

空气过滤，控制从室外引入室内的空气洁净1

组织气流排污，特定形式和强度的气流排除污染物2

提高室内空气静压，防止外界污染空气侵入3洁净厂房净化系统设计4、空气净化系统设计技术2023/1/11P127-105送风方案：集中式、分散式净化方案：全室净化、局部净化洁净隧道土建设计1、工业厂房的基本组件（1）基础：承受建筑物全部负荷（2）墙：承重及围护构件，有外墙和内墙，洁净区不宜采用内墙承重（3）柱：是框架或排架结构的主要承重构件（4）楼板层：楼房建筑中水平方向的承重构件生产车间≧1000kg/m2

库房≧1500kg/m2

实验室≧800kg/m2

办公室≧800kg/m2

要求具有耐磨、保温、防潮、防水的功能（5）楼梯：楼房建筑的垂直交通设施（6）屋顶：建筑物顶部的围护和承重构件（7）门窗：非承重构件2023/1/11P127-106土建设计2、厂房相关的技术参数（1）跨度尺寸的确定——设备大小、车间内部通道的宽度

当房屋跨度≦18m时，采用扩大模数3M的数列当房屋跨度＞18m时，采用扩大模数6M的数列当工艺布置有明显优越性时，方可采用21m、27m、33m2023/1/11P127-107土建设计2、厂房相关的技术参数（2）柱距尺寸的确定：基本柱距为6m，当采用砖混结构时，可小于4m，如3.9m、3.6m、3.3m。2023/1/11P127-108土建设计2、厂房相关的技术参数（3）厂房高度：单层，常以柱顶标高来衡量厂房高度，符合3M。平行多跨厂房中，在工艺有高低要求时当高差值不大于1.2M时，不宜设置高度差室内地面标高应高于室外地坪0.5～1.5m

生产车间层高为2.8～3.5m

技术夹层1.2～2.2m

库房层高4.5～6m2023/1/11P127-109土建设计3、厂房的层次工业厂房有单层、双层或单层和多层结合的形式这几种形式主要根据工艺流程的需要综合考虑占地和工程造价而具体选用2023/1/11P127-110土建设计4、洁净室内装修要求耐清洗、无孔隙裂缝、表面平整光滑，不得有颗粒性物质脱落2023/1/11P127-111土建设计4、洁净室内装修要求（1）楼板地面的主要特性和要求便于清洗、无易纳垢的接头、裂缝和开孔等，耐磨、耐腐蚀、防滑、抗透湿性好常用：无弹性饰面材、涂料、弹性饰面材2023/1/11P127-112土建设计4、洁净室内装修要求（2）天棚和天棚饰面材料钢筋混凝土平顶钢骨架钢丝网水泥平顶轻钢龙骨纸面石膏板中密度贴塑板铝合金龙骨玻璃棉装饰天花板2023/1/11P127-113土建设计4、洁净室内装修要求（3）墙面和墙体材料白瓷板墙面、油漆涂料墙面2023/1/11P127-114土建设计4、洁净室内装修要求（4）门洁净室的门要求平整、光滑、易清洁、选型简单

钢门、铝合金门、钢板门、蜂窝贴塑门2023/1/11P127-115土建设计4、洁净室内装修要求（5）窗一般洁净区的内窗均属固定窗，洁净区的窗要求密闭性好，窗尽量采用大玻璃窗这样既减少积灰点，还有利于清洁工作的进行，洁净区的窗台宜做成斜形，或靠洁净室侧平

钢窗、铝合金窗2023/1/11P127-116土建设计4、洁净室内装修要求（6）灯具及布置为了稳定室内气流以及节约冷量，故都采用气体放电的光源而不采用热光源国外，洁净车间的照度标准较高，约800-1000Lx。我国，洁净厂房照度标准为300Lx，一般车间、辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室可低于300Lx，如为200Lx。2023/1/11P127-117土建设计A．照明灯：洁净区内的照明灯具宜明装，但不宜悬吊。照明应无影，均匀。灯具常用形式有嵌入式、吸顶式两种。B．蓄电池自动转换灯：洁净厂房内有很多区域无自然采光，如停电，人员疏散采用蓄电池自动转换灯，且应有自动充电自动接通措施。C．电击杀虫灯：洁净厂房入口处及分入口处，需装电击杀虫灯，以保证厂房内无昆虫飞入。D．紫外光灯：紫外线杀菌灯用在洁净厂房的无菌室、准备室或其他需要消毒的地方，安装后做消毒杀菌用。2023/1/11P127-118土建设计5、洁净厂房的安全防火及卫生（1）洁净厂房的特点2023/1/11P127-119空间密闭1平面布置曲折2洁净室通过风管彼此相通3土建设计5、洁净厂房的安全防火及卫生（2）洁净厂房的防火与安全措施A．洁净厂房的耐火等级不应低于二级，一般钢筋混凝土框架结构均满足二级耐火等级的构造要求B．甲乙类洁净厂房，宜采用单层，其防火墙间最大允许占地面积，单层厂房应为3000m2，多层厂房应为2000m2。丙类洁净厂房，其防火墙间最大允许占地面积，单层厂房应8000m2，多层厂房应为4000m22023/1/11P127-120土建设计5、洁净厂房的安全防火及卫生C．综合性厂房，其洁净生产与一般生产区域之间应设置非燃烧体防火墙封闭到顶。耐火极限要4hD．电气井及管道井应为非燃烧体，其耐火极限不应低于lh，l2cm厚砖墙可满足要求E．甲、乙类生产厂房的顶棚应为非燃烧体，其耐火极限不宜小于0.25h，丙类生产厂房的顶棚应为非燃烧体或难燃烧体2023/1/11P127-121土建设计5、洁净厂房的安全防火及卫生F．洁净厂房每一生产层，每一防火分区或每一洁净区段的安全出口均不应少于两个。安全出口应分散均匀布置，不得经过曲折的人员净化路线。安全疏散门应向疏散方向开启，且不得采用吊门、转门、推拉门及电动自控门G．无窗厂房应在适当部位设门或窗，以备消防人员进入。当门窗口间距大于80m时，应在该段外墙的适当部位设置专用消防口，其宽度不应小于750mm，高度不应小于1800mm，并有明显标志2023/1/11P127-122车间布置及管道设计1、车间布置（1）车间的组成及洁净分区①药厂车间组成2023/1/11P127-123生产设施生产辅助设施生活行政设施药厂车间A．生产设施。包括各工序的操作间，控制室，原材料、辅料、包装材料、成品等库房及控制室等。B．生产辅助设施。包括除尘室、通风室、动力房、配电房、机修房、化验室、空调室等。C．生活、行政设施。包括车间办公室、会议室、更衣室、卫生间等。车间布置及管道设计1、车间布置（1）车间的组成及洁净分区②洁净分区2023/1/11P127-124一般生产区（无洁净要求）控制区洁净区九、车间布置及管道设计2023/1/11P127-125洁净室（区域）空气洁净度级别洁净度级别悬浮粒子最大允许数/m³静态动态≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级3,520203,52020B级3,52029352,0002,900C级352,0002,9003,520,00029,000D级3,520,00029,000不作规定不作规定车间布置及管道设计1、车间布置（2）制剂洁净车间布置的一般要求①尽量减少洁净车间面积有洁净等级要求的车间，不仅投资较大，而且水、电、汽等经常性费用也较高2023/1/11P127-126车间布置及管道设计1、车间布置（2）制剂洁净车间布置的一般要求②防止污染或交叉污染2023/1/11P127-127A．合理布置人员和物料的进出通道，出分别独立设置入口，并避免交叉、往返。B．应尽量减少洁净车间的人员和物料出入口，以利于全车间洁净度的控制。C．进入洁净室(区)的人员和物料应有各自的净化用室和设施，其设置要求应与洁净室(区)的洁净等级相适应。D．洁净等级不同的洁净室之间的人员和物料进出，应设置防止交叉污染的设施。E．若物料或产品会产生气体、蒸汽或喷雾物，则应设置防止交叉污染的设施。F．进入洁净厂房的空气、压缩空气和惰性气体等均应按工艺要求进行净化。G．输送人员和物料的电梯应分开设置，且电梯不宜设在洁净区内，必须设置时，电梯前应设气闸室或其他防污染设施。H．根据生产规模的大小，洁净区内应分别设置原料存放区、半成品区、待验品区、合格品区和不合格品区，以最大限度地减少差错和交叉污染。I．不同药品、规格的生产操作不能布置在同一生产操作间内。当有多条包装线同时进行包装时，相互之间应分隔开来或设置有效的防止混淆及交叉污染的设施。J．更衣室、浴室和厕所的设置不能对洁净室产生不良影响。K．要合理布置洁净区内水池和地漏的安装位置，以免对药品产生污染。100级洁净区内不得设地漏。车间布置及管道设计1、车间布置（2）制剂洁净车间布置的一般要求③合理布置有洁净等级要求的房间2023/1/11P127-128A．洁净等级要求相同的房间应尽可能集中布置在一起，以利于通风和空调的布置。B．洁净等级要求不同的房间之间的联系要设置防污染设施，如气闸、风淋室、缓冲间及传递窗等。C．在有窗的洁净厂房中，一般应将洁净等级要求较高的房间布置在内侧或中心部位。若窗户的密闭性较差，且将无菌洁净室布置在外侧时，应设一封闭式的外走廊作为缓冲区。D．洁净等级要求较高的房间宜靠近空调室，并布置在上风向。车间布置及管道设计2023/1/11P127-129

洁净区控制区一般区更衣缓冲更衣人流物流车间布置及管道设计1、车间布置（2）制剂洁净车间布置的一般要求④管路尽可能暗铺2023/1/11P127-130

洁净室内的管路很多，如通风管路、上下水管路、蒸汽管路、压缩空气管路、物料输送管路以及电气仪表管线等。为满足洁净室内的洁净等级要求，各种管路应尽可能采用暗敷。明敷管路的外表面应光滑，水平管线宜设置技术夹层或技术夹道，穿越楼层的竖向管线宜设置技术竖井。此外，管路的布置应与通风夹墙、技术走廊等结合起来考虑。车间布置及管道设计1、车间布置（2）制剂洁净车间布置的一般要求⑤室内装修应有利于清洁2023/1/11P127-131

洁净室内的装修应便于进行清洁工作。洁净室内的地面、墙壁和顶层表面均应平整光滑、无裂缝、不积聚静电，接口应严密、无颗粒物脱落，并能经受清洗和消毒。墙壁与地面、墙壁与墙壁、墙壁与顶棚等的交界连接处宜做成弧形或采取其他措施，以减少灰尘的积聚，并有利于清洁工作。车间布置及管道设计1、车间布置（2）制剂洁净车间布置的一般要求⑥设置安全出入口2023/1/11P127-132●工作人员需要经过曲折的卫生通道才能进人洁净室内部，因此，必须考虑发生火灾或其他事故时工作人员的疏散通道。●洁净厂房的耐火等级不能低于二级，洁净区(室)的安全出入口不能少于两个。无窗的厂房应在适当位置设置门或窗，以备消防人员出入和车间工作人员疏散。安全出入口仅作应急使用，平时不能作为人员或物料的通道，以免产生交叉污染。车间布置及管道设计取样室布置实例如下图所示2023/1/11P127-133车间布置及管道设计备料室、称量室布置实例如下图所示2023/1/11P127-134洁净走廊车间布置及管道设计2023/1/11P127-135容器清洗存放、洁具清洗存放室布置示意图车间布置及管道设计2023/1/11P127-136洗衣房布置示意图

车间布置及管道设计2、管道设计（1）管道设计的内容

①选择管材②确定管径③管子的壁厚④管路布置设计⑤管路绝热设计⑥管路支架设计⑦编写设计说明书2023/1/11P127-137车间布置及管道设计2、管道设计（2）管道布置图的绘制（自找参考）2023/1/11P127-138车间布置及管道设计2、管道设计（3）洁净厂房管道设计常用方法管路的布置设计首先应保证安全、正常生产和便于操作、检修，其次应尽量节约材料及投资，并尽可能做到整齐和美观以创造美好的生产环境。2023/1/11P127-139

①布置整齐，缩短长度，减少阀门、管件及文架数量。②公用系统主管应敷设在技术夹层或技术竖井中。③从墙、楼板或硬吊顶穿过的管路，应敷设在预埋的金属套管中，套管内的管路不得有焊缝、螺纹或法兰。④穿过软吊顶的管路，不应穿过龙骨，以免影响吊顶的强度。⑤排水主管不应穿过有洁净要求的房间。⑥有洁净要求的房间应尽量少设地漏，100级洁净室内不宜设地漏。⑦管路、阀门及管件的材质既要满足生产工艺要求，又要便于施工和检修。⑧法兰或螺纹连接所用密封垫片或垫圈的材料以聚四氟乙烯为宜，也可采用聚四氟乙烯包覆垫或食品橡胶密封圈。⑨纯水、注射用水及各种药液的输送常采用不锈钢管或无毒聚乙烯管。⑩输送无菌介质的管路应有可靠的灭菌措施，且不能出现无法灭菌的“盲区”。输送纯水、注射用水的主管宜布置成环形，以避免出现“盲管”等死角。《生物药物制剂技术》编委主编孔庆新、李思阳。副主编王敬伟、原嫄、刘洋、刘黎红。编者（以姓氏笔画为序）王建祥、王敬伟、孔庆新、东方、刘洋、

刘黎红、刘秀娟、孙颖、李思阳、沈妍彦、

张二飞、原嫄、钱俊、徐汉元。项目四

注射剂

教学目标＊掌握注射剂的概念、分类、特点和质量要求。＊掌握热原的概念、性质、污染热原的途径及除去热原的方法。＊熟悉注射剂的溶剂和附加剂。＊掌握小剂量注射剂的制备工艺要点（投料量计算、安瓿清洗、配液、灌封、灭菌与检漏）。＊熟悉注射剂质量检测项目以及检测方法。＊学会典型注射剂的处方及工艺分析。＊具有综合应用知识分析解决小剂量注射剂生产中出现问题的能力。＊熟悉输液剂的分类、制备过程及质量要求。＊熟悉注射用无菌粉末的特点、类型以及制备方法。＊了解混悬型注射剂的特点、制备方法。＊了解中药注射剂的特点、制备方法。

第一节概述一、注射剂的含义与特点注射剂系指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂。1、注射剂定义药典规定：分为注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液2、注射剂分类分散系统：分为溶液型注射剂、混悬型注射剂、乳状液型注射剂、注射用无菌粉末3、注射剂特点注射剂的特点优点：作用迅速可靠；发挥全身或局部作用；适用于不宜口服的药物和不能口服给药的患者；靶向作用。缺点：质量要求高，生产过程复杂，成本高；安全性及机体适应性差。粉针剂示意图小容量注射剂示意图

二、注射剂的给药途径1.皮内注射部位：表皮与真皮之间。注射量：0.2ml以下用途：皮试、诊断2.皮下注射部位：真皮与肌肉之间注射量：1～2ml注：具有刺激性的药物或混悬液型注射剂不宜皮下注射3.肌内注射

部位：肌肉组织注射量：1～5ml4.静脉注射

部位：静脉注射量：几毫升至数千毫升

注：静脉注射药效最快，常作急救用。此外，还有脊椎腔注射、动脉注射、心内注射、关节腔注射、穴位注射等给药途径。

三、注射剂的质量要求无菌：不得含有活的微生物。无热原：所有注射剂热原检查合格后方能使用。

（可见异物）澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。安全性：无毒无刺激性。渗透压：与血浆的渗透压相等或接近。pH：4-9稳定性：产品在贮存期内安全有效。不溶性微粒：澄明度检查只能检查大于50μm的微粒和异物，不可见的微粒和异物也能造成严重的后果。

其他：含量、杂质、装量等。

注射剂概念特点分类质量要求原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂。注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液；溶液、混悬液、乳状液、粉末药效迅速、发挥全身或局部作用；适用于不宜口服药物和不能口服的病人无菌、无热原、澄明度、安全性、渗透压、pH、不溶性微粒小结给药途径皮内注射、皮下注射、肌内注射、静脉注射、脊椎腔注射等热原一、热原的含义与组成

指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，药剂学上的“热原”通常指细菌性热原。微生物代谢产物中内毒素是最主要的致热物质，是磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物。其中，脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的致热活性。

脂多糖磷脂蛋白质耐热性水溶性不挥发性其它性质滤过性被吸附性热原二、热原的性质三、污染热原的途径临床使用器具溶剂原辅料容器或用具制备过程污染热原的途径四、除去热原的方法利用热原与药物在分子量上的差异将两者分开可用碱性阴离子交换树脂吸附热原常用活性炭作为吸附剂TEXTTEXT除去药液或溶剂中热原的方法吸附法离子交换凝胶过滤反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原利用高分子膜的选择渗透性，过滤除去热原超滤法反渗透用于除去水中的热原蒸馏法除去器具上热原的方法180℃加热3小时以上、250℃加热30分钟以上或650℃加热1分钟，可破坏热原。适用于耐高温的器具。

用重铬酸钾硫酸洗液、硝酸硫酸洗液或稀氢氧化钠溶液处理。适用于耐酸碱的玻璃容器、瓷器等。酸碱法高温法五、热原检查方法1．热原检查法家兔法检查是目前各国药典法定的主要方法试验结果接近人体真实情况操作繁琐费时2．细菌内毒素检查法

鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素比家兔法灵敏，操作简单易行其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏尚不能完全代替家兔法

热原组成污染途径性质检查方法内毒素是最主要的致热物质，是磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物水溶性、耐热性、滤过性、不挥发性、吸附性、其他溶剂、原辅料、容器或用具、制备过程、临床使用时所用器具家兔法、鲎试剂法除去方法吸附法、离子交换法、凝胶过滤法、超滤法、反渗透法；酸碱法、高温法注射剂的溶剂一、注射用水作为配制非无菌制剂的溶剂或试验用水

1.纯化水2.注射用水3.灭菌注射用水《药典》中制药用水的标准用于注射剂配制以及内包装材料最后一次洗涤用水

注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂

1.无色的澄明液体，无臭2.pH值为5～7

3.无菌4.无热原5.氨、硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物与重金属含量注射用水注：注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，故又称重蒸馏水。二、注射用油1.酸值不大于0.1

2.碘值为126--140

3.皂化值188--195

4.相对密度0.916--0.922

5.折光率1.472--1.4766.吸光度、过氧化物、不皂化物、棉籽油、碱性杂质、水分、重金属、砷盐、脂肪酸组成、微生物限度等各项指标均需符合规定大豆油（供注射用）注：皂化值、碘值、酸值是评价注射用油质量的重要指标。

三、其他注射用溶剂其他注射用溶剂聚乙二醇PEG丙二醇乙醇甘油乙醇：可与水、丙二醇、甘油等溶剂以任意比例混溶。乙醇作为注射溶剂可供静脉或肌内注射，浓度可达50％，但浓度超过10％时可能会有溶血作用或疼痛感。甘油：可以与水或乙醇以任意比例混溶。甘油的黏度、刺激性均较大，不宜单独使用，常与注射用水、乙醇等组成复合剂使用。丙二醇：可以与水、乙醇或甘油以任意比例混溶，常用量10％～60％，可供静注或肌注，丙二醇水溶液有冰点下降特点，可配制防冻注射剂。此外，聚乙二醇、油酸乙酯、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、苯甲酸苄酯等有时也作为注射溶剂使用。

注射剂溶剂注射用水注射用油其他注射用溶剂纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，故又称重蒸馏水，用于注射液配制；灭菌注射用水主要用于注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

常用的注射用油为注射用大豆油。

乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、其他小结注射剂的附加剂增溶混悬和乳化防止氧化抑菌调节pH减轻疼痛调节渗透压注射剂中附加剂的作用一、增加主药溶解度的附加剂名称常用浓度（%）注意事项吐温800.5～1.0有“起昙”现象；能使尼泊金类、山梨酸、三氯叔丁醇等防腐剂的作用减弱；此外，有降压与轻微溶血作用胆汁0.5～1.0胆汁在溶液pH大于6.9时性质稳定，pH在6.0以下则胆酸易析出甘油15～20是鞣质与酚性成分良好的溶剂二、帮助主要混悬或乳化的附加剂种类名称常用浓度（%）助悬剂羧甲基纤维素钠0.05～0.75甲基纤维素0.03～1.05明胶2.0乳化剂卵磷脂0.5～2.3普郎尼克F-680.2三、抑制微生物增殖的附加剂名称常用浓度（%）注意事项苯甲醇1.0～2.0静脉给药与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加抑菌剂。加有抑菌剂的注射剂仍应采用适宜方法灭菌。羟丙酯类0.01～0.015苯酚0.5～1.0三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01四、防止主药氧化的附加剂类别名称常用浓度抗氧剂亚硫酸钠0.1～0.2亚硫酸氢钠0.1～0.2焦亚硫酸钠0.1～0.2硫代硫酸钠0.1金属螯合剂EDTA0.01～0.05EDTA•2Na0.01～0.05惰性气体氮气二氧化碳五、减轻疼痛的附加剂名称常用浓度（%）注意事项苯甲醇0.5～2.0反复注射苯甲醇可引起臀肌挛缩症；凡处方中含有苯甲醇的注射液，禁止用于儿童肌肉注射三氯叔丁醇0.3～0.5既有止痛作用，又具抑菌作用盐酸普鲁卡因0.2～1.0盐酸普鲁卡因注射液有过敏反应发生盐酸利多卡因0.2～1.0六、调节pH的附加剂

pH值调节剂浓度范围（％）缓冲剂：醋酸，醋酸钠0.22，0.8

酒石酸，酒石酸钠0.65，1.2

枸橼酸，枸橼酸钠0.5，4.0

碳酸氢钠，碳酸钠0.005，0.06

磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7，0.71酸和碱：盐酸适量氢氧化钠适量七、调节渗透压的附加剂常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖渗透压调整方法和计算

：冰点降低数据法氯化钠等渗当量法等渗溶液与等张溶液

1．冰点降低数据法2．氯化钠等渗当量法与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E表示W=0.9%V-EX

配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?（利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）

解：1.利用冰点降低数据法：

100ml该溶液需氯化钠量W＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12·2)/0.58

＝0.48g

故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。

2.利用氯化钠等渗当量法：

W＝0.9%V－EX

＝0.9%·1000－0.18·1000·2%

＝5.4g【课堂讨论】3．等渗溶液与等张溶液等渗溶液：与血浆的渗透压相等的溶液称为等渗溶液。等渗是物理学概念。等张溶液：系指与红细胞张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，也不会发生溶血。等张是个生物学概念。注意：等渗溶液不一定是等张溶液，而等张溶液一定是等渗溶液。八、注射剂常用的其他附加剂类别名称常用浓度（％）填充剂乳糖2～5甘露醇2～5

稳定剂肌酐0.5～0.8甘氨酸1.5～2.25烟酰胺1.25～2.5辛酸钠0.4

注射剂附加剂助悬剂和乳化剂防止主药氧化附加剂调节pH值附加剂吐温80、胆汁、甘油、其他。亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠；乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠；二氧化碳、氮气氯化钠、葡萄糖

小结增溶剂抑菌剂调节渗透压附加剂止痛剂助悬：羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甲基纤维素；乳化：卵磷脂、普流罗尼F-68苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、硫柳汞等。

苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因盐酸、枸橼酸；氢氧化钠、氢氧化钾；磷酸氢二钠-磷酸二氢钠等

注射剂的制备项目一注射剂制备工艺流程与环境管理一、小剂量注射剂的生产工艺流程小剂量注射剂车间根据生产工艺和产品质量要求，划分为一般生产区、洁净区（C级局部A级）。其中，C级局部A级洁净区为（联动线灌封机）灌封区；

二、进入C级洁净区人员净化程序二、进入C级洁净区人员净化程序人员净化要求（1）换鞋时，在鞋柜外侧脱下脚上鞋，放入鞋柜，转身180°，从内侧鞋柜中取出本区工作鞋换上。（2）洗手时，先用水冲再用清洁剂洗手，再用水冲洗干净，用烘手器烘干。（3）穿分体洁净服时，穿戴顺序是从上到下，即先戴好工作帽，再穿工作衣，再穿工作裤。照镜整理使穿戴整齐而严密。（4）进入洁净区人员不得化妆、佩戴饰物，洁净服必须全部包盖头发、胡须及脚部，并能阻止人体脱落物。（5）盥洗室应设有洗手和消毒设施，并装有烘干器，龙头开启方式以不宜用手为准。（6）工作结束后，按照进入程序相反的顺序脱下无菌服、洁净服，装入原衣袋中，统一收集，贴挂“待清洗”标示，换上自己的衣服和工作鞋，离开洁净区。注射剂的制备项目二小剂量注射剂的生产

一、注射剂的容器的选择和处理方法

安瓿的式样目前采用有颈安瓿与粉末安瓿，有劲安瓿又可分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿，它们均可平整折断。小剂量水溶液型注射剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿，其容量通常为1ml、2ml、5ml、10ml、20ml等规格。国家食品药品监督管理局（SFDA）也已强行推行曲颈易折安瓿。

曲颈易折安瓿的用法说明：1.使安瓿顶部带色圆点向上，轻轻弹击安瓿，使安瓿顶部药液流下。2.使安瓿顶部带色圆点向上，按上图所示方法折断安瓿顶部。1.安瓿的种类2.安瓿的洗涤目前常使用的安瓿洗涤设备有三种：喷淋式安瓿洗涤机组

由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成。洗涤原理是注水蒸煮甩水，适用于5ml以下小规格安瓿，但不适用于曲颈安瓿。但这种方式存在占地面积大、耗水量多、而且洗涤效果欠佳等缺点，已经逐步被替换。气水喷射式安瓿洗涤机组

这种机组适用于大规格安瓿和曲颈安瓿的洗涤，是目前水针剂生产上常用的洗涤方法。洗涤时，利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，由针头交替喷入安瓿内，冲洗顺序为气、水、气、水气，一般4～8次。最后一次洗涤用水，应采用新鲜过滤的注射用水。超声波安瓿洗涤机组

利用超声技术在液体中能对物体表面的污物进行清洗。它具有清洗洁净度高、清洗速度快等特点，特别是对盲孔和各种几何状物体，洗净效果独特。、旧式滚筒式洗瓶机超声波立式洗瓶机3.安瓿的干燥、灭菌

二、注射剂药液的配制生产中常用带搅拌器的蒸汽夹层或蛇管加热的不锈钢配液罐，配液罐应性质稳定、耐腐蚀，不影响药液性质。配制用具使用前，应用专门清洁剂进行洗涤清洁处理，临用前用新鲜注射用水荡洗，经干燥灭菌后备用。每次配液结束后，应立即清洗。注射液配制的方法有两种：浓配法和稀配法。

浓配法：是将处方量的原辅料全部加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。

稀配法：是将处方量的原辅料加入所需溶剂中，一次性配成所需浓度。

若药液不易滤清，可加入针用活性炭辅助过滤。

三、注射剂药液的滤过（1）垂熔玻璃滤器主要用于注射剂的精滤或膜滤前的预滤，一般3号多用于常压过滤，4号用于加压或减压过滤，6号滤器滤板孔径在2µm以下，可用作滤过除菌。（2）砂滤棒国产的砂滤棒主要有两种，一种是硅藻土滤棒（简称苏州滤棒），常在药液脱碳或初滤中使用，适用于黏度高、浓度大大的滤过。另一种是多孔素瓷滤棒（简称唐山滤棒），适用于低粘度液体的滤过。（3）微孔滤膜微孔滤膜孔径从0.025µm到14µm，在注射剂生产中已经广泛使用。但是用微孔滤膜过滤前，要先进行预滤。微孔滤膜还可以用于对热敏感药物的除菌过滤，无菌过滤常用孔径是0.3µm或0.22µm。（4）钛滤器钛滤器可分为钛滤片、钛滤棒适用于注射剂配制中的脱炭过滤。目前是在注射剂生产中一种较好的预滤材料，越来越得到广泛使用。

注射剂配液岗位设备分布图1

注射剂配液岗位设备分布图2四、注射剂的灌封灌封岗位是注射剂制备的核心环节环境要求较高、控制严格，洁净度达到C级背景下的局部A级。药液灌装要求做到剂量准确，因此注入量要按照2015版《中国药典》规定适当增加注射剂装量。注射液灌注前必须用精确的量器校正注射器的吸取量，试装若干支安瓿，经检查合格后再行灌装。

生产一般采用安瓿自动灌封机，其灌注药液由四个动作协调进行：移动齿档送安瓿、灌注针头下降、灌注药液入安瓿、注针头上升后安瓿离开同时灌注器吸入药液。注射剂灌封联动灌装过程中容易出现的问题及解决办法瓶颈沾有药液药液表面产生泡沫灌装针头漏液安瓿顶部焦头灌装针头定位不正或弯曲，及时调整针头位置。灌装压力过高、灌装针头太高或者太接近安瓿底部等因素，应及时降低灌装速度、调整灌装针头的位置。压力泵的回吸作用太小或灌装针头压力管太长造成的，应调整回吸作用的控制、缩短软管长度。给药太急、针头不能立即缩液回药、针头安装不正、压药与针头打药的行程配合不好、针头起落迟缓等都造成的，应调整灌装针头的位置、升降节奏、灌装速度。五、注射剂灭菌与检漏

1.灭菌除采用无菌操作生产的注射剂外，一般注射液在灌封后必须尽快进行灭菌，通常不超过12h。1～5ml安瓿多采用流通蒸气100℃、30min；10～20ml安瓿常用100℃、45min灭菌。

2.检漏灭菌后的安瓿应立即进行漏气检查。一般在灭菌后，将灭菌柜内抽气至真空度为640～680mmHg时，喷入颜色溶液（0.05%曙红或亚甲蓝），来剔除带色的漏气安瓿。也可在灭菌后，将安瓿趁热放入颜色溶液或安瓿倒置进行热压灭菌来完成检漏步骤。热压灭菌岗位布局图D级洁净区1.灭菌岗位人员将产品推入灭菌柜，并操控灭菌。2.包装岗位人员由另一端将完成灭菌的产品拿出灭菌柜。3.灭菌柜前、后柜门不得同时打开。

灭菌后的注射剂及时转入中间站，经检查合格后，转入印字包装岗位。目前生产中常使用印字包装半自动生产线，将印字、装盒、贴签及包装等联动完成，提高了生产效率。六、注射剂的印字和包装七、注射剂的质量检查装量检查细菌内毒素或热原检查无菌检查渗透压摩尔浓度检查可见异物检查不溶性微粒检查可见异物检查灯检法灯检岗位标准操作规程范围：适用于小容量注射剂车间灯检岗位。职责：操作工负责本规程实施。工艺员与质量检查员负责本规程的指导与监督。灯检岗位标准操作规程规格每次拿取支数每次检查时限2ml9-10支15秒20ml5-6支20秒1.操作1.1按《澄明度检测仪使用、维护和清洁标准操作规程》开启澄明度检测仪。1.2灯检采用日光灯为灯源，无色药液于光照度为1500-2000LX的照度下检测，有色药液于光照度2500-3000LX的照度下检测。1.3背景：为不反光白色背景。为不反光黑色背景。（供检查有色异物）。1.4距离：供试品至灯检员眼距离20－25㎝。1.5检验方法及时限：将半成品安瓿瓶如数抽取，擦净安瓿瓶外污痕（或保持外壁清洁）集中放置，使用灯检夹夹住安瓿瓶，于伞棚边缘处，使药液轻轻翻转360°，瓶口向下目视检查玻璃屑、混浊、白点、纤维、色点、装量差异、封口不良等不良品，不良品、废品分开存放。不同规格注射剂每次拿取支数和检查时限规定如下：灯检岗位标准操作规程1.6判断标准：1.6.1澄明度：按规定检查方法及检验时限检查，每支供试品不得有异物。1.6.2外观检查灯检发现泡头、漏气、漏眼、瓶内有炭化点、色水检漏不合格等为不合格品