可治性罕见病-X-连锁淋巴增生症

可治性罕见病—X-连锁淋巴增生症一、疾病概述X一连锁淋巴增生症(X-Iinked lymphoproliferativedisease，XLP)是一种罕见的、常常是致死性的原发性免疫缺陷病，于1975年由Purtilo等首次报[1]。该综合征的发病常与EB病毒(Epstein-Barr感染密切相关患儿EBVEB病毒EBXLP的各种临床表型[2]杂，但是大多数XLP患者有3个共同的表现：爆发性传染性单核细胞增多症(fulminantinfectiousmononucleosisFIM)Iymphohistiocytosis，HLH)、淋巴组织增生性疾病／淋巴瘤以芽肿病等[3,4]。目前，XLP归为免疫失调性疾病，已经确定两个致病基因，根据致病基因XLP2XLP11个发现的，由SH2D1AXq25-26(signalingIymphocyticactivationmolecule，SLAM)(SLAMassociatedprotein，SAP)XLP60%的XLP[5]XLP2是由编码蛋白分子X连锁凋亡抑制剂(X-Iinkedinhibitor-of-apoptosis，XIAP)2006XLP相关的分子缺陷[6]。XLP1XLP2有共同的临床表现，但又各有特点。P1～3/100万[719XLP20165XLP患儿的临床特征和基因突变进行了分析，发现XLP患儿特点有重要意义[8]病预后不良，70%XLP1040岁。二、临床特征XLPIXLP1[9]（1。FIM/HLH：FIMXLP1EB病毒60%XLP13岁(0.5～40岁1～290%，有报4岁（0.5～40岁。肝衰竭所导致的肝性脑病或中枢FIM的症状和体征与一般的传90%FIMHLH（3个阶段：最初是轻度的全血细胞减少和骨髓增生；2～3HLHXLP1中的发病机制尚不清楚，并且在部分XLP可能是唯一的表现[10]。30%XLP1病毒感染不是丙种球蛋白异常血症主要的触发因素，在EB的升高[11]。淋巴增生性疾病和淋巴瘤：其发病率与丙种球蛋白异常血症类似，可并发有丙种球蛋白异常血症和（或，淋巴瘤发病的中位年龄在EBV+EBV-5岁（2～19岁）8岁（3～33岁35%EBV的感染情况，EBV+6（2～32岁V-17（4～39岁XLP120075%90%BTEB病毒XLP1EBEB病毒感染不是XLP1患者发展成淋巴瘤的先决条件[10,11]。（（3皮肤和脑部等多个脏器；肺淋巴瘤样肉芽肿病等（3。XLP2XLP2EBVHLH、脾大、低丙种球蛋白血症及消化道表现，如结肠炎或炎症性肠病等（2）[12,13]。三、诊断病史及临床表现EBVEBV或其他病毒诱发的HLH、低丙种球蛋白血症、淋巴组织增殖性疾病或淋巴瘤及①生长发育史：反复感染导致的生长发育迟滞是XLP体格检查外，还应注意出血点、皮疹、淋巴结和肝脾大情况。实验室检查XLPiNKT细胞(invariantnaturalkillerTcells)XLP1XLP2，XLPliNKTXLP2iNKT细胞数目正常或轻度减少[14]。EBVEBV相关抗体阳性或DNA扩增阳性，部分患儿可出现CD4/CD8降低。HLHIL2rα升高及骨髓涂片可见嗜血细胞。SAPXIAPTNK细胞表SAPXIAPXLP的方法之一[15]。4．基因诊断XLP基因检测：对于临床表现典型且流式细胞术检测SAPXIAP明显SH2D1AXIAP基因检测。panelXLP的患儿，可通过建立基因panel（包括上述2种基因及需要鉴别的基因）的方法，筛查相关基因。PID套餐，并可发现某些XLP突变类型。泛美免疫缺陷学组和欧洲免疫缺陷学会在1999年推荐的诊断标准如下[16]：①明确诊断标准：SH2D1AEB病毒感染、免疫缺陷、再生障碍性贫血或淋巴细胞组织细胞疾病。①疑似诊断标准：急性EB病毒感染后男性患者，患有淋巴瘤／霍奇金病、EB病毒感染后也有过相似的诊断。①EB免疫缺陷、再生障碍性贫血或淋巴细胞组织细胞疾病。四、鉴别诊断普通可变型免疫缺陷病CVID)2BCVIDHLH的疾病HLHHLHXLP非常相似，流式细胞术或基因检测方可资鉴别。Chediak-Higashi综合征除了严重的免疫缺陷外，可表现为局部白化病，轻度出血倾向，该疾病由LYSTXLP大外泌小体，皮肤活检可见黑素体，且为常染色体隐性遗传。ITK缺陷XLPSAP/XIAP蛋白及基因检测可鉴别。五、治疗一般治疗HLHHLH时，证实大剂量的免疫球蛋白、抗病毒药物如阿昔洛韦、免疫抑制剂、αIFNγIFN效果并不理想。VP16XLPFIMEBVB细胞。XLP患者发生反复的感染，但是并不能预防其他临床表型的发生。XLP的其他表型。造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT)XLP的方法，成功率接近80%[17]HSCT成功与否首先取决于HSCT时的年龄、移植前的感染情况及移植前是否发生患儿，男，311个月，浙江省义乌市人，因“3年余”就诊。患42天患“肺炎”1个月起接种麻疹疫苗后患“中耳炎”1~2次，抗3岁时，出现反复咳嗽，伴间断发热，持续1个月，予抗感染治疗后无好转，拟“肺炎”收入院。患儿系G1P1,1岁后自行好转。8个月时因“血小板减少”IVIG和“出血点岁后发作两次“高热惊厥”，治疗后好转；有“哮喘、过敏性鼻炎”病史；否认药物过敏史；无外伤史，曾于3个月时行疝气手术。父母体健，非近亲结婚，否认传染病史及传染病26个月时因“EBV感染”死亡；患儿母亲一姨表兄2岁时因败血症13岁时因脚部感染（见图1颈部可扪及肿大淋巴结，1cm×2cm1205cm3cm2cm经系统阴性。血常规：EBV-DNA1.95X105copies肝功能总蛋白(GLB):42.5g/L↑，总胆红素(TBIL)：4.7μmmol/L，直接胆红素(DBIL):4.1μmmol/L,ALT:25U/L,AST:96U/L↑，血尿素氮(BUN):7.16(LDH):1114U/L↑，肌酸激酶(CK)：81U/L，钙：2.43mmol/L，磷：0.49mmol/L↓，甘油三酯(TG):0.24mmol/L0.61mmol/L。ILpg/mLILpg/mLIL-6：36.6pg/mL↑,humanIL-10:236.9pg/mL↑,humanTNF:3.6pg/mL,humanIFN-γ:3191.1pg/mL。g/Lg/LC3：0.98g/L，C4：0.21g/L，总免疫球蛋白E：44.9IU/mL。3+56.863+4+36.143+8+18.34、CD3CD4+与CD3+CD8+比值1.97,NK2.05%、CD1931.3%