5神经元发生及突触形成课件

Neuroscience中枢神经系统发育和突触可塑性DevelopmentofCentralNervousSystemandSynapticPlasticity-Neuroscience中枢神经系统发育和突触可塑性Deve1PreliminaryRemarks神经系统是机体最重要、最复杂的系统数量大1011个神经元种类多其表达的基因的数量呈量级超出其他系统神经系统是以神经元之间的纤维联系为其构造特点神经元的纤维联系有其特定的靶细胞，很多时间需要在发育的过程中“翻山越岭”、“长途跋涉”才能到达目的地。因此，神经系统的发育是自然对科学家提出的巨大的挑战。神经科学是生命科学的最后前沿，发育神经生物学是最后前沿中的最后前沿“Forthoseofusnowworkinginthefield,itishardtoresistthesensethatwearetrulyintheGoldenAgeofDevelopmentalneurobiology”—CurrentOpinioninNeurobiology-PreliminaryRemarks神经系统是机体最重要、2目录

Contents概述

Introduction神经元的发生

TheGenesisofNeurons

神经元联系的发生

GenesisofConnections

细胞和突触的消退

TheEliminationofCellsandSynapse活性依赖的突触重排

Activity-DependentSynapticRearrangement皮层突触可塑性的基本机制

ElementaryMechanismsofCorticalSynapticPlasticity突触可塑性终止的原因

WhyDoCriticalPeriodsEnd?结语

ConcludingRemarksNeuroscience-目录Contents概述Introduction3中枢神经系统的诱导(induction)和模式(patterning)NeuroscienceTheentirenervoussystemarisesfromtheectoderm(外胚层)启动于中胚层(mesoderm)-中枢神经系统的诱导(induction)和模式(patter4NeuroscienceTheneuralplate(神经板)isinducedbysignalsfromadjacentmesoderm（中胚叶）Theneuralplateispatternedalongitsdorsoventralaxis(背腹轴)bysignalsfromadjacentnonneuralcells

Theventral(腹侧)NTthenotochord（脊索）

Thedorsal(背侧)NTtheepidermalectoderm（表皮外胚层）

Theneuraltube(NT，神经管)formationneuralplate(神经板)neuralgroove（神经沟）neuralfold（神经褶）neuraltube(神经管)-NeuroscienceTheneuralplate(5NeuroscienceCranialneuropore前神经孔Anlagebrain脑原基Anlagespinalcord脊髓原基Caudalneuropore后神经孔CNS-NeuroscienceCranialneuropore6Neuroscience基本保持三层结构边缘层—白质套层—脊髓灰质管腔—中央管两侧壁套层神经母细胞和成胶质细胞的迅速增生而增厚神经管顶壁和底壁薄而窄

神经管的尾侧段分化、发育为脊髓腹侧—两基板背侧—两翼板顶板底板-Neuroscience基本保持三层结构边缘层—白质两侧壁套7Neuroscience

三个原始脑泡是脑的原基

前脑泡中脑泡菱脑泡（后）前N孔闭合脑泡Brainvesicle端脑

间脑后脑末脑第三脑室左、右大脑半球两个侧脑室背：四叠体腹：大脑脚

中脑脑桥、小脑延髓脑泡腔第四脑室中：中脑导水管-Neuroscience三个原始脑泡是脑的原基前脑泡中8Neuroscience发育异常是指由于各种因素导致的先天畸形。狭义的概念仅指出生时解剖结构畸形。广义的包括出生时各种解剖结构畸形、功能缺陷及代谢、遗传行为的发育异常。据WHO(1966)调查了包括16个国家的25个医学中心的421

781次妊娠，发现严重畸形占0.46%，轻度畸形占1.27%，总发生率为1.73%。我国1986-1987年作为国家攻关课题进行了大规模的出生缺陷调查，对全国29个省市自治区的945所医院124万多围产儿进行了监测，发现出生缺陷的总发生率平均为1.301%一些流行病学调查结果显示某些出生类型的缺陷，发生率与地理条件有密切关系。山西省出生缺陷总发生率最高，湖北省最低

中枢神经系统发育异常并不少见-Neuroscience中枢神经系统发育异常并不少见-9Neuroscience中枢神经系统畸形绝大部分是由于神经管发育缺陷或神经管前后孔未闭引起,占总先天畸形发病率的17％.主要是无脑畸形、隐性脊柱裂、脊髓脊膜膨出，脑积水等。此外，脑过小畸形、胼胝体不发育、苯丙酮尿症、精神发育迟滞等均属神经系统的发育异常，但较少见。遗传因素：包括单基因遗传性疾患，多基因遗传性疾患及染色体病；环境因素：包括药物和环境化学物质、微生物感染、电离辐射、母体疾病等因素。此外，营养因素如已知某些维生素缺乏，特别是叶酸缺乏可影响神经管的正常封闭。

导致发育畸形的因素远未完全清楚-Neuroscience导致发育畸形的因素远未完全清楚-10NeuroscienceNormalAnencephalyspinalbifida-NeuroscienceNormal11Neuroscience在大脑成熟的过程中神经元间的联系是如何形成并如何进行调节的？-Neuroscience在大脑成熟的过程中神经元间的联系-12中枢神经系统形态发生的过程Neuroscience

神经系统的形态发生是较复杂的，也是引人注目的。它包括几种组织的形态形成以及这些组织结构之间的相互联系。其主要过程可归纳：神经诱导(neuralinduction)神经上皮细胞的增殖(proliferation)细胞间的联系(connection)和黏附(adhesion)细胞的迁移(migration)神经细胞的分化(differentiation)细胞群体中特殊联系的建立神经元之间的联系和细胞死亡已建立联系的神经组织的功能发育-中枢神经系统形态发生的过程Neuroscience神经系统13神经系统发育过程中的三个特点Neuroscience

神经系统发育过程中的三个特点：中枢神经系统源自排列紧密、缺少细胞间质的神经上皮细胞在发育过程中，由于细胞间的相互作用导致细胞及其突起的重新配布发育过程中任一精密的时空整合程序均反映了基因及基因外因素的相互作用，其中细胞间的相互作用是起着关键作用的因素-神经系统发育过程中的三个特点Neuroscience神经系14Neuronalstructuredevelopsinthreemajorstages:cellproliferation(细胞增殖)，cellmigration(细胞迁移)及celldifferentiation(细胞分化)神经元的发生

TheGenesisofNeuronscellproliferation(细胞增殖)：合成DNA时(S期)，其核位于靠近外侧膜处，然后核又回到靠官腔的位置进行有丝分裂(M期)，有丝分裂产生的子细胞又移行至外界膜，再合成DNA并重复其增殖周期。分裂后子细胞(daughtercell)的命运(fate)如何决定于很多因素，其中非常重要的因素是基因表达(geneexpression)的差异性,而基因表达的调控取决于transcriptionfactors的类型Neuroscience-Neuronalstructuredevelops15神经元的发生

TheGenesisofNeuronscellmigration(细胞迁移)：由靠近脑室的发源地出发，新发育成的神经元向neuraltube外周迁移，然后定位于不同的层次neuraltube闭合后，部分daughtercell从管壁顺着radialglialcells（放射状胶质细胞）发出的纤维移行，穿过合成DNA的神经上皮细胞到达靠近外界膜下面，这些称为neuroblast(成神经细胞)，他们开始伸出突起成为树突和轴突的前身－radialglialcells在引导neuron迁徙过程中起着决定性作用在多层结构的脑皮质区域，较大的Neuron先migrate，并形成最内层，顺序向外的层次由较小的神经元，通过先前已形成的层次migrate并形成在其外的新的层次Neuroscience-神经元的发生TheGenesisofNeuron16神经元的发生

TheGenesisofNeuronsNeuroscienceNeuraltube神经上皮显示一种空间梯度的增殖活性，neuron的产生呈现一种“内－外”（inside-out）层状结构：较早分化的神经元位于cortex的深部，而新近分化的neuron位于皮层的表层。故不论cortex的什么区域，其最内层总是最早分化，而最外层则最后分化-神经元的发生TheGenesisofNeuron17神经元的发生

TheGenesisofNeuronsReturnNeuroscienceNeurondifferentiation(细胞分化):由一个neuroblast转变成具有neuron特性的多步骤过程，不仅包括形态上的改变，细胞从圆形或卵圆形到有突起，轴突的发生在前，树突的发生在后，更重要的是其内在的变化-神经元的发生TheGenesisofNeuron18神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsReturnNeuroscienceThreephasesofpathwayformation:通路的选择(pathwayselection),靶目标选择(targetselection)及地点选择(addressselection)上述每一步骤严格地取决于细胞间的通讯：细胞-细胞的直接的通讯细胞与其他细胞的细胞外分泌物质的通讯通过长距离化学物质扩散而实现的细胞间通讯-神经联系的发生TheGenesisofNeura19神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience轴突生长(growingaxon):在neuron发育的过程中，axon沿着特定的路线生长、延长，并伸向将与它发生突触联系的靶细胞或soma、dendritesoraxon－axon靠识别行进道路上的导向分子朝向其正确方向行进的

-细胞骨架

-微管：在轴突所有的微管均朝同一方向排列，即“头”或称正端朝向生长锥，“尾”或负端朝向神经元胞体的微管组织中心。它是微管开始聚合的地方，微管从该中心以正端离开胞体向树突和轴突伸展。其主要化学成分为tubulin.

微管每一个二聚体都有一个秋水仙碱和一个长春花碱的特异性结合点。如果被药物占据，微管即发生解聚。微管还有GTP和Mg2+结合位点，GTP将有利于微管聚合-神经联系的发生TheGenesisofNeura20神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience微管结合蛋白：MAP2－－成熟神经元，MAP3和MAP4则主要在星型胶质细胞中。神经元胞体，树突和轴突中均可见MAP5.Tau蛋白仅在神经元中发现，主要定位于轴突，功能与促进微管蛋白聚合有关。MAP2有高分子量和低分子量两种，前者主要分布于成熟神经元内，是成年动物脑内含量最丰富的MAP,后者在胚胎脑内含量丰富，主要分布于胶质细胞和发育神经元的树突。但树突成熟时，低分子量MAP2消失。MAP1A和MAP2A主要在生后生长旺盛的树突上中表达-神经联系的发生TheGenesisofNeura21神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience-微丝：在轴膜下胞质、突触前膜下、树突棘和生长锥等地方。 其功能与神经元细胞形态的维持和运动有关。肌动蛋白

(actin)是微丝的基本蛋白。G-actin单体和二聚体F- actin-中间丝：神经丝蛋白只在中枢和外周神经系统的神经元中表达。 胶质纤维酸性蛋白(GFAP)只在中枢神经系统的星型胶 质细胞中表达，波形纤维蛋白(vimentin)主要在间质 细胞和中胚层起源的细胞表达，但也可在未成熟的胶 质细胞、反应的小胶质细胞及分裂的神经上皮表达。成熟神经元的胞体和树突主要含NF-L和NF-M,而轴突则含NF-H-神经联系的发生TheGenesisofNeura22神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience-生长锥(growthcone)－神经突发育和再生时其末端膨大呈扇形的结构。它有利于neutites的生长、axon特殊途径的选择、对靶细胞的识别－neurites的生长、伸长仅发生在growthcone.growthcone是所有axonanddendrites生长活跃的地方-神经联系的发生TheGenesisofNeura23神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience介导轴突生长的机制（mechanismsforaxonguidance）-axongrowth受到细胞外基质(extracellularmatrix,ECM),细胞粘连分子(celladhesionmolecule,CAM)及其周围的可溶性物质如growthfactor和靶细胞释放的可溶性物质的影响，这些物质可增强和吸引或抑制和排斥growthcone的生长

集束化(fasciculation):

－axon沿着细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)上分子行进最后生长在一起形成束状结构-神经联系的发生TheGenesisofNeura24神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience-介导growthcone生长的机制可概括为以下4点:

接触介导吸引(contactmediatedattraction)作用：

-如growthcone表面整合素与其周围组织的CAMs的吸引作用，它可以介导生长锥黏附在细胞外基质的胶原和层粘连蛋白上，依靠调节生长锥内第二信使水平来转换跨膜信号，并直接与生长锥的细胞骨架蛋白相互作用

-钙黏着蛋白能促进神经突起的生长；当轴突表面的N-CAD与靶细胞表面的N-CAD亲和并相互作用，可能会出现突触连接的形成；或轴突之间表面的N-CAD互相亲和，则介导轴突互相靠近形成小的神经束。-神经联系的发生TheGenesisofNeura25神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience化学吸引作用(chemoattraction):-如靶组织和glia释放某些可溶性物质对growthcone吸引的作用如神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)对sensoryneuron(感觉神经元)growthcone的吸引作用

-网蛋白(Netrin)在引导神经元轴突生长的双重作用，一方面是化学吸引分子，另一方面又是化学排斥分子。

-神经联系的发生TheGenesisofNeura26神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience接触介导排斥(contactmediatedrepulsion)或抑制作用，如中枢神经系统和外周神经系统的轴突之间的排斥作用，和鼻侧视网膜节细胞和颞侧视网膜节细胞的轴突之间的排斥作用化学排斥(chemorepulaion)或抑制作用

-如在体外培养，胶质原蛋白有抑制或排斥轴突生长作用

-导向蛋白(semaphorin)在神经系统的发育中，一般对神经元的轴突生长起排斥作用，调控它们的生长方向，防止轴突误入非支配区。-神经联系的发生TheGenesisofNeura27神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience轴突生长发育过程中的信息转导：在引导生长锥生长过程中，与细胞膜表面表面结合的和可扩散的分泌性配性(细胞外基质和细胞粘连分子)及生长锥表面的相应受体结合，触发生长锥内第二信使。后者通过对细胞骨架的直接作用来调控生长锥的生长。生长锥内F-actin位置的变动和调节对生长锥生长方向起重要作用。例如，吸引生长锥向前生长的信号似乎与F-actin在前沿的积聚有关，而排斥信号，可使生长锥前沿的F-actin消失。-神经联系的发生TheGenesisofNeural28神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience-生长锥内的第二信使系统包括:受体或非受体的酪氨酸激酶(RTX和NRTX)、酪氨酸磷酸化酶(RTP和NRTP)、钙、钙调蛋白(calmodulin,CaM)、cAMP、G蛋白、三磷酸肌醇(IP3)、NO、蛋白激酶C、二酰基甘油(DAG)、生长相关蛋白-43(GAP-43)和GTP酶等。GTP酶在介导生长锥内F-actin的积聚中起重要作用-神经联系的发生TheGenesisofNeural29神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience树突的生长发育:His(1890)命名树突。主要执行整合传入信息功能的作用。-树突晚于轴突长出-轴突从支配的靶区中逆行运输一些化学信息(如神经营养因子等)到神经元胞体，启动树突的生长-树突发育早期，会出现过多生长和分支，后来通过“修剪”过程，把与功能不相适应的树突分支“修剪”，保留其基本分支-树突发育的时空规律－胞体大、轴突长的神经元树突发育起始时间早于胞体小、轴突短的神经元树突，因此在进行神经元不同发育状况的研究时，一定要注意限定在神经系统的某个特定区域内进行比较观察。在脑内，长轴突的神经元的树突发育、分化早于短轴突的神经元-神经联系的发生TheGenesisofNeura30神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience树突生长发育的影响因素-传入纤维的支配：传入纤维支配的多寡是决定神经元树突树大小和复杂程度的一个重要因素-刺激和剥夺刺激对树突发育的影响-神经递质对树突发育的影响-神经联系的发生TheGenesisofNeura31神经联系的发生

TheGenesisofConnectionsNeuroscience神经系统拓扑结构的建立(Establishingtopographicmaps)nasaltemporal-神经联系的发生TheGenesisofConne32神经联系的发生

TheGenesisofConnectionsNeuroscience神经系统拓扑结构的建立(Establishingtopographicmaps)Chemoaffinityhypothesis-Sperry-化学亲和学说:axon是靠识别行进道路上的导向分子朝向其正确的靶组织生长。一些导向分子是位于growthcone行进道路上其他细胞膜或细胞外基质的蛋白质，它们能提供吸引或排斥的接触性引导，另外一些导向分子是来源于远处扩散而来的可溶性蛋白质，它们具有吸引或排斥生长锥的作用。因此，这些导向分子与轴突生长锥相互作用保证轴突能正确到达其所支配的靶细胞-神经联系的发生TheGenesisofConne33突触的形成

SynapseFormationNeuroscienceSynapse－1897Sherrington1954PaladeandPaly当growthcone接触到其相应target后即形成了synapse，在发育过程中postsynapticcomponent发育在前，presynapticcomponent发育在后。Synapse形成的影响因素：postsynapticComponent与presynapticcomponent相互作用的结果－Ca2+

发挥重要作用蛋白聚集素(agrin)在synapse形成过程中发挥正性调节的作用-突触的形成SynapseFormationNeur34突触的消退

EliminationofSynapsesNeuroscienceProgrammedsynapseformation突触形成的程序性Synapseformation的启动是按照一个明确不变的程序发生的。Synapse是突然出现，随后迅速增多，并形成过量的synapse，最后多余无用的synapse迅速消失在CNS的发育期间，synapse的消退被认为是一种消除错误结构的机制，有利于neuron之间相互作用及其功能发挥的有效性考虑，消除一些与功能不相适应的synapse，确定最后有用的结构，是很必要的。通过neuron之间的相互作用,选择性促进neuron之间可以共存和依赖的结构发育，这样可以使得CNS的功能和该动物的生存环境更加匹配-突触的消退EliminationofSynapses35活性依赖的突触重派

ActivityDependentSynapseRearrangementNeuroscienceSynapserearrangement是神经活动及突触传递(synapsetransmission)的结果神经活动是驱动皮质内神经环路发育的重要因素,同时也是突触联系通路三个阶段中addressselection中的最后步骤-活性依赖的突触重派ActivityDependent36活性依赖的突触重派

ActivityDependentSynapseRearrangementNeuroscienceSynapseSegregation依赖于突触的稳定性，neuronfiringtogetherwiringtogether-活性依赖的突触重派ActivityDependent37活性依赖的突触重派

ActivityDependentSynapseRearrangementNeuroscienceSegregationofoculardominancecolumnsincatstriatecortex-活性依赖的突触重派ActivityDependent38活性依赖的突触重派

ActivityDependentSynapseRearrangementNeuroscienceModificationofoculardominancestripesaftermonoculardeprivation-活性依赖的突触重派ActivityDependent39活性依赖的突触重派

ActivityDependentSynapseRearrangementNeuroscienceSynapseconvergence(突触的汇聚)－Binocularconnection,依赖于不同neuron的同步放电-活性依赖的突触重派ActivityDependent40活性依赖的突触重派

ActivityDependentSynapseRearrangementNeuroscienceSynapsecompetition(突触竞争)-strabimus(斜视)-活性依赖的突触重派ActivityDependent41活性依赖的突触重派

ActivityDependentSynapseRearrangementNeuroscienceModulatoryinfluencese-enablingfactors-活性依赖的突触重派ActivityDependent42皮层突触可塑性产生的机制

elementarymechanismsofcorticalsynapseplasticityNeuroscience突触修饰基本原则－－关键在于不同neuron之间的相互关联

(correlation)—correlationbasedsynapticmodificationNeuronsthatfirestogetherwiretogether—突触前及突触后神经元 共同兴奋－－使突触联系产生及维持Neuronsthatfiresoutofsynclosetheirlink－突触前神经元兴奋，突触后神经元反应性弱－突触联系减弱甚至消退

突触修饰的机制未成熟视觉系统兴奋性突触传递－－glutamateasatransmitter长时程突触增强(long-termsynapticpotentiation)长时程突触压抑(long-termsynapticdepression)

-皮层突触可塑性产生的机制

elementarymec43突触的形成

SynapseFormationNeuroscience神经元联系最终模式的建立与下列的五个过程有关轴突的长出。选择合适的途径到达正确的靶细胞树突的长出并形成特定的树突形态轴突选择特定的靶细胞除去不正确的和多余的突触和轴突及树突的分枝，并剔除错配的神经元突触联系最终模式的功能性改造-突触的形成SynapseFormationNeur44关于突触可塑性的关键期终止的几点假说？

Whydocriticalperiodsend?Neuroscience关于突触修饰关键期终止的三种假说：PlasticitydiminisheswhenaxongrowthceasesPlasticitydiminisheswhensynaptictransmissionmaturesPlasticitydiminisheswhencorticalactivationisconstrained-关于突触可塑性的关键期终止的几点假说？

Whydo45结语ConcludingRemarksNeuroscienceBrainGenesEnvironmentaxonSynapseformationSynapseconnectioninfancyadultBeforebirth大脑皮层神经元之间的联系由两个基本不同的发育程序即分子线索和神经活动获得。分子线索控制神经元的身份，引导轴突从特定周围区投射到靶区并激发突触联系的形成。然而突触接触一旦形成，他们的继续发育与成熟则主要取决于突触前后成分之间的协调的神经活动。-结语ConcludingRemarksNeuroscie46室管膜层或脑室层缘层Thismodeofnervecelldivisionpredominationinearly

developmentneuronalprecursorThismodepredominatesinlaterdevelopmentneuronalprecursorThechoreographyofcell

proliferation-室管膜层或缘层Thismodeofnervecell47Howdoesthecleavageplaneduringcelldivisiondeterminethecell’sfate?thecelltoceasedivisionandmigrateawayfromtheventricularzoneDivisionagain-Howdoesthecleavageplanedu48--49Inside-outdevelopmentofcortex-Inside-outdevelopmentofcort50Thethreephrasesofpathwayformation-Thethreephrasesofpathwayf51Return片状伪足lamellipodia丝状伪足filopodia中心区centralcore生长锥(GrowthCone)-Return片状伪足lamellipodia丝状伪足filo52ChemoattractionChemorepulsion-ChemoattractionChemorepulsion-53Fasciculation-Fasciculation-54--55--56Glutamatereceptorsatexcitatorysynapses-Glutamatereceptorsatexcitat57NMDAreceptorsactivatedbysimultaneouslypresynapticandpostsynapticactivity-NMDAreceptorsactivatedbysi58ThelastingsynapticeffectsofstrongNMDAreceptoractivation-Thelastingsynapticeffectso59Silentsynapseandtheirmaturation-Silentsynapseandtheirmatur60高频刺激[Ca2+]i>5mm→蛋白激酶低频刺激[Ca2+]i<1mm→蛋白磷酸酶LTP突触蛋白去磷酸化LTD突触蛋白磷酸化Long-TermSynapticDepression-高频刺激[Ca2+]i>5mm→蛋白激酶低频刺激[Ca2+61WhyDon’tAxonsRegenerateinOurCNS?Oligodendrogliadamage-nogorelease-inhibitaxongrowthmyelin-inhibitaxongrowthafterinjury-WhyDon’tAxonsRegeneratein62Thankyou-Thankyou-63Neuroscience中枢神经系统发育和突触可塑性DevelopmentofCentralNervousSystemandSynapticPlasticity-Neuroscience中枢神经系统发育和突触可塑性Deve64PreliminaryRemarks神经系统是机体最重要、最复杂的系统数量大1011个神经元种类多其表达的基因的数量呈量级超出其他系统神经系统是以神经元之间的纤维联系为其构造特点神经元的纤维联系有其特定的靶细胞，很多时间需要在发育的过程中“翻山越岭”、“长途跋涉”才能到达目的地。因此，神经系统的发育是自然对科学家提出的巨大的挑战。神经科学是生命科学的最后前沿，发育神经生物学是最后前沿中的最后前沿“Forthoseofusnowworkinginthefield,itishardtoresistthesensethatwearetrulyintheGoldenAgeofDevelopmentalneurobiology”—CurrentOpinioninNeurobiology-PreliminaryRemarks神经系统是机体最重要、65目录

Contents概述

Introduction神经元的发生

TheGenesisofNeurons

神经元联系的发生

GenesisofConnections

细胞和突触的消退

TheEliminationofCellsandSynapse活性依赖的突触重排

Activity-DependentSynapticRearrangement皮层突触可塑性的基本机制

ElementaryMechanismsofCorticalSynapticPlasticity突触可塑性终止的原因

WhyDoCriticalPeriodsEnd?结语

ConcludingRemarksNeuroscience-目录Contents概述Introduction66中枢神经系统的诱导(induction)和模式(patterning)NeuroscienceTheentirenervoussystemarisesfromtheectoderm(外胚层)启动于中胚层(mesoderm)-中枢神经系统的诱导(induction)和模式(patter67NeuroscienceTheneuralplate(神经板)isinducedbysignalsfromadjacentmesoderm（中胚叶）Theneuralplateispatternedalongitsdorsoventralaxis(背腹轴)bysignalsfromadjacentnonneuralcells

Theventral(腹侧)NTthenotochord（脊索）

Thedorsal(背侧)NTtheepidermalectoderm（表皮外胚层）

Theneuraltube(NT，神经管)formationneuralplate(神经板)neuralgroove（神经沟）neuralfold（神经褶）neuraltube(神经管)-NeuroscienceTheneuralplate(68NeuroscienceCranialneuropore前神经孔Anlagebrain脑原基Anlagespinalcord脊髓原基Caudalneuropore后神经孔CNS-NeuroscienceCranialneuropore69Neuroscience基本保持三层结构边缘层—白质套层—脊髓灰质管腔—中央管两侧壁套层神经母细胞和成胶质细胞的迅速增生而增厚神经管顶壁和底壁薄而窄

神经管的尾侧段分化、发育为脊髓腹侧—两基板背侧—两翼板顶板底板-Neuroscience基本保持三层结构边缘层—白质两侧壁套70Neuroscience

三个原始脑泡是脑的原基

前脑泡中脑泡菱脑泡（后）前N孔闭合脑泡Brainvesicle端脑

间脑后脑末脑第三脑室左、右大脑半球两个侧脑室背：四叠体腹：大脑脚

中脑脑桥、小脑延髓脑泡腔第四脑室中：中脑导水管-Neuroscience三个原始脑泡是脑的原基前脑泡中71Neuroscience发育异常是指由于各种因素导致的先天畸形。狭义的概念仅指出生时解剖结构畸形。广义的包括出生时各种解剖结构畸形、功能缺陷及代谢、遗传行为的发育异常。据WHO(1966)调查了包括16个国家的25个医学中心的421

781次妊娠，发现严重畸形占0.46%，轻度畸形占1.27%，总发生率为1.73%。我国1986-1987年作为国家攻关课题进行了大规模的出生缺陷调查，对全国29个省市自治区的945所医院124万多围产儿进行了监测，发现出生缺陷的总发生率平均为1.301%一些流行病学调查结果显示某些出生类型的缺陷，发生率与地理条件有密切关系。山西省出生缺陷总发生率最高，湖北省最低

中枢神经系统发育异常并不少见-Neuroscience中枢神经系统发育异常并不少见-72Neuroscience中枢神经系统畸形绝大部分是由于神经管发育缺陷或神经管前后孔未闭引起,占总先天畸形发病率的17％.主要是无脑畸形、隐性脊柱裂、脊髓脊膜膨出，脑积水等。此外，脑过小畸形、胼胝体不发育、苯丙酮尿症、精神发育迟滞等均属神经系统的发育异常，但较少见。遗传因素：包括单基因遗传性疾患，多基因遗传性疾患及染色体病；环境因素：包括药物和环境化学物质、微生物感染、电离辐射、母体疾病等因素。此外，营养因素如已知某些维生素缺乏，特别是叶酸缺乏可影响神经管的正常封闭。

导致发育畸形的因素远未完全清楚-Neuroscience导致发育畸形的因素远未完全清楚-73NeuroscienceNormalAnencephalyspinalbifida-NeuroscienceNormal74Neuroscience在大脑成熟的过程中神经元间的联系是如何形成并如何进行调节的？-Neuroscience在大脑成熟的过程中神经元间的联系-75中枢神经系统形态发生的过程Neuroscience

神经系统的形态发生是较复杂的，也是引人注目的。它包括几种组织的形态形成以及这些组织结构之间的相互联系。其主要过程可归纳：神经诱导(neuralinduction)神经上皮细胞的增殖(proliferation)细胞间的联系(connection)和黏附(adhesion)细胞的迁移(migration)神经细胞的分化(differentiation)细胞群体中特殊联系的建立神经元之间的联系和细胞死亡已建立联系的神经组织的功能发育-中枢神经系统形态发生的过程Neuroscience神经系统76神经系统发育过程中的三个特点Neuroscience

神经系统发育过程中的三个特点：中枢神经系统源自排列紧密、缺少细胞间质的神经上皮细胞在发育过程中，由于细胞间的相互作用导致细胞及其突起的重新配布发育过程中任一精密的时空整合程序均反映了基因及基因外因素的相互作用，其中细胞间的相互作用是起着关键作用的因素-神经系统发育过程中的三个特点Neuroscience神经系77Neuronalstructuredevelopsinthreemajorstages:cellproliferation(细胞增殖)，cellmigration(细胞迁移)及celldifferentiation(细胞分化)神经元的发生

TheGenesisofNeuronscellproliferation(细胞增殖)：合成DNA时(S期)，其核位于靠近外侧膜处，然后核又回到靠官腔的位置进行有丝分裂(M期)，有丝分裂产生的子细胞又移行至外界膜，再合成DNA并重复其增殖周期。分裂后子细胞(daughtercell)的命运(fate)如何决定于很多因素，其中非常重要的因素是基因表达(geneexpression)的差异性,而基因表达的调控取决于transcriptionfactors的类型Neuroscience-Neuronalstructuredevelops78神经元的发生

TheGenesisofNeuronscellmigration(细胞迁移)：由靠近脑室的发源地出发，新发育成的神经元向neuraltube外周迁移，然后定位于不同的层次neuraltube闭合后，部分daughtercell从管壁顺着radialglialcells（放射状胶质细胞）发出的纤维移行，穿过合成DNA的神经上皮细胞到达靠近外界膜下面，这些称为neuroblast(成神经细胞)，他们开始伸出突起成为树突和轴突的前身－radialglialcells在引导neuron迁徙过程中起着决定性作用在多层结构的脑皮质区域，较大的Neuron先migrate，并形成最内层，顺序向外的层次由较小的神经元，通过先前已形成的层次migrate并形成在其外的新的层次Neuroscience-神经元的发生TheGenesisofNeuron79神经元的发生

TheGenesisofNeuronsNeuroscienceNeuraltube神经上皮显示一种空间梯度的增殖活性，neuron的产生呈现一种“内－外”（inside-out）层状结构：较早分化的神经元位于cortex的深部，而新近分化的neuron位于皮层的表层。故不论cortex的什么区域，其最内层总是最早分化，而最外层则最后分化-神经元的发生TheGenesisofNeuron80神经元的发生

TheGenesisofNeuronsReturnNeuroscienceNeurondifferentiation(细胞分化):由一个neuroblast转变成具有neuron特性的多步骤过程，不仅包括形态上的改变，细胞从圆形或卵圆形到有突起，轴突的发生在前，树突的发生在后，更重要的是其内在的变化-神经元的发生TheGenesisofNeuron81神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsReturnNeuroscienceThreephasesofpathwayformation:通路的选择(pathwayselection),靶目标选择(targetselection)及地点选择(addressselection)上述每一步骤严格地取决于细胞间的通讯：细胞-细胞的直接的通讯细胞与其他细胞的细胞外分泌物质的通讯通过长距离化学物质扩散而实现的细胞间通讯-神经联系的发生TheGenesisofNeura82神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience轴突生长(growingaxon):在neuron发育的过程中，axon沿着特定的路线生长、延长，并伸向将与它发生突触联系的靶细胞或soma、dendritesoraxon－axon靠识别行进道路上的导向分子朝向其正确方向行进的

-细胞骨架

-微管：在轴突所有的微管均朝同一方向排列，即“头”或称正端朝向生长锥，“尾”或负端朝向神经元胞体的微管组织中心。它是微管开始聚合的地方，微管从该中心以正端离开胞体向树突和轴突伸展。其主要化学成分为tubulin.

微管每一个二聚体都有一个秋水仙碱和一个长春花碱的特异性结合点。如果被药物占据，微管即发生解聚。微管还有GTP和Mg2+结合位点，GTP将有利于微管聚合-神经联系的发生TheGenesisofNeura83神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience微管结合蛋白：MAP2－－成熟神经元，MAP3和MAP4则主要在星型胶质细胞中。神经元胞体，树突和轴突中均可见MAP5.Tau蛋白仅在神经元中发现，主要定位于轴突，功能与促进微管蛋白聚合有关。MAP2有高分子量和低分子量两种，前者主要分布于成熟神经元内，是成年动物脑内含量最丰富的MAP,后者在胚胎脑内含量丰富，主要分布于胶质细胞和发育神经元的树突。但树突成熟时，低分子量MAP2消失。MAP1A和MAP2A主要在生后生长旺盛的树突上中表达-神经联系的发生TheGenesisofNeura84神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience-微丝：在轴膜下胞质、突触前膜下、树突棘和生长锥等地方。 其功能与神经元细胞形态的维持和运动有关。肌动蛋白

(actin)是微丝的基本蛋白。G-actin单体和二聚体F- actin-中间丝：神经丝蛋白只在中枢和外周神经系统的神经元中表达。 胶质纤维酸性蛋白(GFAP)只在中枢神经系统的星型胶 质细胞中表达，波形纤维蛋白(vimentin)主要在间质 细胞和中胚层起源的细胞表达，但也可在未成熟的胶 质细胞、反应的小胶质细胞及分裂的神经上皮表达。成熟神经元的胞体和树突主要含NF-L和NF-M,而轴突则含NF-H-神经联系的发生TheGenesisofNeura85神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience-生长锥(growthcone)－神经突发育和再生时其末端膨大呈扇形的结构。它有利于neutites的生长、axon特殊途径的选择、对靶细胞的识别－neurites的生长、伸长仅发生在growthcone.growthcone是所有axonanddendrites生长活跃的地方-神经联系的发生TheGenesisofNeura86神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience介导轴突生长的机制（mechanismsforaxonguidance）-axongrowth受到细胞外基质(extracellularmatrix,ECM),细胞粘连分子(celladhesionmolecule,CAM)及其周围的可溶性物质如growthfactor和靶细胞释放的可溶性物质的影响，这些物质可增强和吸引或抑制和排斥growthcone的生长

集束化(fasciculation):

－axon沿着细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)上分子行进最后生长在一起形成束状结构-神经联系的发生TheGenesisofNeura87神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience-介导growthcone生长的机制可概括为以下4点:

接触介导吸引(contactmediatedattraction)作用：

-如growthcone表面整合素与其周围组织的CAMs的吸引作用，它可以介导生长锥黏附在细胞外基质的胶原和层粘连蛋白上，依靠调节生长锥内第二信使水平来转换跨膜信号，并直接与生长锥的细胞骨架蛋白相互作用

-钙黏着蛋白能促进神经突起的生长；当轴突表面的N-CAD与靶细胞表面的N-CAD亲和并相互作用，可能会出现突触连接的形成；或轴突之间表面的N-CAD互相亲和，则介导轴突互相靠近形成小的神经束。-神经联系的发生TheGenesisofNeura88神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience化学吸引作用(chemoattraction):-如靶组织和glia释放某些可溶性物质对growthcone吸引的作用如神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)对sensoryneuron(感觉神经元)growthcone的吸引作用

-网蛋白(Netrin)在引导神经元轴突生长的双重作用，一方面是化学吸引分子，另一方面又是化学排斥分子。

-神经联系的发生TheGenesisofNeura89神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience接触介导排斥(contactmediatedrepulsion)或抑制作用，如中枢神经系统和外周神经系统的轴突之间的排斥作用，和鼻侧视网膜节细胞和颞侧视网膜节细胞的轴突之间的排斥作用化学排斥(chemorepulaion)或抑制作用

-如在体外培养，胶质原蛋白有抑制或排斥轴突生长作用

-导向蛋白(semaphorin)在神经系统的发育中，一般对神经元的轴突生长起排斥作用，调控它们的生长方向，防止轴突误入非支配区。-神经联系的发生TheGenesisofNeura90神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience轴突生长发育过程中的信息转导：在引导生长锥生长过程中，与细胞膜表面表面结合的和可扩散的分泌性配性(细胞外基质和细胞粘连分子)及生长锥表面的相应受体结合，触发生长锥内第二信使。后者通过对细胞骨架的直接作用来调控生长锥的生长。生长锥内F-actin位置的变动和调节对生长锥生长方向起重要作用。例如，吸引生长锥向前生长的信号似乎与F-actin在前沿的积聚有关，而排斥信号，可使生长锥前沿的F-actin消失。-神经联系的发生TheGenesisofNeural91神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience-生长锥内的第二信使系统包括:受体或非受体的酪氨酸激酶(RTX和NRTX)、酪氨酸磷酸化酶(RTP和NRTP)、钙、钙调蛋白(calmodulin,CaM)、cAMP、G蛋白、三磷酸肌醇(IP3)、NO、蛋白激酶C、二酰基甘油(DAG)、生长相关蛋白-43(GAP-43)和GTP酶等。GTP酶在介导生长锥内F-actin的积聚中起重要作用-神经联系的发生TheGenesisofNeural92神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience树突的生长发育:His(1890)命名树突。主要执行整合传入信息功能的作用。-树突晚于轴突长出-轴突从支配的靶区中逆行运输一些化学信息(如神经营养因子等)到神经元胞体，启动树突的生长-树突发育早期，会出现过多生长和分支，后来通过“修剪”过程，把与功能不相适应的树突分支“修剪”，保留其基本分支-树突发育的时空规律－胞体大、轴突长的神经元树突发育起始时间早于胞体小、轴突短的神经元树突，因此在进行神经元不同发育状况的研究时，一定要注意限定在神经系统的某个特定区域内进行比较观察。在脑内，长轴突的神经元的树突发育、分化早于短轴突的神经元-神经联系的发生TheGenesisofNeura93神经联系的发生

TheGenesisofNeuralConnectionsNeuroscience树突生长发育的影响因素-传入纤维的支配：传入纤维支配的多寡是决定神经元树突树大小和复杂程度的一个重要因素-刺激和剥夺刺激对树突发育的影响-神经递质对树突发育的影响-神经联系的发生TheGenesisofNeura94神经联系的发生

TheGenesisofConnectionsNeuroscience神经系统拓扑结构的建立(Establishingtopographicmaps)nasaltemporal-神经联系的发生TheGenesisofConne95神经联系的发生

TheGenesisofConnectionsNeuroscience神经系统拓扑结构的建立(Establishingtopographicmaps)Chemoaffinityhypothesis-Sperry-化学亲和学说:axon是靠识别行进道路上的导向分子朝向其正确的靶组织生长。一些导向分子是位于growthcone行进道路上其他细胞膜或细胞外基质的蛋白质，它们能提供吸引或排斥的接触性引导，另外一些导向分子是来源于远处扩散而来的可溶性蛋白质，它们具有吸引或排斥生长锥的作用。因此，这些导向分子与轴突生长锥相互作用保证轴突能正确到达其所支配的靶细胞-神经联系的发生TheGenesisofConne96突触的形成

SynapseFormationNeuroscienceSynapse－1897Sherrington1954PaladeandPaly当growthcone接触到其相应target后即形成了synapse，在发育过程中postsynapticcomponent发育在前，presynapticcomponent发育在后。Synapse形成的影响因素：postsynapticComponent与presynapticcomponent相互作用的结果－Ca2+

发挥重要作用蛋白聚集素(agrin)在synapse形成过程中发挥正性调节的作用-突触的形成SynapseFormationNeur97突触的消退

EliminationofSynapsesNeuroscienceProgrammedsynapseformation突触形成的程序性Synapseformation的启动是按照一个明确不变的程序发生的。Synapse是突然出现，随后迅速增多，并形成过量的synapse，最后多余无用的synapse迅速消失在CNS的发育期间，synapse的消退被认为是一种消除错误结构的机制，有利于neuron之间相互作用及其功能发挥的有效性考虑，消除一些与功能不相适应的synapse，确定最后有用的结构，是很必要的。通过neuron之间的相互作用,选择性促进neuron之间可以共存和依赖的结构发育，这样可以使得CNS的功能和该动物的生存环境更加匹配-突触的消退EliminationofSynapses98活性依赖的突触重派

ActivityDependentSynapseRearrangementNeuroscienceSynapserearrangement是神经活动及突触传递(synapsetransmission)的结果神经活动是驱动皮质内神经环路发育的重要因素,同时也是突触联系通路三个阶段中addressselection中的最后步骤-活性依赖的突触重派ActivityDependent99活性依赖的突触重派

ActivityDependentSynapseRearrangementNeuroscienceSynapseSegregation依赖于突触的稳定性，neuronfiringtogetherwiringtogether-活性依赖的突触重派ActivityDependent100活性依赖的突触重派

ActivityDependentSynapseRearrangementNeuroscienceSegregationofoculardominancecolumnsincatstriatecortex-活性依赖的突触重派ActivityDependent101活性依赖的突触重派

ActivityDependentSynapseRearrangementNeuroscienceModificationofoculardominancestripesaftermonoculardeprivation-活性依赖的突触重派ActivityDependent102活性依赖的突触重派

ActivityDependentSynapseRearrangementNeuroscienceSynapseconvergence(突触的汇聚)－Binocularconnection,依赖于不同neuron的同步放电-活性依赖的突触重派ActivityDependent103活性依赖的突触重派

ActivityDependentSynapseRearrangementNeuroscienceSynapsecompetition(突触竞争)-strabimus(斜视)-活性依赖的突触重派ActivityDependent104活性依赖的突触重派

ActivityDependentSynapseRearrangementNeuroscienceModulatoryinfluencese-enablingfactors-活性依赖的突触重派