药品生产管理培训讲义(一)

第七章药品生产管理

药品生产将原料加工制备成能供医疗用药品的过程。包括原料药的生产药物制剂的生产生药的加工制造药用无机元素和无机化合物的加工制造药用有机化合物的加工制造广义的药品生产管理包括与药品生产有关的一系列要素与问题。狭义的药品生产管理则仅指药品生产质量管理。

第一节药品生产管理的特点一、药品生产的特点（l）机械化、自动化程度要求高（2）生产设备具有较强的多用性（3）卫生要求严格（4）对生产条件有较高的要求（5）产品有严格的质量基线要求（6）产品的生产及其内在质量检验的专业性较强（7）生产环节多、生产过程较为复杂（8）通常产生较多的“三废”（9）固定成本较高、规模经济性较强（10）产品的种类、规格、剂型繁多二、药品生产企业概念、性质及特点（一）生产企业概念、性质经济性

营利性独立性开放性（二）药品生产企业的特点（l）药品生产企业在讲求经济效益的同时必须比一般企业更加讲求社会效益；（2）在企业的开办条件及生产要求等方面受到更为严格的监督与管理；（3）负有质量自检的责任和不符合质量标准的药品不得出厂的义务；（4）负有对物料、中间产品和成品进行留样的责任和进行药品不良反应监测与报告的义务。（二）药品生产企业的特点1、准入条件人员条件厂房、设施和卫生环境条件质量控制条件规章制度条件除严格按照以上4条执行外，还应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策，防止重复建设。（二）药品生产企业的特点2、准入程序申办人省级药监局结束后筹建省级药监局《药品生产许可证》合格不合格《营业执照》工商部门登记《GMP证书》申请GMP认证申请筹建同意30日（二）药药品生产产企业的的特点3、药品生生产许可可证管理理（1）《药品生产产许可证证》分正本和和副本，，正、副副本具有有同等法法律效力力，有效效期为5年。《药品生产产许可证证》由国家药药品监督督管理局局统一印印制。3、药品生生产许可可证管理理（2）《药品生产产许可证证》应当载明明许可证证编号、、企业名名称、法法定代表表人、企企业负责责人、企企业类型型、注册册地址、、生产地地址、生生产范围围、发证证机关、、发证日日期、有有效期限限等项目目。药品监督督管理部部门核准准的许可可事项为为：企业业负责人人、生产产范围、、生产地地址、有有效期限限。工商行政政管理部部门核发发项目为为：企业业名称、、法定代代表人、、注册地地址、企企业类型型。三、药药品生产产管理的的特点质量第一一，预防防为主。。企业内部部的自觉觉管理与与企业外外部的有有效推动动、监督督、检查查相结合合。执行强制制性的质质量标准准。实行规范范化的生生产。第二节药药品生生产管理的理理论基础础一、药品品生产管理的经经济学依依据社会资源源的有限限性药品生产产实现资资源最优优配置二、药品品生产管理的管管理学依依据系统原理理•整体性原原理•动态性原原理•开放性原原理•环境适应应性原理理•综合性原原理整体性原原理－－以整整体为主主进行协协调，局局部服从从整体，，使整体体效果为为最优。。局部利益益必须服服从整体体利益；；“整体大大于各个个孤立部部分的总总和”；；重局部，，轻全局局，局部部之间相相互扯皮皮，会损损坏全局局利益。。动态性原原理－－这是是说系统统不可能能保持静静态而总总是处于于动态之之中，稳稳定状态态是相对对的。这就要求求管理活活动要在在坚持原原则的基基础上留留有余地地，掌握握动态性性观点，，研究系系统的动动态规律律，有助助于预见见系统的的发展趋趋势，树树立起超超前观念念，减少少偏差，，掌握主主动，使使系统向向期望的的目标顺顺利发展展开放性原原理－－任何何有机系系统都是是耗散结结构系统统，只有有当系统统从外部部获得的的能量大大于系统统内部消消耗散失失的能量量时，系系统才能能克服它它而不断断发展壮壮大。从理论上上讲，管管理过程程实际上上应该是是一个增增强有序序化，消消除不确确定性和和降低混混乱度的的过程。。这就要要求者必必须意识识到对外外开放是是系统的的生命，，只有不不断与外外界进行行人、财财、物、、信息等等要素的的交流，，才能维维持系统统的生命命，进而而实现可可持续发发展，绝绝对不能能把本系系统封闭闭起来与与世隔绝绝地去搞搞管理。。环境适应应性原理理－－系统统不是孤孤立存在在的，它它要与周周围事物物发生各各种联系系这些与与系统发发生联系系的周围围事物的的全体，，就是系系统环境境，环境境也是一一个更高高级的大大系统。。综合性观观点－－综合合性是指指任何系系统都是是由其内内部诸要要素按一一定方式式构成的的综合体体，系统统产生和和形成于于综合，，并由此此而使自自己具有有整体性性质和功功能。系统的综综合性观观点就是是要求一一方面将将系统的的各部分分、各方方面和各各种因素素联系起起来，考考察其中中的共同同性和规规律性，，另一方方面任何何复杂的的系统又又都是可可分解的的，因此此要求管管理者既既要学会会把许多多普普通通通的东东西综合合为新的的构思、、新的产产品，创创造出新新的系统统，又要要善于把把复杂的的系统分分解为最最简单的的单元去去加以解解决。人本原理理1、尊重人人职工是企企业的主主体2、依靠人人职工参与与是有效效管理的的关键3、发展人人管理的核核心是使使人性得得到完美美的发展展4、为了人人管理是为为人服务务的责任原理理1、明确职职责•界限要清清楚•内容有交交叉•内容要具具体•落实到人人2、职位设设计和授授权要合合理•责权要对对等•权利要一一致•责能要合合理3、奖励要要分明、、公正、、公开权限利益能力职责效益原理理1、概念效果效效益益效效率率2、效益的的追求•管理效益益由经济济效益体体现•主体管理理思想是是影响效效益的重重要因素素•局部效益益与全局局效益的的一致•长远的效效益观•管理活动动要以提提高效益益为核心心3、效益的的评价•领导的评评价•群众的评评价•专家的评评价•市场的评评价三、药品品生产管理的法法律依据据p184-185四、药品品生产管理的质质量管理理依据第三节国内外制药企业业概况3.1国际制药药企业规规模药厂数数量（（家））从从业业人员员（万万人））美国93316日本125217欧洲八八国270535国外制制药企企业概概况制药工工业高高速增增长跨国药药企兼兼并频频繁医药市市场集集中度度较高高国外制制药企企业概概况2004年年全球球医药药行业业的总总销售售额达达到了了5500亿美美元，，2005年年全球球主要要国家家药品品市场场规模模已达达6020亿美美元2006年年全球球医药药市场场销售售金额额为6400亿亿美元元预计2010年年全球球医药药市场场销售售金额额将达达到7600亿亿美元元。全球500强内：：制药药企业业共有有12家500强500强国

家2003年营业收入利

润利润资产资产排序排序（百万美元）（百万美元）排序（百万美元）500强行业内500强行业77PFIZER（辉瑞）美国45,9503,910555116,775.00113192JOHNSON&JOHNSON（强生）美国41,8627,19721248,263.001983114GLAXOSMITHKLINE（葛兰素史克）英国35,0517,35019142,918.602155193NOVARTIS（诺华）瑞士24,8645,01636449,317.001942205ROCHEGROUP（罗氏）瑞士23,2132,2821101048,097.402004222MERCK（默克）美国22,4866,83122340,587.502256239BRISTOL-MYERSSQUIBB（施贵宝）美国20,8943,10675627,471.002959248AVENTIS（安万特）法国20,1622,1511141135,666.602437254ABBOTTLABORATORIES（雅培）美国19,6812,75388826,715.3030110269ASTR12AZENECA（阿斯利康）英国18,8493,03678723,573.0032211330WYETH（惠氏）美国15,8512,0511181231,031.902738433ELILILLY（礼来）美国12,5832,56196921,678.1033512前10位跨国国制药药公司司：辉瑞、、葛兰兰素史史克、、赛诺诺菲—安万特特、诺诺华、、强生生、阿阿斯利利康、、默克克、罗罗氏、、雅培培、惠惠氏2005年前10位制药药公司司全球球市场场药品品销售售额达达2639亿美元元，占占世界界药品品销售售额的的50％。国外制制药企企业概概况北美、、欧盟盟、日日本是是全球球最大大的三三个药药品市市场，，约占占全球球药品品市场场份额额的87.7%。中国：：2004年七大大类医医药商商品销销售总总值达达2571.7亿元。。其中中，药药品类类销售售1762.5亿元印度：：2004年制药药工业业总产产值为为2690亿卢比比（合合59亿美元元），，3.2国内制药企企业概概况中国医药行行业规规模企业数数量：：5034家（2005年底））2005年：医医药工工业总总产值值4508亿元2006年：医医药工工业总总产值值5536亿元500强排名企业名称营业收入（万元）38中国华源集团有限公司4,102,87161上海复星高科技（集团）有限公司2,696,92198上海医药（集团）有限公司1,812,538147中国医药集团总公司1,238,571171广州医药集团有限公司1,031,377177天津市医药集团有限公司1,011,511239哈药集团有限公司727,719245南京医药产业（集团）有限责任公司716,518253华北制药集团有限责任公司700,869292太极集团有限公司589,700333新华鲁抗药业集团有限责任公司516,070458东北制药集团有限责任公司349,594459重庆医药股份有限公司349,121466天津药业集团有限公司344,422469杭州华东医药集团有限公司339,566474江西省医药集团公司334,178485巨化集团公司322,027中国企企业500强中：：医药药企业业共16家中国医医药行行业特特征发展迅迅速我国医医药行行业自自1978年改革开放放以来，以以年均16.6％的速度增增长，成为为国民经济济中发展最最快的行业业之一，也也高于世界界主要制药药国的发展展速度。大而不强基本可以满满足百姓用用药需求，，但缺少抗抗国际竞争争能力医药行业发发展中结构构性矛盾依依然比较突突出。运行体系存存在严重缺缺陷,自主创新能能力弱大多数品种种尚没有形形成专业化化、规模化化生产。第四节《药药品生产质质量管理规规范》及其认证管管理GoodPracticeintheManufacturingandQualityControlofDrugsGoodManufacturingPracticeforDrugsGMPGMP是在药品生生产全过程实施质量管管理，保证证生产出优优质药品的的一整套系系统、科学学的管理规规范，是药药品生产和和质量管理理的基本准准则。GMP是国际贸易易药品质量量签证体制制（CertificationSchemeintheQualityofPharmaceuticalMovinginInternationalCommerce）不可分割的的一部分，，是世界药药品市场的的准入证。一、GMP简介（一）GMP制度的由来来最早的GMP是美国坦普普尔大学6名教授提提出的，仅仅作为FDA内部文件。。反应停事事件后，美美国国会于于1963年颁布为为法令。1969年年,WHO建议各成员员国的药品品生产采用用药品GMP制度并规定定：出口药药品必须按按药品GMP要求进行，，定期监督督检查及出出具符合药药品GMP要求的证明明。1975年年11月WHO正式颁布GMP。1977年，又再次次向成员国国推荐GMP，并确定为WHO的法规。目前，全世世界已有100多个个国家和地地区实行GMP管理制度。。GMP是行之有效效的科学化化、系统化化的管理制制度。GMP的性质GMP制度是药品品生产全面面质量管理理的一个重重要组成部部分，是保保证药品质质量，并把把发生差错事故、混药等各种污染染的可能性性降到最低低程度所规规定的必要要条件和最最可靠的办办法。GMP的中心指导导思想任何药品的的质量形成是是生产出来来的，而不是检验出出来的。因此，，必须对影影响药品生生产质量的的因素加强强管理。（二）GMP分类1．从GMP适用范围分分(1)国际际组织制定定和推荐的的GMP如WHO的GMP，欧洲、自由由贸易联盟盟的GMP，东南亚国家家联盟的GMP等。(2)各国国政府颁布布的GMP如中国、美美国、日本本等许多国国家均制定定颁布了本本国的GMP。(3)制药组织制制定的GMP如美国制药药工业联合合会、中国国医药工业业公司、瑞瑞典工业协协会等制定定的GMP。2．从GMP制度性质分分(1)作为为法律规定定、具有法法律效应的的GMP，如美国、日日本、中国国等国家，，由政府或或立法机关关颁布的GMP。(2)作为为建议性的的规定，不不具有法律律效应的GMP，如我国医药药工业公司司于1982年制定定的GMP、WHO的GMP。（三）GMP的特点和内内容1982年，中国医医药工业公公司和中国国药材公司司分别制定定了GMP(试行行)、、《《中中成成药药生生产产质质量量管管理理办办法法》》，，这这是是我我国国制制药药工工业业组组织织制制定定的的GMP，，也是是我我国国最最早早的的GMP。1988年，，依依法法制制定定了了我我国国法法定定的的GMP。。1992年，，卫卫生生部部修修订订颁颁布布了了GMP。1998年，，国国家家药药品品监监督督管管理理局局修修订订颁颁布布了了GMP。2009年，，国家家食食品品药药品品监监督督管管理理局局征征求求意意见见稿稿。GMP一般般具具有有以以下下特特点点：：1．．GMP的条条款款仅仅指指明明了了要要求求的的目目标标，，而而没没有有列列出出如如何何达达到到这这些些目目标标的的解解决决办办法法各企企业业应应结结合合本本厂厂生生产产实实际际制制定定各各种种文文件件化化程程序序，，才才能能保保证证贯贯彻彻实实施施。。2．．GMP的条条款款是是有有时时效效性性的的因为为GMP条款款只只能能依依据据该该国国、、该该地地区区、、现现有有一一般般水水平平来来制制定定，，采采用用目目前前可可行行的的、、有有实实际际意意义义的的方方面面作作出出规规定定。。GMP条款款均均需需定定期期或或不不定定期期修修订订，，这这和和制制订订药药品品标标准准类类似似，，对对目目前前有有法法定定效效力力或或约约束束力力或或有有效效性性的的GMP，，称为为现现行行GMP，，或者者现现版版GMP。。新版版GMP颁发发后后，，前前版版GMP即废废止止。。3．．GMP强调调药药品品生生产产和和质质量量管管理理法法律律责责任任凡开开办办药药品品生生产产企企业业，，必必须须向向药药品品监监督督管管理理部部门门履履行行审审批批手手续续，，其其产产品品质质量量严严格格按按GMP的要求，接受受药品监督管管理部门的监监督。4．GMP强调生产过程程的全面质量量管理凡能引起药品品质量的诸因因素，均须严严格管理，强强调生产流程程的检查与防防范紧密结合合，且以防范范为主要手段段。5．重视为用用户提供全方方位，及时的的服务按有关部门要要求建立销售售档案，并对对用户信息反反馈加以重视视，及时解决决。从专业性管理理的角度，GMP分两方面1.质量控制制对原材料、中中间品、产品品的系统质量量控制，主要要办法是对这这些物质的质质量进行检验验，并随之产产生了一系列列工作质量管管理。2.质量保证证对影响药品质质量的，生产产过程中易产产生的人为差差错和污物异异物引入，进进行系统严格格管理，以保保证生产合格格药品。从硬件和软件件系统角度，，GMP分为1.硬件系统统主要包括人员员、厂房、设设施、设备等等的目标要求求，这部分涉涉及必需的人人财物的投入入，以及标准准化管理。2.软件系统统主要包括组织织机构、组织织工作、生产产工艺；记录录、制度、方方法、文件化化程序、培训训等。可概括括为以智力为为主的投入产产出。1998版2009版第一章总总则总总则则第二章机构与人员质量管理第三章厂房与设施机构与人员第四章设备厂房与设施第五章物料设备第六章卫卫生生物物料料与产品第七章验验证确确认认与验证第八章文文件文文件件管理第九章生生产管理生生产管管理第十章质质量管理质质量控控制与质量保保证第十一章产产品销销售与收回委委托生产产与委托检验验第十二章投投诉与与不良反应报报告产产品发放放与召回第十三章自检自自检第十四章附附则则术语第一章总则则制定药药品GMP的依据据是药药品管管理法法。药品GMP是药品品生产产和质质量管管理的的基本本准则则。药品GMP的适用用范围围指药品品制剂生生产全全过程程，以及及原料药药生产产中影影响成成品质质量的的关键键工序序。关键键工序序主要要指精精制、、烘干干、包包装等等工序序。第二章章机机构和和人员员1．药药品生生产企企业应应建立立生产产和质质量管管理机机构，，各级级机构构和人人员职职责应应明确确。2．企企业主主管药药品生生产管管理和和质量量管理理负责责人应应具有有医药药或相相关专专业大大专以以上学学历，，药品品生产产管理理部门门和质质量管管理部部门负负责人人不得得互相相兼任任。3．有有关生生产、、检验验人员员培训训和考考核规规定。。第三章章厂厂房与与设施施为硬件件，对对药品品生产产过程程的质质量、、产品品质量量的影影响大大，是是药品品生产产企业业建立立质量量管理理体系系，进进行药药品生生产质质量管管理的的基础础。1．厂厂房设设施总总体设设计与与要求求对药品品生产产企业业厂址址选择择、厂厂区规规划布布局、、厂房房的设设计要要求必必具有有的设设施等等作出出规定定。2．药药品生生产洁洁净室室(区区)规规定对药品品生产产洁净净室(区)有关关问题题作出出规定定(1)药品品生产产洁净净室(区)空气气洁净净度洁净室室区空空气洁洁净度度划分分为4个级级别，，100级；；10000级；；100000级级；300000级级。表7-1洁净室室（区区）的的空气气洁净净度级级别表表洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌/立方米沉降菌/皿100级350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级1050000060000100015表7-2无菌药药品及及生物物制品品生产产环境境的空空气洁洁净度度级别别表药品种类洁净级别可灭菌小容量注射液（<50ml）浓配、粗滤：100000级稀配、精滤、灌封：10000级可灭菌大容量注射剂（＞50ml）浓配：100000级稀配滤过非密闭系统：10000级密闭系统：100000级灌封：局部100级非最终灭菌的无菌药品及生物制品

配液不需除菌滤过：局部100级需除菌滤过：10000级灌封、分装，冻干、压塞：局部100级轧盖：100000级表7-3非无菌菌药品品及原原料药药生产产环境境的空空气洁洁净度度级别别表药品种类洁净级别栓剂除直肠用药外的腔道用药暴露工序：10万级直肠用药暴露工序：30万级口服液体药品非最终灭菌暴露工序：10万级最终灭菌暴露工序：30万级外用药品深部组织创伤和大面积体表创面用药暴露工序：10万级表皮用药暴露工序：30万级眼用药品供角膜创伤或手术用滴眼剂暴露工序：10000级一般眼用药品暴露工序：10万级口服固体药品暴露工序：30万级原料药药品标准中有无菌检查要求局部100级其他原料药30万级空气洁洁净级级别不不同的的相邻邻房间间之间间静压压差，，应大大于5帕，，洁净净度要要求高高的房房间对对相邻邻的洁洁净度度要求求低的的房间间呈相相对正正压。。(2)洁净净室区区要求求规定定进入洁洁净室室区的的空气气必须须净化化。应应定期期消毒毒，消消毒剂剂品种种应定定期更更换。。温度度应控控制在在18℃～～26℃，，相相对湿湿度应应控制制在45％％～65％％。安安装的的地漏漏、水水池不不得对对药品品产生生污染染；100级洁洁净室室区内内不得得设地地漏。。10000级级洁净净室区区使用用的传传输设设备不不得穿穿越较较低级级别区区域。。(3)控控制人流流物流，，防止交交叉污染染不同空气气洁净级级别的洁洁净室区区之间人人员及物物料出入入，应有有防止交交叉污染染措施。。洁净室室区内的的人员数数量要严严格控制制，仅限限于该区区域生产产操作人人员和经经批准的的人员进进入；不不得化妆妆和佩带带饰物，，不得裸裸手直接接接触药药品。(4)洁洁净室区区称量室室备料室和和仓储室室的取样样室，空空气洁净净级别应应与生产产要求一一致。3．产品品厂房设设施规定定生产青霉霉素类等等高致敏敏性药品品必须使使用独立立的厂房房与设施施，分装装室应保保持相对对负压。。生产-内酰胺结结构类药药品必须须使用专专用设备备和独立立的空气气净化系系统并与与其它药药品生产产区域严严格分开开。避孕药品品的生产产厂房应应与其他他药品生生产厂房房分开，，独立的的专用空空气净化化系统。。激素类类、抗肿肿瘤类化化学药品品生产应应避免与与其它药药品使用用同一设设备和空空气净化化系统。强毒微生生物及芽芽孢菌制制品的区区域与相相邻区域域保持相相对负压压，并有有独立的的空气净净化系统统。中药材和和脏器制制剂的制制剂生产产，必须须与其前前处理、、提取、、浓缩或或脏器组组织的洗洗涤处理理，严格格分开。。第四章设设备1．总要要求设备设计计、选型型、安装装应符合合生产要要求；易易清洗、、消毒或或灭菌；；便于生生产操作作和维修修、保养养；并能能防止差差错和减减少污染染。用于生产产和检验验的仪器器、仪表表、量具具、衡器器等，其其适用范范围和精精密度应应符合生生产和检检验要求求，并有有合格标标志。2．具体体规定及及管理规规定与药品直直接接触触的设备备表面，，不与药药品发生生化学变变化或吸吸附药品品。制备、储储存和分分配纯水水、注射射用水应应能防止止微生物物的滋生生污染。。其储罐罐和输运运管道的的材料应应无毒、、耐腐蚀蚀；安装装避免死死角、盲盲角、定定期清洗洗、灭菌菌。与设备连连接的主主要固定定管道应应标明物物料名称称和流向向。生产设备备应有明明显状态态标志，，并定期期维修、、保养和和验证。。检验设备备要定期期检验。。设备仪仪器的使使用维修修、保养养均应作作记录，，并有专专人管理理。第五章物物料1．物料购购入应从符合合规定的的单位购购入。物物料应符符合国家家药品、、包装材材料标准准。2．物料储储存规定定待检、合合格、不不合格物物料要严严格管理理，分别别存放，，并有明明显标志志。应按按物料质质量性能能、不同同属性分分类储存存。特殊殊管理药药品及易易燃、易易爆及危危险品储储存保管管，应严严格执行行国家有有关规定定。物料应按按规定使使用期储储存，无无规定使使用期限限的，其其储存一一般不超超过3年年，期满满后复验验。3．药品的的标签、、说明书书管理标笺说明明书的内内容、式式样、文文字必须须与国家家食品药药品监督督管理局局批准的的一致标标笺、说说明书应应有专人人保管，，按品种种规格专专柜存放放，凭批批包装指指令发放放。标笺要计计数发放放。发放放、使用用、销毁毁应有记记录。第六章卫卫生1．制定定制度规规程药品生产产企业应应有防止止污染的的卫生措措施，制制定各项项卫生制制度，并并由专人人负责。。车间、、工序、、岗位应应制定清清洁规程程。药品品生产人人员应有有健康档档案，直直接接触触药品的的生产人人员每年年至少体体检一次次。2．生产产区卫生生规定生产区不不得存放放非生产产物品及及个人杂杂物。生生产中的的废弃物物应及时时处理。。更衣室、、浴室厕厕所的设设置不得得对清洁洁室区产产生不良良影响。。清洁室室区应定定期消毒毒。3．对工作服的的规定工作服选材材、式样及及穿戴方式式应与生产产操作和洁洁净级别要要求相适应应，并不得得混用。无菌工作服服必须包盖盖全部头发发、胡须及及腰部，并并能阻留人人体脱落物物。不同洁净级级别使用的的工作服应应分别清洗洗、整理，，必要时消消毒或灭菌菌。100000级以上区区域的洁净净工作服应应在洁净室室区内洗涤涤、干燥、、整理。第七章验验证证明任何程程序、生产产过程、设设备、物料料、活动或或系统确实实能达到预预期结果的的有文件证证明的一系系列活动。。药品生产验验证；产品品的生产工工艺及关键键设施、设设备验证；；当影响产产品质量的的主要因素素发生改变变，及生产产一定周期期后，应进进行再验证证。第八章文文件1．药品生产企企业生产管管理和质量量管理应有有制度和记记录范围2．药品生生产管理文文件生产工艺规规程；岗位位操作法或或标准操作作规程；批批生产记录录。并明确确上述文件件的内容。。3．药品质质量管理文文件药品的申请请和审批文文件；物料料、中间产产品和成品品质量标准准及其检验验操作规程程；产品质质量稳定性性考察；批批检验记录录。4．文件的的要求及文文件管理制制度国家食品药药品监督管管理局的相相关负责人人通报了欣欣弗不良事事件的调查查检验结果果。经调查查，安徽华华源生物药药业有限公公司2006年6月到7月生产的克克林霉素磷磷酸酯葡萄萄糖注射液液未按批准准的工艺参参数灭菌，，降低灭菌菌温度，缩缩短灭菌时时间，增加加灭菌柜装装载量，影影响了灭菌菌效果。按照这个产产品的国家家批准的灭灭菌工艺，，应该是105度30分钟的灭菌菌时间，而而安徽华源源生物药业业公司在生生产这个品品种的时候候，改变了了灭菌温度度，有101度、102度、104度不等，灭灭菌时间也也相应地缩缩短了1分钟、2分钟、3分钟、4分钟不等。。··血的教训第九章生生产管理1．防止药药品生产随随意性生产工艺规规程、岗位操作作法和标准操作规规程不得任意更更改。2.防止生生产中药品品被污染和和混淆的措措施生产前应确确认无上次次生产遗留留物。防止止尘埃产生生和扩散。。不同产品品品种、规格格的生产操操作不得在在同一生产产操作间同同时进行。。防止物料、、产品所产产生的气体体等引起的的交叉污染染。生产操操作间、设设备、容器器应有状态态标志。加加强药材前前处理管理理。3．批生产产管理（1）定义义①批（batch）在规定限度度内，具有有同一性质质和质量，，并在同一一连续生产产周期中生生产出来的的一定数量量的药品为为一批。每每批药品均均应编制生生产批号。。②批号(batchnumber)用于识别““批”的一一组数字或或字母加数数字。用以以追溯和审审查该批药药品的生产产历史。③批生产记记录(batchrecord)一个批次的的待包装品品或成品的的所有生产产记录。批批生产记录录能提供该该批产品的的生产历史史、以及与与质量有关关的情况。。(2)各类类药品批的的划分原则则①注射剂以同一配液液罐一次所所配制的药药液所生产产的。②粉针剂以同一批原原料药在同同一连续生生产周期内内生产的。。③冻干粉针针以同一批药药液使用同同一台冻干干设备在同同一生产周周期内所生生产的。④固体半固固体(中西西药)在成型或分分装前使用用同一台混混合设备一一次混合量量所生产的的。⑤液体制剂剂在灌装(封封)前经最最后混合的的药液所生生产的。⑥中药液体体制剂及膏膏滋、浸膏膏、流浸膏膏以灌装前经经同一台混混合设备，，最后一次次混合的药药液所生产产的。⑦连续生产产的原料药药在一定时间间间隔内生生产，在规规定限度内内的。⑧间歇生产产的原料药药由一定数量量产品，经经最后混合合所得，在在规定限度度内的。(3)每批批产品的生生产管理应按产量和和数量的物物料平衡检检查。批生产记录录应字迹清清晰、内容容真实、数数据完整，，由操作人人、复核人人签字。批生产记录录应按批号号归档，保保存至药品品有效期后后一年。未未规定有效效期的药品品，其批生生产记录至至少保存3年。清场记录应应纳入批生生产记录。。产品应有有批包装记记录。4．工艺用用水(包括括饮用水、、纯化水、、注射用水水)应符合质量量标准，并并定期检验验。第十章质质量管理1．企业的的质量管理理部门受企业负责责人直接领领导，负责责药品生产产全过程的的质量管理理和检验。。2．质量管管理部门的的主要职责责(1)制定定、修订内控标准、、检验操规规；取样留留样的制度度；仪器、、设备、试试剂等管理理方法。以以及质管、、质检人员员职责。(2)决定定物料和中中间产品的的使用；决决定成品发发放；审核核不合格品品处理程序序。(3)对物物料中间产产品、成品品进行检验验工作，出出具检验报报告，并评评价其稳定定性。监测测洁净室区区尘粒数和和微生物数数。二、GMP认证管理国家依法对对药品生产产企业(车车间)实施施药品GMP监督检查并并取得认可可的制度。。国家药品监监督管理工工作的重要要内容。保证药品质质量的一种种科学先进进的管理方方法。国际贸易药药品质量认认证体制的的重要内容容。与国际认证证机构开展展双边、多多边认证合合作的基础础。1995年年，我国开开始实施药药品GMP认证。《药药品管理法法》及其《《实施条例例》。药品监督管管理部门按按规定对药药品生产企企业是否符符合药品GMP的要求进行行认证，对对合格的发发给认证证证书。设立药品GMP认证的检查查员库。国家药品监监督管理局局于2002年12月发布修修订的《药药品GMP认证办法》》，2003年1月月1日起施施行。（一）药品品GMP认证组织机机构1．SFDA主管全国药药品GMP认证工作，，负责制定定、修订GMP，GMP认证检查评评定标准；；设立国家家药品GMP认证检查员员库及其管管理工作；；负责生产产注射剂、放射性药品品、规定的生物物制品的企业认证证工作；负负责进口药药品GMP认证和国际际药品贸易易中药品GMP互认工作。。SFDA药品GMP认证中心简简称局认证证中心，承承办SFDA的GMP认证具体工工作。2．省级药药品监督管管理局的职职权职责负责本行政政区域内，，生产注射射剂、放射射性药品、、规定的生生物制品的的企业药品品GMP认证的初审工作。负责除上述述品种、剂剂型以外的其他药品品生产企业业的药品GMP认证工作。。负责本行政区区域内药品GMP认证日常监督管理及跟踪检查工作。（二）药品GMP认证申请和审审查1．药品GMP认证申请新开办的药品品生产企业，，药品生产企企业新增生产产范围，药品品生产企业新新建改建、扩扩建生产车间间的，应自取取得药品生产产证明文件，，或经批准正正式生产之日日起30日起起，按规定申申请药品GMP