生产管理质量管理

生产管理和质量管理

唐芳麟生产管理和质量管理生产管理和质量管理课题主要是针对药品生产企业在GMP管理中最容易出现质量事故的环节进行阐述的，也是检查员在现场检查时需要特别关注的方面♦

药品质量来源于设计和生产♦

在现代质量管理的生产环境中，任何一个产品生产的每一步，从最初的设计到最后产品出厂，都要有严格设计要求和规定。在这一系列的操作程序中，任何变化都要有一个程序来管理。所有的质量要求、生产操作和工艺流程都要事先设计好，并得到批准。任何的变化都必须被管理和控制。♦

为确保药品质量，必须按照GMP来控制和管理药品的生产

生产管理和质量管理为防控药品安全风险，质量管理部门担负着所生产的药品是否放行的质量责任，因此质量管理部门也是风险最大的GMP管理环节生产和质量管理的目的是确保严格按照法定的生产工艺方法和相关程序生产出符合质量标准的产品。质量管理部门通过对生产过程的严密监控，消除可能发生的质量隐患，确保药品生产符合药品GMP要求生产和质量管理的内容包含了以下影响药品质量的关键因素文件人员和培训厂房设施、设备物料各项操作

料机人法环生产和质量管理生产和质量管理文件检查文件的检查文件系统是否完整生产管理文件系统是否完整（包括产品工艺规程、岗位SOP、设备操作SOP和维护保养SOP、各项清洁SOP，生产管理规程，批生产记录及其它相关记录等）物料管理文件系统是否完整（包括物料供应商审核的管理规程，物料接收、储存和发放的管理规程，供应商档案以及记录和帐、卡等记录和凭证等）质量管理文件系统是否完整（包括物料、工艺用水、中间产品、成品、工艺介质的质量标准[内控标准]及相应的检验操作规程，批准的产品注册文件和产品工艺规程，检验仪器设备操作SOP和维护保养SOP、各项清洁SOP，质量管理[包括实验室]规程，批检验记录及其它相关记录等。）

生产和质量管理文件检查文件的检查文件是否符合规定文件是否为现行版本现场是否有操作SOP能够详细、明确地指导人员正确的操作现场是否有相应的记录，填写记录是否符合要求人员及培训

组织机构的检查要点：独立——质量管理部门独立于生产部门是一条基本原则质量管理部门有足够的权力——行使质量职责不受任何干扰机构及岗位职责——符合规范要求，是否有明确的书面工作职责

人员及培训人员的检查要点：

生产和质量管理的企业及部门负责人的专业（医药相关专业）、学历和药品生产和管理的实际经验管理和技术人员数量，特别是QA、QC人员是否足够全体员工均需进行经GMP及相关岗位培训

人员及培训

培训的检查要点培训目的

通过培训使企业的管理者和生产者明白他们对产品质量负有第一责任培训的结果应保证每个员工都能胜任他们的工作，并清楚他们所担负的职责以及操作行为对产品质量的影响

培训计划的制定

定期和随机岗位培训新员工岗前培训转岗培训引进新工艺、新技术、新设备新产品投产人员及培训培训内容药品管理法律、法规，GMP与岗位相关的专业技术与岗位相关的SOP实际操作技能岗位职责培训记录及考核培训效果及评估仓储的现场检查物料采购检查检查仓储的物料是否来自于经批准的合格供应商抽查现场物料的生产商与供应商目录是否相符检查物料是否符合药品质量标准抽查2-5种关键物料采购合同是否有关于药品质量标准的规定检验报告书显示是否符合药品质量标准或企业内控标准的规定进口物料是否符合药品进口手续进口许可（进口药品注册证/医药产品注册证/进口药品批件）口岸药检所的检验报告书

仓储的现场检检查物料接收检查查检查接收（验验收）记录及及账、物、卡卡填写是否规规范并相符；；所用计量器具具是否在校验验有效期内，，其现场状态态是否符合规规定物料编号是否否规范并符合合文件规定物料外包装是是否清洁、完完好，更换外外包装是否符符合规定物料是否码放放在货架上货位摆放是否否规范，是否否能防止发生生差错、混淆淆来料货位是否否有明显的待待验标记是否按规定请请验、取样，，有无取样标标记检查取样件数数及取样条件件是否符合规规定同时购入不同同批次的同一一种物料是否否逐批取样、、检验检查取样后原原包装的开、、封及取样标标记是否符合合规定仓储的现场检检查物料贮存检查查贮存条件检查查温湿度计放置置是否有代表表性温湿度记录是是否真实、规规范查温湿度不符符合规定时的的处理措施，，是否有通风风除湿设施防虫鼠设施是是否到位需遮光、阴凉凉、凉暗、冷冷藏的物料及及特殊药品是是否按规定贮贮存不合格物料是是否专区（库库）存放并有有明显的标志志仓储的现场检检查如采用计算机机控制系统，，是否能确保保不合格物料料及不合格产产品不放行检查计算机控控制系统的管管理规定，特特别是授权的的控制检查计算机控控制系统的验验证报告审查程序设置置的批准文件件检查物料条形形码的设置物料是否按规规定的使用期期限贮存，贮贮存期内如有有特殊情况是是否能及时复复验检查现场是否否有超过有效效期或使用期期的物料提问保管人员员关于使用期期限的概念和和有关管理规规定，是否与与文件规定相相符检查物料超过过使用期限和和发生特殊情情况的处理记记录仓储的现场检检查物料发放物料发放日期期应在质量部部门签发的合合格报告单之之后检查库房称量量器具是否在在校验检定周周期内，是否否清洁、准确确保管员是否依依据授权人签签字的“领料料单”发料，，领发双方核核对并签字进入洁净区检检验或使用的的物料是否为为整包装发出出，不在非洁洁净区破坏完完整包装标签类包装材材料是否计数数发放发料是否遵循循先进先发；；取样先发；；近效期的先先发；更换包包装的先发；；退库零头先先发的原则物料发放后是是否及时、准准确填写帐、、卡，做到帐帐、卡、物相相符。仓储的现场检检查危险品库（检检验用危险品品也可放入危危险品库保管管，可分出专专区或专柜））危险品库是否否经消防部门门认可库房用电是否否为防爆型库内是否有消消防安全设施施，通过现场场提问方式可可判断库管员员是否会使用用消防设施库内是否有通通风降温的设设施和措施库内物料管理理是否与其他他物料的管理理一致，应管管理规范到位位注意检查易腐腐蚀品的标签签是否完好清清晰仓储的现场检检查药品标签说明明书是否与药药品监督管理理部门批准的的内容、式样样、文字相一一致标签说明书是是否经企业质质量管理部门门校对无误后后印制、发放放、使用检查标签类包包材的发放数数量是否与包包装指令相符符检查仓库是否否有用于验收收的标签说明明书的标准样样本标签、说明书书是否经质量量部门检验放放行后才可发发放使用检查标签、说说明书的取样样是否规范，，取样后是否否除留样外计计数返还给仓仓库检查标签类包包材发放、使使用、销毁的的记录，注意意数字的对应应性、合理性性检查标签签类包材材的销毁毁是否在在质量部部门监控控下进行行现场检查查2-5种（批批）标签签类包材材的实际际数量与与账、卡卡是否相相符生产现场场及操作作检查检查生产产现场是是否规范范人员、物物料进入入洁净区区是否符符合规定定，是否否有造成成环境污污染的风风险人员洁净区人人员数量量是否符符合规定定并严格格执行进入洁净净区的人人员是否否仅限于于该区域域生产操操作人员员，其它它人员进进入是否否经批准准并有进进入该区区域的记记录必要时时，观观察操操作人人员的的更衣衣程序序，是是否严严格执执行SOP现场操操作人人员着着装是是否符符合要要求物料是否在非洁洁净区区内清清扫外外包装装缓冲间间的洁洁净级级别是否与操作作间应应一致致缓冲间间或传传递窗窗两侧侧的门门是否能同时时打开开，如如能同同时打打开是是否装装有报报警装装置物料在在缓冲冲间或或传递递窗内内停留留的时时间是是否有有规定定。生产现现场及及操作作检查查称量操操作是否正正确物料称称量之之前是是否对对磅秤秤和天天平的的零点点进行行校对对（称称量SOP是否否包括括天平平使用用前的的校正正），用用于称称量的的砝码码是否否在良良好的的维护护状态态，物物料称称量之之后是是否及及时贴贴标签签观察一一个称称量操操作是是否符符合要要求活性成成分称称量次次序是是否放放在最最后，，是否否及时时进行行称量量记录录，是是否有有第二二个人人进行行称量量复核核批号管理理批号的划划分是否否符合要要求批量是否与最最终混合设备备的生产能力力相一致（按按不同类别和和剂型要求）运行的设备是是否符合要求求，确保没有有安全和交叉叉污染的风险险运行的设备是是否有安全防防护设施，设设备运行时设设施是否为关关闭状态，密密闭的设备（（配制罐、混混合罐）运行行时是否为密密闭状态生产现场及操操作检查捕吸尘和防止止交叉污染的的措施是否有有效产尘量大的房房间是否保持持相对负压（（如称量间、、口服固体的的粉碎过筛进入流化床干燥器的空气过滤方法是否符合要求

进入流化床干燥器的空气还包括进入热风循环干燥箱和进入高效包衣机的空气等，检查是否均经过中效或亚高效过滤器过滤生产使用的筛网、过滤材料使用前后是否有检查，并有记录液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌过程是否经验证制定了时限范围；检查其时限是否在规定的范围内，若超过限度，是否有相应的处理记录直接接触药品的介质如压缩空气是否无油并经过除油、除水、除菌三级过滤

生产现场及操操作是否存在高活活性产品（如如激素类、抗抗肿瘤类）和和普通产品共共用生产线或或空调净化系系统情况高活性产品是是否设计独立立的生产线和和独立的空调调系统如存在高活性性产品（如激激素类、抗肿肿瘤类）和普普通产品共用用生产线或空空调净化系统统情况，重点点检查避免交交叉污染的措措施及相关验验证工作是否否符合要求检查是是否阶阶段性性交替替生产产，不不同产产品是是否使使用各各自专专用的的生产产设备备激素类类、抗抗肿瘤瘤类高高活性性产品品的生生产和和产量量与其其阶段段性生生产的的周期期是否否对对应应激素类类、抗抗肿瘤瘤类高高活性性产品品生产产结束束是否否按清清洁规规程彻彻底清清场高活活性性产产品品的的清清洁洁验验证证是是否否包包含含主主要要操操作作间间、、回回风风口口、、总总排排风风口口等等清清洁洁确确认认生产产现现场场及及操操作作关键键设设备备是否否有专专门门的的清清洁洁方方法法，，清洁洁方方法法是是否否符符合合产产品品特特性性，，其其有有效效性性是是否否经经过过验验证证对需需要要拆拆卸卸清清洗洗的的部部件件，，在在清清洁洁规规程程中中是否否有详详细细的的拆拆卸卸、、安安装装介介绍绍。。检查查各各生生产产线线，，主主要要设设备备的的清清洁洁验验证证方方案案、、报报告告等等。。清洁洁后后的的容容器器存存放放是否否符合合要要求求，，能能防防止止二二次次污污染染的的风风险险非无无菌菌制制剂剂产产品品容容器器清清洁洁后后存存放放是是否否符符合合要要求求无菌菌制制剂剂产产品品容容器器清清洁洁后后是是否否置置于于灭灭菌菌柜柜中中灭灭菌菌、存放放操作作间间、、设设备备、、容容器器具具的的状状态态标标识识是是否否齐齐全全，，是是否否符符合合要要求求是否否有有设设备备完完好好卡卡、、设设备备状状态态卡卡、、房房间间生生产产状状态态卡卡、、清清洁洁状状态态卡卡，，是是否否有有清清洁洁有有效效期期的的规规定定使用用的的清清洁洁剂剂和和消消毒毒剂剂是是否否在在相相关关SOP有有明明确确规规定定，，如如清清洁洁剂剂和和消消毒毒剂剂的的类类型型及及使使用用浓浓度度，，用用于于无无菌菌操操作作区区，，是是否否经经除除菌菌过过滤滤生产产现现场场及及操操作作检查查正正在在生生产产的的一一批批产产品品的的批批记记录录记录录是是否否真真实实、、完完整整、、及及时时、、如如有有修修改改是是否否符符合合要要求求是否否所所有有的的中中间间控控制制结结果果都都在在规规定定的的范范围围内内是否否有有物物料料平平衡衡（（包包括括包包装装材材料料）），，其其计计算算结结果果是是否否在在规规定定范范围围内内是是否否有有偏偏差差，，检检查查相相关关的的偏偏差差处处理理记记录录操作人、复核核人签名返工、不合格格品的处理是是否经过质量量部门的批准准，并及时记记录包装材料领发发使用、打印印批号、剩余余、损坏及销销毁是否有并并执行严格的的复核程序。。是否能及时时、正确填写写记录；生产现场及操操作检查现场操作作人员的生产产操作是否规规范是否严格执行行批准的工艺艺规程是否根据工艺艺规程要求使使用工艺用水水是否严格执行行相应的SOP是否严格执行行批生产指令令是否及时贴标标签投料过程是否否经第二个人人复核尾料的回收利利用是否按相相应的sop要求执行每批产品中加加入尾料的量量是否在工艺艺规程中有明明确规定并及及时记录质量保证物料监控的检检查要点：供应商审计物料采购物料、仓贮监监控职责的的履行物料的取样、、检验、放行行物料有效期或或复验期及复复验进口原辅料的的检验标签、说明书书形式及内内容不合格物料的的处理质量保证质量管理部在在供应商审计计中的责任起草和批准供供应商质量评评估和现场审审计程序；制订“用户标标准”；对每一个物料料供应商进行行质量评估；；组织实施对主主要物料（关关键物料）供供应商的现场场审计；建立供应商审计档案；下达批准供应商的目录，及时更新，监督执行情况。质量保证质量评估和建建立供应商档档案的要求生产商或供应应商的资质证证明文件和其其他相关信息息；营业执照药品生产许可可证/商商标、条形码码印刷许可证证等药品GMP认认证证书/ISO认认证/CE认证等药品批准文号号/内包包材注册证等等所有资质证明明文件都应在在有效期内，，复印件加盖盖企业红章供应商最好是是直接的生产产商质量保证生产过程监控控的检查要点点：对关键操作和和关键工艺参参数的监控对生产环境、、设备、卫生生的监控对生产过程中中不符合工艺艺规程的操作作的处理对生产中物料料、中间产品品的监控对生产中的异异常情况及偏偏差的处理对不合格品的的处理对返工、重新新加工或尾料料的回收使用用的处理对工艺用水的的生产监控对批记录填写写的监控质量保证批记录审核和和成品放行的的检查要点：：检查批记录审审核放行单，，是否经审核核符合规定后后放行是否与批处方一致致并符合工艺艺规程步骤要要求与关键工工艺参数相符符是否完整真实实及准确、可可靠批量和设备装装载量是否与与验证的范围围相符合生产各阶段的的产率及物料料平衡的计算算是否符合要要求是否对任何何偏差都被被调查，进进行了风险险评估，并并得到批准准对报废产品品的销毁处处理是否在在QA的监监控下销毁毁批检验记录录是否符合合规定质量保证每个产品均均应做产品品质量回顾顾，每年至至少一次是否有产品质量回回顾文件，，是否包括括以下内容容：物料质量、、生产过程程控制、成成品质量情情况及调查查所有不符合合质量标准准的批次及及其调查所有重大偏偏差调查处处理、整改改和有效的的预防措施施变更控制包包括生产工工艺或检验验方法以及及药品注册册的所有变变更稳定性考察察的结果趋趋势分析所有因质量量原因造成成的退货、、投诉、召召回及其调调查以往产品生生产工艺和和设备设施施的整改措措施完善与与否新注册或变变更批准的的药品上市市后的质量量状况委托生产、、委托检验验以及委托托协议的质质量回顾对质量回顾顾审核的结结果进行评评估，提出出整改和预预防性措施施或进行再再验证的评评估意见质量保证验证的检查查要点：企业是否有有常设的验验证组织机机构验证总计划划及实施情情况验证实施文文件是否完完整、真实实、可靠质量保证用户投诉及及不良反应应的检查要要点：用户投诉、、不良反应应及产品召召回文件是是否完整是否有专人人负责处理理投诉并及及时将处理理情况向质质量负责人人通报对发现和怀怀疑的某批批产品存在在潜在质量量缺陷时所所采取的措措施，是否否检查其它它相关批次次出现生产失失误、产品品变质、不不良反应或或其它重大大质量问题题，是否及及时向当地地药品监督督管理部门门报告质量保证退货的检查查要点：退货管理文文件是否完完整退货的管理理是否符合合要求质量保证自检的检查查要点：自检管理文文件是否完完整是否建立自自检组织机机构，相关关部门是否否均有人员员参加是否按要求求定期组组织自检检检查（每每年至少一一次）自检内容是是否全面，，是否对人人员、厂房房、设备、、文件、生生产、质量量控制、药药品放行、、投诉、药药品召回等等项目均进进行了检查查，是否对对其符合质质量保证的的要求予以以确认是否有详细细的自检记记录和报告告，记录内内容是否包包括自检过过程中观察察到的所有有缺陷、评评估结论、、整改措施施，以及整整改措施的的实施记录录质量控制质量控制设设施的检查查要点：实验室布局局是否合理理、各类检检验室是否否齐全，并并有足够的的空间操作作无菌实验室室与微生物物限度室是是否分开生物检定与与微生物限限度检查、、放射性同同位素室是是否分开阳性菌室是是否单独设设立，是否否直接对外外排风实验动物房房是否有国国家规定的的资质证明明质量控制检验操作的的检查要点点：质量标准和和检验操作作规程是否否符合现行行的法定标标准并严格格执行检验方法的的验证是否否按规定实实施并符合合相关规定定质量控制检验仪器、、设备的检检查要点：检验仪器及及设备能否否符合并满满足检验需需要检验仪器及及设备的计计量校验和和操作、清清洁维护保保养SOP及记录、、凭证是否完完整并按规规定实施质量控制样品的处理理及检验的的检查要点点：样品的请验验、取样、、存放、接接收和发放放文件是否否完整样品的取样样、接收、、存放、分分发及分发发后的检验验时间是否否符合规定定