抗体偶联药物行业专题研究

抗体偶联药物行业专题研究1

抗体偶联药物：靶向杀伤肿瘤细胞的“生物导弹”兼具单抗药及细胞毒素优点，ADC药物临床价值巨大肿瘤治疗的“生物导弹”，临床价值潜力巨大。抗体偶联药物（Antibody-drugconjugates,

ADC）由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体（Antibody）与不同数目的小

分子毒素（Payload）通过连接子（Linker）偶联组成，是近年来肿瘤学发展最快的药物类

别之一。由于兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点，

ADC药物可高效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好

的疗效，被称为肿瘤治疗领域的“生物导弹”。此外，ADC药物具备与其他疗法联合的协

同作用并可用于治疗单抗药物疗效不佳的大量潜在患者，展示出巨大的临床治疗价值。ADC药物通过抑制肿瘤

DNA复制或阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞死亡。ADC药物进

入血液循环后，与肿瘤细胞表面靶抗原受体结合，形成

ADC-抗原复合物，被肿瘤细胞内

吞，进而经过溶酶体降解，细胞毒素在胞内释放，结合至

DNA小沟或微管蛋白，抑制肿

瘤

DNA复制或阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞死亡。疏水性小分子毒素还可以通过细胞膜扩散，对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性，称为“旁观者效应”。对于部分抗体靶标异质性表

达的肿瘤，旁观者效应是

ADC药物杀伤肿瘤细胞的关键机制。ADC药物经历三代变革，技术日臻成熟第一代

ADC药物以靶向

CD33

的

Mylotarg为代表性药物，使用鼠源抗体，免疫原性

较强，易产生人抗鼠抗体；连接子不稳定，毒素在血浆中提前释放导致严重的毒性反应；

细胞毒素药物效力不足，不足以杀死肿瘤细胞。第二代

ADC药物以靶向

CD30

的

Adcetris和靶向

HER2

的

Kadcyla为代表，使用人

鼠嵌合抗体、人源化单抗代替鼠源单抗，采用了毒性更高的细胞毒素和更稳定的连接子，

但药物/抗体比率（DAR）不均一，循环中的未结合细胞毒素的裸抗占比较多，竞争偶联药

物抗原结合位点，降低了疗效；此外，药物过多的与抗体结合易引起抗体聚集、清除速度

加快、非特异性毒性增加等问题。第三代

ADC药物得益于定点偶联技术的发展，可将

DAR值稳定在

2-4

左右，稳定性

和药代动力学得到改善；同时利用可剪切连接子发挥旁观者效应，提升了疗效，降低了毒

性反应，代表药物为靶向

HER2

的

Enhertu。ADC药物曲折中发展，市场快速成长ADC药物发展曲折中前行，近年来进入爆发阶段。早在

1913

年，德国诺贝尔奖得主

PaulEhrlich就首次提出了

ADC药物的设想。1958

年

Mathe首次将抗鼠免疫球蛋白与

MTX偶联用于治疗白血病，但由于免疫原性等问题，实验未获成功。直到

1975

年，杂交

瘤技术生产单克隆抗体的发展正式拉开了

ADC药物研发的序幕。利妥昔单抗和曲妥珠单

抗的上市为

ADC药物的面市进一步奠定了基础。2000

年，首款

ADC药物辉瑞的

Mylotarg获

FDA批准上市用于治疗急性髓系白血病（AML），但由于连接子不稳定、细胞毒素提前

释放引起严重毒性反应，Mylotarg于

2010

年撤市。随后辉瑞调整剂量，并补充更多数据

后，该款药物的收益-风险比终于获得认可，2017

年

Mylotarg重新上市。从

Mylotarg首

次上市到再次上市的

17

年间，一共仅有

3

款

ADC药物获批上市，随后在生物技术的不断

突破下，ADC药物发展逐步成熟，上市品种快速增加。全球共有

14

款

ADC药物获批上市，国内已获批

4

款。截至目前，全球已有

14

款

ADC药物获批上市，7

款用于血液肿瘤，7

款用于治疗实体瘤，靶点涉及

CD33、CD30、CD22、

CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR、CD19

和

TF。其中，4

款

ADC药

物在中国上市。荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗于

2021

年

6

月

9

日在国内获批上市，

成为首个获批的国产

ADC新药。此外，Adcetris和

Kadcyla于

2020

年获

NMPA批准在

中国上市,

Besponsa于

2021

年

12

月在中国获批上市。越来越多的

ADC药物获批激发

了药企对于

ADC的研发热情，随着临床进展的推进，未来将有更多

ADC药物及适应症推

进到临床后期进而获批上市。全球

ADC药物市场规模快速增长。已经上市的

ADC药物在全球市场各个地区均展现

出良好的销量增长态势。美国：首款

ADC药物在美国上市，目前在上市药物数量及市场规模均遥遥领先

于其他地区。自

2011

年以来共有

11

款

ADC药物获批上市，2016-2020

年，美

国

ADC药物市场规模从

3.29

亿美元增长至

14.70

亿美元，CAGR高达

45%，

是全球增速最快的地区。欧洲：目前共有

7

款

ADC药物获批，2016-2020

年，欧洲地区

ADC药物市场规

模从

3.59

亿美元增长至

5.81

亿美元，CAGR为

13%。日本：自

2014

年以来共有

4

款

ADC药物获批，2016-2020

年，日本

ADC药物

市场规模从

1.03

亿美元增长至

2.22

亿美元，CAGR为

21%。中国：全球上市较早的

Adcetris和

Kadcyla2020

年在中国获批上市，2020

年两

款药物合计销售额为

57

万美元。2021

年

6

月，首款国产创新

ADC药物-荣昌生

物的

RC48（爱地希）上市，目前共有

3

款

ADC药物在中国上市销售。中国刚

刚迎来

ADC药物的研发热潮，我们预计市场将在未来

5

年内快速成长。2

全球

ADC研发热情高涨，差异化竞争是关键全球

ADC热门靶点集中，适应症以实体瘤为主全球共有

408

款

ADC药物在研，大多数处于临床早期。近年来，ADC药物在全球掀

起研发热潮，成为众多新药研发企业重点布局领域。根据

Insight数据库统计，截至

2021

年

12

月

29

日，全球共有

408

个

ADC药物处于不同研发阶段。目前大部分

ADC药物处

于临床早期，仅

15

款产品已上市（占比

4%，其中一款为印度上市的

Kadcyla仿制药），

13

个候选药物进入临床

III期阶段（占比

3%），而处于临床

I期、临床前阶段的药物高达

137、156

款，分别占比约三分之一。全球

ADC药物研究靶点集中在经验证的成熟靶点，热门靶点药物竞争日趋激烈。全

球已知靶点的

310

个

ADC药物（408

个药物中，98

个靶点尚未披露），较为热门的靶点

包括

HER2、CLDN-18.2、CD19、FRα、CD33、ROR1、CD70、CD276、IL3RA、DLK1

等，大多为已有药物获批上市、经验证的成熟靶点。其中在研药物数量最多的是

HER2，

共有

40

个，CLDN-18.2

排名第二，共有

14

个。此外，103

个

ADC药物布局靶点没有同

类产品在研（占比

25%）。全球

ADC药物适应症以实体瘤为主，并向眼病、自身免疫等领域延伸。从全球在研

ADC药物适应症布局情况看，肿瘤占绝大多数。与已上市的药物的适应症布局情况不同（14

款上市产品中，7

款用于血液瘤治疗，7

款实体瘤），在研

ADC药物更多往实体瘤延伸（占

比高达

64%），主要集中在乳腺癌、肺癌、胃癌等患病人群较多的癌种，血液瘤占比

18%。

其他适应症包括类风湿性关节炎、AL淀粉样变性、金黄色葡萄球菌血症、移植物抗宿主

病以及年龄相关黄斑变性等眼病。国内

ADC研发仍处于起步阶段，后期管线以引进为主国内药企

ADC药物研发仍处于起步阶段，后期管线产品以外企及联合开发为主。根

据

Insight数据库统计，截至

2021

年

12

月

29

日，国内共有

74

个

ADC药物处于不同研

发阶段。其中临床

I期占比最高（为

35%），这部分药物以国内企业自主研发为主，代表

企业包括荣昌生物、科伦药业、恒瑞医药、多禧生物等。处于临床后期（III期及以上）的

产品共有

17

款，其中本土企业申报的产品仅

3

款，该部分药物主要由海外药企开发，多

是海外已经上市或进入临床后期的产品。除荣昌生物、东曜药业、百奥泰（已终止）的

3

款药物为自主研发外，其余均由外企研发。国内药企为实现

ADC药物的快速上市，积极

引进海外临床后期的

ADC产品，包括云顶新耀、华东医药和浙江医药等。国内

ADC药物研究靶点扎堆

HER2

和

TROP2，血液瘤相关靶点布局相对较少。国

内已知靶点的

69

个

ADC药物（74

个药物中，5

个靶点尚未披露），较为热门的靶点包括

HER2、TROP2、CLDN-18.2、MET、NECTIN4、CD79B、TNFRSF8、CD20、MSLN和

EGFR。相比全球热门靶点，CD22、BCMA等靶向血液瘤的靶点布局明显减少。其中

在研药物数量最多的是

HER2，共有

22

个，TROP2

排名第二，共有

7

个。国内约三分之

一的

ADC药物靶向

HER2，目前除

2

款已获批上市，4

款处于临床

III期外，尚有

9

款处

于临床

I期。随着越来越多

ADC药物布局靶向

HER2，预计该靶点的

ADC药物将面临较

为激烈的竞争格局。国内

ADC药物适应症以实体瘤为主，尚未有本土药企布局肿瘤以外领域。从国内在

研

ADC药物适应症布局情况看，实体瘤占绝大多数（70%），血液瘤次之（15%），与全

球适应症布局基本相似。而其他适应症仅有

KodiakSciences的

KSI-301

布局糖尿病黄斑

水肿等眼科疾病，尚未有本土药企涉足肿瘤以外的领域。ADC药物市场潜力巨大，全球掀起合作/并购热潮最早上市

10

款

ADC药物市场潜力巨大，预计

2026

年全球

ADC药物市场规模有望超过

400

亿美元。根据发表在

NatureReviews的Theoncologymarketforantibody-drugconjugate

（CarolinadoPazo等）一文，最早上市的

10

款

ADC药物市场规模预计到

2026

年将超过

164

亿美元。其中

trastuzumabderuxtecan（Enhertu，阿斯利康/第一三共）

已获批多个乳腺癌（含

HER2+、HR+/HER2-及三阴性）适应症，并且用药时间较长，将

以

62

亿美元的销售额成为最畅销的

ADC药物。Enfortumabvedotin（Padcev，Seagen/

安斯泰来）获批治疗经治的转移性尿路上皮癌，未来有望适应症拓展至患者人群更多的早

期阶段，2026

年全球销售额有望达到

35

亿美元，位居第二位。在全球

ADC药物研发热

潮下，随着未来更多其他

ADC药物获批以及适应症的不断拓展，销售额有望快速增长。

假设到

2026

年，最早上市的

10

款

ADC药物占据

40%市场份额，则全球销售额有望达到

410

亿美元。经我们测算，HER2

ADC药物

2025

年国内市场空间超

30

亿元。HER2

靶点的扎堆

也反映该靶点

ADC药物较大的市场空间。国内靶向

HER2

的

ADC药物适应症集中在晚期

乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌，代表性药物包括罗氏/ImmunoGen的恩美曲妥珠单抗，荣昌

生物的维迪西妥单抗。我们以晚期乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌这三个主要的适应症测算国

内

HER2

ADC药物的市场空间。根据我们测算，到

2025

年国内

HER2

ADC药物用于治

疗晚期乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌的市场规模分别为

17.17

亿、13.84

亿、0.36

亿，合计

31.37

亿元。国内药企

ADC药物研发仍处于起步阶段，荣昌生物进度国内领先。相比美国，国内

ADC药物起步较晚，首款

ADC上市时间间隔

21

年。进展最快的荣昌生物维迪西妥单抗

于

2021

年

6

月获批上市，成为国内首款上市的国产

ADC药物，此外进度较快有正在申报

上市的云顶新耀（与

Immunodedics合作），处于临床

III期的东曜药业（自主研发）、齐鲁

制药（与

SesenBio合作）、浙江医药（自主研发）、华东医药（与

ImmunoGen合作）、

缔脉生物（与

KodiakSciences合作）。恒瑞医药布局的

ADC药物尽管仍处于研发早期，

管线数量国内最丰富（1

款

II期、6

款

I期，靶点涉及

HER2、c-MET等）。全球掀起

ADC药物合作/并购热潮，争取快速布局

ADC药物赛道。国内外众多企业

看到

ADC药物巨大的临床潜力以及不断扩展的适应症，为了瓜分

ADC药物广阔市场空间

的份额，在自主研发的同时，通过战略合作，并购等方式快速布局

ADC药物赛道。其中

较为著名的是阿斯利康接连与第一三共签订三款

ADC药物（靶向

HER2、TROP-2、HER3）

的合作，以及吉利德以约

210

亿美元收购

Immunomedics，获得了其一款靶向

TROP2

的商业化

ADC产品

Trodelvy全球首个上市的靶向

TROP2

的抗体偶联物。3

ADC研发壁垒高，三大元件不断优化抗体：高特异性、内吞作用，决定

ADC疗效的关键因素不同的嵌合抗体的免疫原性程度不同，降低鼠源性有利于解决异种蛋白的排斥问题。

早期

ADC药物采用鼠源抗体，易引起急性超敏反应或产生人抗鼠中和性抗药抗体，第二、

三代

ADC药物中，人源化抗体广泛使用，极大的规避了上述问题。已上市

ADC药物抗体种类以

IgG1

为主。从抗体种类来看，目前所有在研

ADC药物

均采用免疫球蛋白

G（IgG），这种生物分子具有多个天然结合位点，并可被进一步修饰产

生新的活性位点，此外，IgG对于靶抗原具有高亲和力，在血液循环中半衰期较长，因此

是

ADC药物抗体部分的理想选择。IgG共有四种亚型（IgG1、IgG2、IgG3

和

IgG4），已

上市

ADC药物中，除辉瑞的

Mylotarg和

Besponsa采用

IgG4

抗体，其余均选择

IgG1

作

为抗体。IgG1

具有较强

ADCC、CDC效应及更长半衰期。IgG1

和

IgG3

相较于

IgG2

和

IgG4

具有更强的抗体依赖的细胞毒效应（ADCC）和补体依赖的细胞毒效应（CDC），可与细

胞毒素形成协同作用杀伤肿瘤细胞，然而

IgG3

分子循环半衰期较短，血浆清除速度过快，

因此不是

ADC抗体的最佳选择。也有部分研究者认为

ADCC作用加上小分子毒性药物将

导致

ADC药物毒性过强，但目前尚无定论。此外，IgG2

和

IgG4

铰链区二硫键较难还原，

ADC生产难度较大，并且

IgG4

抗体易发生

Fab臂交换，形成新的杂合

IgG4，低

pH条件

下稳定性不及

IgG1。但对

IgG4

的重链改造可有效解决这一问题，因此对不同抗体亚型的

修饰以增强稳定性或抗体特异性可能是未来研发的新方向。理想的抗原应具备以下几个特征：（1）抗原具有高特异性。即在肿瘤细胞高表达而在

正常细胞低表达，以减少

ADC药物的脱靶效应；（2）目标抗原应具有胞外表达域，以便

循环中的抗体结合并进入目标细胞；（3）抗原不分泌至胞外进入血液循环，以避免抗体在

循环中与游离抗原结合，导致全身性毒性；（4）抗原具有内吞作用，使其与抗体结合后，

ADC药物能被转运到细胞内，介导细胞毒素发挥杀伤作用。抗原选择的“加分项”而非必要因素包括：（1）干扰细胞生长。ADC药物对细胞生

长的抑制作用主要通过内化而非抑制细胞生长。然而结合可参与细胞分裂通路的抗原（譬

如

CD30、CD70）可增长

ADC药物的疗效；（2）旁观者效应。肿瘤细胞具有一定的异质

性，抗原-抗体结合诱导的

ADC药物内吞仅对部分肿瘤细胞有效。部分抗原表达的肿瘤细

胞被杀伤后会释放活性氧自由基、细胞毒性代谢物及

ADC药物到周围的肿瘤细胞。理想的抗体应具备以下几个特征：（1）高特异性及低抗原免疫原性是

ADC药物抗体

的主要特征。可避免抗体非特异性结合到其他抗原造成对正常细胞的损伤，或在抵达目标

肿瘤细胞前的消耗；（2）抗体的高亲和力。抗体与抗原较高的亲和力可促进

ADC药物的

高效内吞；（3）受体介导的抗体内吞。CaseStudy:

Anantibody-drugconjugatetargetingMUC16

forovariancancer.（LeipoldDet.al）一文的研究表明针对同一抗原的不同抗体具有不

同的程度的内吞作用，快速的内吞作用可减少

ADC的脱靶效应，从而提高药物疗效及安

全性。此外，内吞的途径也十分重要，假设

ADC药物内吞后被运输到高尔基体或内质网

（非水解环境）而不是溶酶体（可水解环境），则将大大影响

ADC药物细胞毒素的释放。抗体选择的“加分项”而非必要因素为抗体本身的治疗作用。抗体的治疗作用通常是

通过免疫反应介导，包括抗体介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体介导的细胞吞噬作用

（ADCP）、补体介导的细胞毒性作用（CDC）以及细胞因子激活通路的调节，这些治疗作

用可提升

ADC药物对目标细胞的杀伤作用。连接子：精准切割、高均一性，决定

ADC安全性的关键因素连接子是决定

ADC药物系统毒性及临床疗效的关键组分。连接子的作用主要体现在

两个方面：（1）确保当

ADC药物仍在血液循环中时，细胞毒素紧紧与单抗连接。在血液

中不稳定的连接子会导致细胞毒素提前释放，致使严重的全身性毒副作用，并且降低了抵

达肿瘤组织的

ADC药物数量；（2）确保当

ADC进入肿瘤细胞后，细胞毒素可有效释放。

由此可见，连接子是决定

ADC药物系统毒性及临床疗效的关键组分。连接子可大致分为两类：可切割连接子（cleavablelinker）和不可切割连接子

（non-cleavablelinker）。二者在二三代

ADC药物中均有应用。可切割连接子利用肿瘤细

胞（低

pH，还原环境）和循环内环境（如溶酶体的蛋白水解酶）差异断裂并释放细胞毒

素。可切割连接子：可分为三种类型：（1）酸依赖性腙键（代表性药物如

Mylotarg）；（2）

氧化还原依赖的二硫键；（3）可酶切肽键。然而，在临床上这些可剪切连接子在血液循环

中都有不同程度释放，导致系统性毒性，这也是

Mylotarg因毒性较高撤出市场的主要原因

之一。不可切割的连接子：（譬如硫醚键--代表性药物

Kadcyla）的优势在于血液环境中更加

稳定，仅在溶酶体中切割释放细胞毒，安全性明显更好。然而不可切割连接子通常会残留在细胞毒素上，影响其杀伤活性及细胞穿透性。因而对周围的异质性肿瘤细胞杀伤作用有

限，不能充分发挥旁观者效应。提高产品均一性，定点偶联有效拓宽治疗窗传统随机偶联方式产生的

ADC为异质混合物，均一性和稳定性差。ADC利用连接子

将单抗与细胞毒素连接，传统

ADC药物多采用随机偶联方式，利用赖氨酸的氨基或打开

链间二硫键获得的半胱氨酸的巯基进行偶联，难以控制偶联位置和数量。因此传统的

ADC药物是高度异质混合物，包含了不一样的

DAR和不一样的偶联位点，稳定性差，易发生

聚集，且其中的细胞毒素容易脱落而产生非治疗性毒副作用均一性较差，稳定性低，影响

药效与治疗窗口。赖氨酸偶联：抗体表面的赖氨酸能和连接子上的琥珀酰亚胺（NHS）酯反应，从而构

建

ADC。IgG分子具有超过

80

个赖氨酸残基，其中溶剂可及性高的位点超过

20

个，这些

氨基酸均可被酰化偶联导致异质混合物的产生，因此采用赖氨酸偶联得到的

ADC药物异

质性较强。使用该偶联法的代表性

ADC药物有

Kadcyla、Mylotarg及

Besponsa。二硫键还原半胱氨酸偶联：通过抗体上的半胱氨酸和连接子上的马来酰亚胺发生反应

构建

ADC。IgG序列内的半胱氨酸残基较赖氨酸数量少很多，一个

IgG含有

16

对二硫键，

其中

12

对为链内，4

对为链间。4

对链间二硫键在还原剂作用下可还原出

8

个具有亲核性

能的巯基，是偶联的潜在位点。相较赖氨酸偶联，该偶联方式显著降低

ADC的异质性，

得到均一性更高的

ADC。然而这种偶联方式的二硫键可完全或部分还原，导致产生的

ADC每个抗体最多有

8

个有效载荷，仍会产生不均一的

ADC药物。该法是目前使用最多的偶

联方式，譬如

Adcetris、Trodelvy和

Enhertu。近年来定点偶联技术的出现实现了抗体和小分子毒素的定点定量偶联，均一稳定，具

有更好的活性和药动学特性，有效拓宽了治疗窗，极大推动了

ADC领域的发展。定点偶

联技术主要分为五类：Thio-Mab技术、引入非天然氨基酸、糖基偶联、氨基定点偶联和

酶促多肽偶联。Thio-Mab技术：Thio-Mab技术由

Genetech首先开发，在抗体

Fab表面筛选出

反应性半胱氨酸的突变位点（曲妥珠单抗的

LC-V110

和

HC-A114）进行半胱氨

酸突变，利用三（2-羧乙基）膦（TCEP）或二硫苏糖醇（

DTT）只打开抗体链

间二硫键，并使突变的半胱氨酸的巯基处于自由态，再应用

CuSO4

或脱氢抗坏

血酸（

dhAA）将链间二硫键重新连接，最后利用游离巯基与药物连接子反应，

实现抗体药物定点偶联。引入非天然氨基酸：该技术通过引入可特异性识别非天然氨基酸的

tRNA和氨酰

tRNA合成酶，与对应的非天然氨基酸结合形成氨酰

tRNA，再通过其反密码子与

mRNA上的密码子互补，将非天然氨基酸整合到多肽链中。引入的非天然氨基酸

上的酮基或叠氮基官能团可与连接子-毒素定向偶联。形成的化学键非常稳定，在

血液中不易解离。Ambrx开发的EuCODE平台和SutroBiopharma开发的XpressCF+平台分别利用引入非天然氨基酸的酮基和叠氮苯丙氨酸残基开发了

ARX788

和

Stro-001、Stro002。糖基偶联：Synaffix的

GlycoConnect技术利用糖苷内切酶使天然抗体上的糖基

暴露出

N-乙酰氨基葡萄糖，进而将经叠氮修饰后的

N-乙酰半乳糖胺利用糖基转

移酶连接到抗体的

N-乙酰氨基葡萄糖上，被叠氮修饰后的抗体进一步与双环酮

修饰的连接子-毒素发生点击化学反应，形成稳定的共价键，得到定点偶连的

ADC。2019

年

4

月，上海美雅珂以

1.25

亿美元引入

Synaffix的

GlycoConnect和

HydraSpaceADC技术，用于开发

ADC药物。特定赖氨酸的氨基定点偶联：由于抗体上的赖氨酸数目众多，利用赖氨酸偶联将

导致位置和数量高度不均一。氨基定点偶联策略利用赖氨酸在特定

pH下与亲核

试剂的反应速率差异，选择合适的连接子，可选择性与特定赖氨酸残基偶联。四

川科伦的

A166

是全球首个基于此技术开发的

ADC药物，用于治疗

HER2

阳性乳腺

癌。酶促多肽偶联：利用基因工程技术使抗体中产生能被某些酶识别的相关氨基酸序

列，再利用酶对底物的特异性将其中的特定氨基酸残基进行改造，从而实现定点

偶联。主要包括

SMARTag技术、ConjuAll技术等，分别利用甲酰甘氨酸合成酶

（FGE）和类异戊二烯转移酶。由

LegoChemBiosciences与复星医药合作开发

的

FS-1502（LCB14-0110）采用的就是

LegoChem公司的

ConjuAll技术。由于定点偶联对

ADC药物的活性和药物动力学特性都有至关重要的作用，定点偶联

仍是以后

ADC发展的方向，推动

ADC药物向这高均一性、高稳定性和高药效性发展。目

前已上市的

ADC药物大多采用随机偶联方式。随着定点偶联技术的发展，ADC药物将展

现出更大的临床治疗价值。细胞毒素：高毒性、高稳定性，决定

ADC活性的关键因素细胞毒素是决定

ADC药物杀伤力大小的关键因子。理想的细胞毒素应该具有以下几

个特性：具有高毒性：通常中度毒性的细胞毒素分子杀死单个细胞需要的数量大于

10

6，

而每个肿瘤细胞表面大约存在

10

5

个抗体能结合的抗原。并且，从

ADC药物的

细胞毒素通过抗体抗原结合内吞进入细胞、到在细胞内释放出细胞毒素分子的过

程中，实际能够进入到细胞的细胞毒素分子数很低（被内化的抗体不到注射剂量

的

0.1%）。因此

ADC药物携带的细胞毒素首先有具有很强的毒性（IC50

应小于

10nM）。低免疫原性：高毒性的细胞毒素可以在植物、动物或微生物中提取，确保细胞毒

素在人体中的免疫原性小到可以忽略不计。高稳定性：细胞毒素应该在药物制备和储存时维持稳定；在血液循环中能保持稳

定性，因为细胞毒素会长时间在血液中循环，要避免其在血液中释放或分解；在

细胞质和溶酶体中保持稳定，不受低

pH条件影响而分解。具有可修饰的官能团：细胞毒素分子要有可修饰的官能团或可引入官能团的位点，

能进一步与单克隆抗体相连。ADC药物所用细胞毒素可分为三类，微管蛋白抑制剂最为常见。早期

ADC药物开发

选用了临床上常用的化疗毒性药物，包括多柔比星、甲氨蝶呤、丝裂霉素、氟尿嘧啶及长

春碱等，但与抗体连接后，在低浓度下杀伤肿瘤细胞的效果太弱，因此不能作为

ADC药

物的细胞毒素。目前临床试验或已上市

ADC药物所用的细胞毒素约

6-8

个，主要是天然

来源，按作用方式可大致分为三类：（1）微管蛋白抑制剂（奥利斯他汀类

Auristatins和美

登素生物碱类

DMs）；（2）DNA合成抑制剂（卡奇霉素

calicheamicin、多米卡星

duocarmycin，及吡咯并苯二氮䓬类

pyrrolobenzodiazepine，PBDs等）；（3）拓扑异构酶

抑制剂和

RNA聚合酶

II抑制剂（喜树碱衍生物和α-

鹅膏蕈碱）。其中最常见的是微管蛋

白抑制剂，占临床开发中的

ADC药物的一半以上。微管蛋白抑制剂：多拉司他汀

10(dolastatin10)

是

1987

年报道的海洋来源的毒性

多肽分子,

能够抑制有丝分裂，但由于毒性太大而不能单独作为药物使用。奥利斯他汀类

是多拉司他汀

10

的衍生物，具有较大的细胞毒性；其中单甲基

auristatinE(MMAE)

和单

甲基

auristatinF(MMAF)

具有更好的水溶性、稳定性及易于引入连接基等特性，能够引起

细胞周期

G2/M期的阻滞，是常用

ADCs细胞毒分子。（使用

auristatin的代表性

ADC药物：Adcetris、Polivy、Padcev、Blenrep）；DMs是天然化合物美登素的硫醇化合物，

与长春碱对微管蛋白的作用位点相同，但具有更强的毒性。其中，DM1

和

DM4

是

ADCs中常用细胞毒分子，同样能引起细胞周期

G2/M期的阻滞（使用

DMs的代表性

ADC药

物：Kadcyla）。DNA合成抑制剂：卡奇霉素是从棘孢小单胞菌中分离得到的烯二炔化合物，能够与

DNA序列

TCCTAGGA的小沟结合，引起双链断裂；多米卡星是从链霉菌属细菌中分离出

来的抗菌素，其细胞毒性能达到皮摩尔级别，能够烷基化

DNA中富含

AT碱基的小沟，引

起

DNA断裂；PBDs同样是从链霉菌属细菌中分离得到的抗肿瘤抗菌素，能够结合到

DNA小沟上，识别

5’-嘌呤-G-嘌呤-3’-序列，与鸟嘌呤碱基的

C2

位氨基共价结合，具有较强的

毒性。拓扑异构酶抑制剂和

RNA聚合酶

II抑制剂：喜树碱衍生物

SN-38

和

DX-8951f是目

前用于

ADCs的

2

种细胞毒分子，作用于拓扑异构酶Ⅱ。SN-38

是抗肿瘤药物伊立替康(半

合成水溶性喜树碱类衍生物)的活性代谢物，毒性比伊立替康强

3

个数量级，但溶解性较差，

不能直接作为药物使用，然而可将其作为细胞毒分子与单抗相连形成水溶性的

ADCs使用。

DX-8951f是依沙替康的甲磺酸盐，是一种水溶性抗肿瘤药物，抗肿瘤活性强于其他喜树

碱衍生物，并且能有效阻止

P-糖蛋白(P-gp)介导的多药耐药，也被用于

ADCs研究。（使

用喜树碱衍生物的代表性

ADC药物：Enhertu和

Trodelvy）；α-鹅膏蕈碱是双环八肽毒素，

对

RNA聚合酶Ⅱ具有较高的选择性，目前用其作为细胞毒分子的

ADCs都处在临床前研

究阶段。目前普遍认为，单个抗体携带

2～4

个细胞毒分子(即

DARs为

2～4)的

ADCs具有较

佳的抗肿瘤活性且具有较低的不良反应。ADC药物技术壁垒高，催生

CDMO业务旺盛需求研发生产面临挑战，CDMO行业赋能

ADC药物开发ADC药物研发生产技术复杂，对药企相关能力要求较高。ADC药物极大的治疗潜力

使其成为国内外众多创新药企业加码布局、研发的热门方向。ADC药物的设计研发不是抗

体、连接子、细胞毒素三部分的简单结合，需要选择合适的组合使整体疗效和安全性达到

最优。生产工艺同样复杂，包含了单抗、原液、制剂等多个生产环节，尤其是生物偶联技

术，门槛高，难度大。这些因素对

ADC药物原研企业的研发生产及商业化能力提出巨大

挑战。CDMO企业赋能新兴

Biotech企业进行

ADC药物创新研发。国内

ADC研发管线中

新兴

Biotech公司占比大，绝大多数原研团队无法同时兼具生物制剂、小分子、偶联技术

的开发生产能力。研发、生产技术的高壁垒促使大多数药企寻找合同研发生产组织（CDMO）

机构赋能创新。CDMO企业可提供包括抗体、连接子、细胞毒素以及偶联技术的开发服务，

以及后期临床阶段所需药物的生产服务。据了解，全球大多数

ADC药物以外包为开发形

式，借助

CDMO企业更快进入临床阶段以及市场。海外公司为了控制研发成本也选择价

格低廉的国内

CDMO企业进行合作。同类型靶点扎堆布局加剧

ADC药物竞争，ADC药物的

CDMO市场需求巨大。伴随

国内外

ADC领域进入快速发展阶段，尤其是同类型靶点的竞争加剧，高效的临床推进和

差异化的适应症开发策略成为

ADC药物布局药企未来取得市场竞争优势的重心，因此选

择合适的

CDMO伙伴合作也是这些药企研发生产的重要策略。CMDO市场存在大量的未

满足需求，仅少数几家本土企业布局

ADC赛道

CDMO服务领域，如药明生物、东曜药业、

迈百瑞生物、凯莱英医药和臻皓生物。此外，药品上市许可持有人制度（MAH制度）等

新政的实施推动

CDMO公司更快发展。在市场需求和政策扶持的共同作用下，国内

CDMO行业加速发展，未来

ADC药物

CDMO市场空间将非常广阔。响应市场需求，CDMO企业打造“端到端”一体化平台多家

CDMO企业响应市场需求，打造

ADC产品“端到端”一体化服务平台。过去，

ADC原研企业需要寻找多家

CDMO企业分别就单抗、细胞毒素、连接子和偶联等不同领

域展开合作，且不同

CDMO可能分布在不同国家和地区，一方面导致研发生产效率低下，

另一方面为生产和供应链管理带来诸多困难。如今，ADC药物研发和商业化浪潮已至，对

产品开发速度要求也不断升高。多家

CDMO企业响应市场需求，打造

ADC产品“端到端”

一体化服务平台，行业内呈现扩张和整合的态势。近期，ADC药物

CDMO领域有两项重

大合作：药明生物和合全药业成立药明合联，聚焦偶联药物的

CDMO服务；东曜药业与

博瑞医药强强联合，优势互补。2020

年年底，迈百瑞生物也将

CDMO服务产业链从研发

阶段扩展至商业化生产。药明合联成立，打造全球领先一体化

CDMO服务平台。药明生物是全球大分子领域

CDMO龙头企业，早在

2013

年就开始布局

ADC市场。目前在

ADC领域，药明生物共开

展

40

多个项目，其中还包括

1

个即将进入商业化的

III期临床项目。药明康德子公司合全

药业是聚焦于小分子药物的

CDMO企业，掌握了先进的高活性毒素分子和连接子的工艺

技术，为小分子的评估提供极大灵活性。2021

年

5

月，药明生物与合全药业成立合资公

司药明合联，该公司将专注于

ADC和其他生物偶联药物的

CDMO服务，建立起

ADC药

物研发生产端对端的一站式服务平台，提供

ADC从提出概念到商业化生产所需要的一整套服务。药明生物和合全药业曾多次紧密合作，为全球

ADC研发团队提供

CDMO服务。

如今两个公司强强联手，成立合资企业，将更好地整合双方优势资源，推动

ADC药物更

快上市。东曜药业

CDMO业务持续扩大，与博瑞医药强强联合。东曜药业专注于肿瘤创新药

的研发与商业化，也是国内首批布局

ADC赛道的公司。利用自身平台及商业化生产优势，

东曜药业开启了

CMO/CDMO的业务模式。多年耕耘，公司搭建起

ADC药物的全产业链

平台，从药物开发到产业化形成一整套服务体系。生产方面，东曜药业拥有完整的

ADC分析、偶联工艺及放大技术，能够在同一个生产车间集中完成单抗、ADC原液和制剂的关

键生产环节，大大降低了风险管控难度。7

月

19

日，东曜药业与博瑞医药宣布达成战略合

作协议，共同开展

ADC领域的

CDMO服务。博瑞医药在复杂小分子的研发和注册方面有

丰富的经验，未来将负责提供连接子和小分子毒素等中间体，与东曜药业实现资源互补。迈百瑞是国内

ADC领域的

CDMO头部企业，拥有先进的

ADC技术平台。迈百瑞总

裁李新芳博士曾在全球率先从事

ADC药物研发的公司

ImmunoGen工作十三年，深度参

与多个

ADC研发项目。李新芳博士自

2018

年加入迈百瑞后，加速公司成为

ADC领域

CDMO赛道上的领跑者。2019

年，迈百瑞荣获

Frost＆Sullivan颁发的“ADC药物

CMO全球成长卓越领导奖”。2020

年年底，公司

ADC专用商业化制剂线正式投产，借此，迈

百瑞已具备

ADC药物从早期开发到商业化生产的全链条服务能力：包括

ADC所需的抗体、

连接子和小分子毒素生产、ADC偶联和制剂生产等。目前在国内借助于

CDMO获得临床

试验批件的

ADC新药中，迈百瑞为半数以上的项目提供了服务，印证了公司在国内

ADC领域

CDMO行业的服务品质和头牌地位。4

海外

ADC上市药物疗效优异，标准疗法不断被刷新Adcetris：为

CD30

阳性淋巴瘤患者带来新希望Adcetris（brentuximabvedotin）是全球第一款获批上市的第二代

ADC药物。

Adcetris由

Seagen公司研制，从

2011

年上市至今已围绕治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）

和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）获批

6

个适应症。2009

年武田与

Seagen达成

授权协议，获得了该药在除美国和加拿大之外全球其他国家的商业化权利。该

ADC药物

由靶向

CD30

的嵌合

IgG1

单克隆抗体

cAC10

和一种微管蛋白抑制剂（单甲基

auristatinE，

MMAE）通过一种蛋白酶敏感的可剪切连接子随机偶联而成，其中

CD30

是

HL和

sALCL的明确标志物。淋巴瘤患者预后差，对于复发患者治疗措施更为有限，存在较大的未满足

临床需求。Adcetris治疗复发或难治性

cHL主要临床终点

ORR为

75%。在一项全球多中心、

开放标签、II期研究中（NCT00848926），102

例自体干细胞移植后复发或难治性

cHL患

者接受每

3

周一次的

Adcetris静脉给药（1.8mg/kg），主要临床终点为放射性诊断设备的

客观缓解率（ORR）。结果显示，在

94%患者中检测到肿瘤缩小，ORR为

75%（95%CI，

64.9%-82.6%），CR为

34%（95%CI，25.2%-44.4%），总体疾病控制率

DCR高达

96%

（90.3%-98.9%）。Adcetris治疗复发或难治性

cHL次要临床终点

mPFS为

5.6

个月，12

个月

OS为

89%。在肿瘤有所缩小的患者中，mDOR为

6.7

个月（95%CI，3.6-14.8

个月）。在完全

缓解（CR）的患者中

DoR为

20.5

个月（95%CI，10.8

个月-NE）。截止数据分析日，102

个患者中

28

个死亡，总体

12

个月生存率为

89%（95%CI，83%-95%）。所有患者的评估

mPFS为

5.6

个月（95%CI，5.0-9.0

个月），而对于

Adcetris治疗后完全缓解患者（CR），

mPFS长达

21.7

个月，无疾病进展生存期较无

CR的患者显著延长。Adcetris治疗复发或难治性

sALCL主要临床终点

ORR为

83%。一项评估

Adcetris单药治疗复发或难治性

sALCL患者的多中心、开放标签、II期研究中（NCT00866047），

共

58

名患者入组，每三周用药一次（1.8mg/kg）。临床结果显示，总体

ORR为

86%（95%CI，

74.6%-93.9%），完全缓解占

57%（95%CI，43.2%-69.8%），部分缓解占

29%。在

97%

患者中检测到肿瘤缩小。研究者评估的

ORR为

83%（95%CI，70.6%-91.4%），CR为

60%（95%CI，46.6%-73%）。mPFS为

13.3

个月（95%CI，6.9

个月-NE）。截至数据分

析日，18

个患者死亡，mOS尚未成熟，12

个月生存率为

70%。ECHELON-1

和

ECHELON-2

两项

III期临床试验结果奠定

Adcetris针对

cHL和

sALCL的一线治疗地位。基于上述两项数据令人惊艳的临床试验，2011

年

8

月，Adcetris获得

FDA加速批准用于干细胞移植失败或至少

2

种多药化疗方案治疗失败且不适合干细

胞移植的

HL患者，以及至少

1

种多药化疗方案治疗失败的

sALCL患者，成为自

1977

年以来首个获批治疗

HL和

sALCL的新药。在随后的研发过程中，Adcetris适应症不断扩大，

改变了HL和sALCL的临床治疗格局。2020年ASH大会公布ECHELON-1和ECHELON-2

两项

III期临床试验的五年更新结果，与标准化疗方案相比，Adcetris联合化疗方案对于一

线治疗晚期

HL和

CD30

阳性外周

T细胞淋巴瘤患者展现出更具优势的

PFS，奠定其作为

较一线标准化疗更优选择的临床地位。截至2021年12月，Adcetris在全球超过75个国家获批上市，适应症多达6个。Adcetris于

2020

年

5

月获得

NMPA批准在中国上市，用于治疗复发或难治性

sALCL或

CD30

阳

性

HL成人患者。2020

年

Adcetris全球销售额高达

6.59

亿美元，同比增长

5%，2021H1

全球销售为

3.45

亿美元，同比增长

4%。Kadcyla：全球商业化最成功的

ADC药物Kadcyla系全球首款用于治疗实体瘤，也是国内首个上市的

ADC药物。Kadcyla(ado-trastuzumabemtansine,

T-DM1)是罗氏制药公司继赫赛汀（曲妥珠单抗）和帕捷特

（帕妥珠单抗）之后推出的第三款

HER2

产品，进一步巩固其

HER2

霸主地位。2013

年，

Kadcyla获得

FDA批准上市，成为首款治疗实体瘤的

ADC药物，也是首个靶向

HER2

的

ADC产品。Kadcyla由靶向

HER2

的赫赛汀与

Immunogen公司提供的微管蛋白抑制剂美

坦新（DM1）通过稳定的不可剪切连接子

MCC连接而成。Kadcyla有两项适应症在全球

获批：（1）在

100

多个国家/地区被批准作为单一药物，治疗先前接受赫赛汀和紫杉烷类

化疗（单独或联合）的

HER2

阳性晚期乳腺癌患者（2）Kadcyla在美国和欧盟被批准用

于新辅助治疗后有残留病灶的

HER2

阳性早期乳腺癌患者的辅助（手术后）治疗，该适应

症

2020

年

1

月获得

NMPA批准上市后，成为中国首个获批上市的

ADC药物。Kadcyla对比赫赛汀用于早期乳腺癌患者辅助治疗取得优效结果。Kadcyla国内上市

申请获批主要基于随机、开放标签、多中心

II期

KATHERINE研究的结果（主要临床终点

iDFS）。KATHERINE共招募

1486

例新辅助疗法治疗后在乳腺和/或腋窝淋巴结中仍有病

理性侵袭性病灶残留的

HER2

阳性的早期乳腺癌患者，在术后以

1:1

随机分组，分别接受

Kadcyla或赫赛汀作为辅助治疗。该研究旨在比较

Kadcyla和赫赛汀作为术后辅助治疗对于这些新辅助治疗后有病灶残留的

HER2

阳性的早期乳腺癌患者的疗效和安全性。结果显

示，治疗

3

年后，Kadcyla和赫赛汀两组患者主要终点无浸润性生存率（iDFS）分别为

88.3%

和

77.0%，

Kadcyla与赫赛汀相比，iDFS显著更高，复发或死亡风险降低

50%。Kadcyla对比化疗延长患者无进展生存期

9.6

个月，NCCN指南将其列为

HER2

阳性乳腺癌二线治疗首选方案。另外两项

III期临床试验

EMILIA和

TH3RESA评估

Kadcyla单

药治疗

HER2

阳性晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。EMILIA是一项全球多中心、随

机、开放标签的

III期临床试验，入组患者为

991

例既往赫赛汀和紫杉类治疗失败的

HER2

阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，按

1:1

随机分配，接受

Kadcyla或对照药物（卡培他

滨和拉帕替尼）。试验结果表明，Kadcyla组和对照组主要终点中位

PFS分别为

9.6

和

6.4

个月（HR=0.65），次要终点中位

OS分别为

30.9

和

25.1

个月（HR=0.68），ORR分别为

43.6%和

30.8%。安全性分析与既往报告相似。基于此，NCCN指南将

Kadcyla列为不可

切除或转移性

HER2

阳性乳腺癌二线治疗首选方案。Kadcyla治疗三线及以上晚期乳腺癌患者较化疗方案

PFS及

OS显著获益。

TH3RESA为

Kadcyla与研究者选择的化疗头对头比较治疗

HER2

阳性转移性乳腺癌的多

中心、随机、开放标签

III临床研究，共纳入

602

例既往接受过至少

2

种

HER2

靶向治疗

的晚期乳腺癌患者，随机分为

Kadcyla组和研究者选择的化疗组（分组比例

2:1）。结果显

示，Kadcyla的中位

PFS优于研究者自选的化疗方案（6.2

个月

vs.

3.3

个月，HR=0.528），

Kadcyla组中位

OS延长将近

7

个月（22.7

个月

vs.15.8

个月，HR=0.68）。同时

Kadcyla组展示出更高的安全性，3

级以上的不良反应率为

40%（对照组为

47%）。该临床试验显

示

Kadcyla组患者

PFS和

OS的显著获益，展示出

Kadcyla在多线

HER2

阳性晚期乳腺

癌患者治疗的优异临床数据。Kadcyla联用免疫疗法的临床试验正在积极开展。Kadcyla在单药治疗乳腺癌取得成

功之后也开展了与免疫疗法联用的临床试验。II期临床试验

KATE2比较

Kadcyla+Tecentriq联用与

Kadcyla单药治疗晚期

HER2

阳性乳腺癌的临床疗效，两组之间

PFS无明显差异

且联用组副作用更为明显。近期，罗氏开展一项全球多中心、随机、双盲的

III期临床试验

（KATE3

研究），旨在评估

Kadcyla+Tecentriq联用与

Kadcyla单药用于治疗

HER2、PD-L1

双阳性晚期乳腺癌患者的安全性和有效性。得益于优异的临床疗效，Kadcyla成为目前全球商业化最成功的

ADC药物。2020

年

全球销售额达

18.69

亿美元，同比增长

33%，在

2020

年度全球最畅销肿瘤药物中位列第

十一。Enhertu：多癌种治疗展现非凡实力Enhertu是已获批

ADC药物中研发管线布局最广的药物，被称为抗癌“神药”。Enhertu

（trastuzumabderuxtecan，DS-8201）是利用第一三共开发的一款第二代

ADC药物，由

靶向

HER2

的人源化

IgG1

单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）、

公司创新合成的新型

拓扑异构酶

1

抑制剂

exatecan衍生物（DX-8951

衍生物，DXd）和可剪切

4

肽链接子三

部分组成。2019

年

3

月，第一三共与阿斯利康达成一项总额高达

69

亿美元的免疫肿瘤学

合作，共同开展全球范围内

Enhertu多个适应症的开发和商业化。Enhertu是目前已上市

ADC药物中研发管线布局最广的药物，在乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌等多个领域都展现

出非凡的治疗潜力，被称为抗癌“神药”。目前，Enhertu有两个

FDA获批的适应症：HER2

阳性不可切除或转移性乳腺癌三