注射剂制备工艺及常见问题的解决办法

注射剂制备工艺及常见问题

的解决办法

××××制药集团有限公司

生产部

目录注射剂的基本知识GMP对注射剂的相关要求注射剂的生产质量控制点注射剂生产中常见问题的解决办法药剂学的发展药剂学是在传统制剂如中药制剂、格林制剂等基础之上发展起来的。现代药剂学约有150余年的历史，1843年制备了模印片，1847年发明硬胶囊剂，1931年实现机械化生产。1876年等发明了压片机，使压制片得到发展。1886发明了安瓿，使注射剂得到迅速发展。1947年研制成缓释制剂，70年代以后缓释制剂和靶向制剂得到发展。注射剂的定义和分类注射剂是指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液、以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。注射剂的分类：溶液型注射剂：可用水、油或其他非水溶剂为溶剂制成。混悬型注射剂：在水中微溶、极微溶解或几乎不溶的药物，此类注射剂有延长药效的作用，一般仅供肌内注射。乳浊型注射剂：油类或油溶性药物，如；静脉注射脂肪乳注射液。注射用无菌粉末：为药物的无菌粉末或疏松的冻干块状物，临用前加溶剂溶解或混悬后注射。注射剂的优点1、药效迅速作用可靠药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。口服制剂等是通过消化道粘膜吸收药物，影响因素较多，有首过效应，药物疗效没有注射剂好。2、适用于不宜口服的药物某些药物，如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不宜吸收。所以这些药物只能制成注射剂，才能发挥它应有的疗效。3、适用于不能口服给药的病人如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射给药。4、可以产生局部定位作用局部麻醉药可以产生局部定位作用，此外某些注射剂还具有延长药效的作用，有些注射剂可以用于疾病诊断。

注射剂的缺点1、使用不便且注射疼痛注射剂一般不能制剂使用，应根据医嘱有技术熟练的人注射，以保证安全。2、制造过程复杂要求一定的设备条件，所以生产费用较大，价格也较高。注射剂的给药途径1、静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注优点：药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用。2、脊椎腔注射特点：由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，易出现渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，每次注射量不超过10ml。3、肌内注射：水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。特点：一次剂量一般在5ml以下4、皮下注射：注射于真皮和肌肉之间，药物吸收速度较慢。5、皮内注射：注射于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，主要用于过敏性试验。此外，近年来一些抗肿瘤药物采用动脉内注入，直接进入靶组织，提高药物疗效。注射剂的质量要求1、无菌：注射剂不得含有任何活的微生物，必须达到药典无菌检查要求。2、无热原：用量大的供静脉注射及脊椎腔注射的注射剂，均需进行热原检查，合格后方可使用。3、澄明度：可见异物的检查4、安全性：注射剂不应对组织产生刺激或发生毒性反应。5、PH值：尽量与血液的PH值7.4相接近，但由于药物本身的性质和稳定性的需要，机体本身又有一定的缓冲能力，PH值允许范围在4～9之间。6、渗透压：原则上要求与血浆的渗透压相等或接近，但由于机体本身有一定的耐受性及血液的稀释作用，可根据情况适当放宽。

GMP对注射剂的基本要求注射剂的的GMP认证检查查项目大容量注注射液认认证检查查项目共共138项、关键键项目（（条款前前加*））27项，一般般项目111项。小容量注注射液认认证检查查项目共共141项，关键键项目（（条款前前加*））30项，一般般项目111项。化学药品品粉针剂剂认证检检查项目目共139项、关键键项目（（条款前前加*））32项，一般般项目107项。化学药品品冻干粉粉针剂认认证检查查项目共共143项，关键键项目（（条款前前加*））32项，一般般项目111项。注射剂厂厂房设计计要求1、位置选选择注射剂车车间应该该选择环环境安静静，空气气比较洁洁净的地地方。周周围环境境应该开开阔、宽宽敞。光光线充足足，有绿绿化，无无泥土外外露，不不得有产产生花粉粉、绒毛毛、花絮絮等对空空气有影影响的树树种。2、室内不不局为合理控控制环境境的洁净净度，车车间内部部的布局局遵循以以下原则则：1）人流、、物流分分开以以物流方方向设计计生产线线，人流流物流严严格分开开，物流流从原辅辅料，容容器处理理和水处处理开始始，经配配液、滤滤过、灌灌封、灭灭菌、灯灯检、包包装直至至出厂，，流动应应当是单单向的，，无交叉叉现象。。物的传传送最好好机械传传送，人人工传送送应当设设置传递递橱。人的走向向与物流流之间不不仅要有有硬件隔隔开，还还应当在在人进入入物流区区域进行行操作的的人口设设置缓冲冲间，并并提供诸诸如沐浴浴、更衣衣、风淋淋等卫生生措施，，以保证证进入物物流区域域操作人人员的清清洁卫生生。注射剂厂厂房设计计要求2）厂房区区域的划划分：一一般生产产区、洁洁净区洁净区：：对微生生物和尘尘粒数有有规定的的区域。。在静态态条件下下检测的的尘埃粒粒子数、、浮游菌菌数或沉沉降菌数数必须符符合规定定。注射剂生生产区洁洁净度级级别：百百级、万万级、十十万级。。注射剂生生产环境境的空气气洁净度度级别要要求：（1）最终灭灭菌药品品：百级或万万级背景景下的局局部百级级：大容容量注射射剂（≥≥50ml）的灌封封万级：大大容量注注射剂的的稀配、、滤过；；小容量量注射剂剂的灌封封；直接接接触药药品的包包装材料料的最终终处理。。十万级：：注射剂剂的浓配配或采用用密闭系系统的稀稀配（2）非最终终灭菌药药品百级或万万级背景景下的局局部百级级：灌装装前不需需除菌滤滤过药液液配制；；注射剂剂的灌封封、分装装和压塞塞；直接接接触药药品包装装材料最最终处理理后的暴暴露环境境。万级：灌灌装前需需除菌滤滤过的药药液的配配制十万级：：轧盖，，直接接接触药品品的包装装材料最最后一次次精洗的的最低要要求。注射剂生生产的设设备及管管道要求求1、设备的的设计、、选型、、安装应应符合生生产要求求，易于于清洗、、消毒或或灭菌，，便于生生产操作作和维修修、保养养、并能能防止差差错和减减少污染染。2、与药液液直接接接触的设设备、容容器具、、管路、、阀门、、输送泵泵等应采采用优质质耐腐蚀蚀材质，，管路的的安装应应尽量减减少连（（焊）接接处。过过滤器材材不得吸吸附药液液组分和和释放异异物。禁禁止使用用含石棉棉的过滤滤器材。。3、纯化化水、注注射用水水的制备备、储存存和分配配应能防防止微生生物的滋滋生和污污染。储储罐和输输送管道道所用材材料应无无毒、耐耐腐蚀。。管道的的设计和和安装应应避免死死角、盲盲管。储储罐和管管道要规规定清洗洗、灭菌菌周期。。注射用用水储罐罐的通气气口应安安装不脱脱落纤维维的疏水水性除菌菌滤器。。注射用用水的储储存可采采用80℃以上保温温、65℃以上保温温循环或或4℃以下存放放。注射剂生生产过程程必须进进行验证证内容（1）空气净净化系统统（2）工艺用用水系统统（水处处理及其其配套系系统的设设计、安安装和维维护应能能确保供供水达到到设定的的质量标标准）（3）生产工工艺及其其变更（4）设备清清洗（5）主要原原辅料变变更无菌药品品生产过过程的验验证内容容还应增增加：（1）灭菌设设备（2）药液滤滤过及灌灌封（封封装）系系统。注射剂生生产质量量关键控控制点注射用水水的制备备及控制制我国药典典规定注注射用水水指蒸馏馏水或去去离子水水再经蒸蒸馏而制制得的水水。再蒸蒸馏的目目的是为为了去除除细菌内内毒素，，以确保保配制成成的注射射剂产品品无热原原存在。。原水经过过机械过过滤、活活性碳过过滤、一一级反渗渗透、二二级反渗渗透（混混床）、、紫外线线灭菌、、纯化水水、多效效蒸馏水水机制备备得注射射用水。。多效蒸馏馏水机的的特点；；耗能低低，产量量高。注射用水水的现场场监控：：每两小小时检测测氯化物物、硫酸酸盐、PH值、电导导率日常检验验；每周周进行一一次全检检，蒸馏馏水机的的注射用用水其热热原每天天进行检检测。必须制定定活性碳碳过滤器器、反渗渗透膜的的更换周周期。原辅料及及内包材材的选择择及控制制原辅料及及内包材材应选择择具有资资质的供供应商，，应对供供应商进进行审计计1、对原辅辅料供应应厂商的的审查查内容：：《营业执照照》、《药品生产产许可证证》、《药品经营营许可证证》、《GMP证书，GSP证书》、《药品生产产批件（（药品注注册证））》、省药检所所近两年年检验报报告书及及出厂检检验报告告书、厂房设施施设备简简介等、、质量保证证体系概概况。2、对直接接接触药药品包装装材料供供应商的的审查内内容：《营业执照照》、《生产许可可证》、《经营许可可证》、《药品包装装材料注注册证》、省药检所所近两年年检验报报告书及及出厂检检验报告告书、厂房设施施设备简简介等、、质量保证证体系概概况。3、对重要要原辅料料及包装装材料还还要进行行现场审审查，考考察供应应商的生生产现场场环境、、文件、、记录及及生产能能力，不不符合要要求的提提出整改改意见，，严重不不符合要要求的，，停止与与该供应应商的合合作。4、在各方方面审查查无异议议的基础础上，质质检中心心检验合合格后由由生产部部使用三三批样品品无异常常情况，，该供应应厂商成成为我公公司该品品种该规规格物料料固定的的供应商商。5、供应商审审查周期期：正常常情况下下每年审审查一次次；如遇遇特殊情情况应及及时重新新审查。。齐二药事事件原因因分析江苏省泰泰兴市不不法商人人王桂平平以中国国地质矿矿业总公公司泰兴兴化工总总厂的名名义，伪伪造药品品生产许许可证等等证件，，于２０００５年年１０月月将工业业原料二二甘醇假假冒药用用辅料丙丙二醇，，出售给给齐二药药。齐二二药质量量管理部部门没有有严格审审查原辅辅料供应应商的资资质，使使得采购购员钮忠忠仁违规规购入假假冒丙二二醇，加加上化验验室主任任陈桂芬芬等人严严重违反反操作规规程，未未将检测测图谱与与“药用用标准丙丙二醇图图谱”进进行对比比鉴别，，并在发发现检验验样品““相对密密度值””与标准准严重不不符的情情况下，，将其改改为正常常值，签签发合格格证，致致使假药药用辅料料投入生生产，制制造出假假药“亮亮菌甲素素注射液液”并投投放市场场。广州州中山三三院和广广东龙川川县中医医院使用用此假药药后，１１１名患患者出现现急性肾肾功能衰衰竭并死死亡。1））没有对对原辅料料供应商商进行严严格审计计。2）检验验操作人人员严重重违反操操作规程程。安瓿、输输液瓶的的清洗过过程的控控制1、输液液瓶的清清洗：1～2％％的氢氧氧化钠溶溶液、自自来水、、纯化水水、注射射用水控制点：：碱液的的温度、、自来水水的温度度，纯化化水、注注射用水水的压力力应符合合要求，，洗涤后后抽查输输液瓶的的洁净度度和光洁洁度，瓶瓶壁不应应挂水珠珠。2、安瓿瓿的清洗洗：超声波震震荡、注注射用水水冲洗、、隧道烘烘箱干燥燥、灭菌菌控制点：：注射用用水的压压力、隧隧道烘箱箱的温度度应达到到要求。。生产中容容易出现现的问题题：隧道道烘箱的的高效过过滤器出出现穿透透，热风风循环会会带着细细小的碎碎玻屑通通过高效效过滤器器，导致致洗瓶效效果不好好，灯检检时发现现较多碎碎玻屑，，影响澄澄明度。。避免措施施：定期期测量高高效过滤滤器的风风速，风风速过大大，高效效过滤器器穿孔，，风速小小于标准准的70％，高高效过滤滤器堵塞塞，应更更换。内包装材材料－－－安瓿的的介绍内包装材材料直接接与药品品相接触触，它质质量的好好坏将直直接影响响药品的的质量及及保质期期。1、安瓿瓿：主要要用于水水针剂产产品的包包装。目目前基本本为含氧氧化硼6～7％的材质质，国内内生产的的安瓿有有两种，，一种是是色点安安瓿，另另一种是是色环安安瓿，以以色点安安瓿居多多。国际际同类产产品为国国际中性性玻璃材材质，其其耐水性性能、耐耐强酸、、强碱性性能优于于国内同同类产品品。目前前已经有有聚烯烃烃制成的的安瓿（（俗称塑塑料安瓿瓿）出现现，部分分地替代代玻璃安安瓿。国内安瓿瓿的发展展趋势：：1）发展国国际中性性玻璃，，从玻璃璃的材质质性能上上与国际际水平接接轨。2）发展白白色或棕棕色避光光的耐强强酸、强强碱的安安瓿。3）提高外外观光洁洁度、透透明度及及清洁度度，发展展优质的的印字安安瓿。4）提高制制造水平平及使用用水平，，改进折折断力指指标，使使易折安安瓿真正正易折。。5）改善包包装质量量，推进进热塑包包装和托托盘包装装。内包装材材料－－－输液瓶瓶的介绍绍玻璃输液液瓶：用用于大输输液的主主要包装装材料，，按玻璃璃材质分分为两种种，一种种是含氧氧化硼10％左右的的硼硅玻玻璃，简简称Ⅰ型玻璃，，它具有有优良的的化学稳稳定性。。另一种种是经过过表面中中性化处处理的钠钠钙玻璃璃，简称称Ⅱ型玻璃，，它的表表面经过过中性处处理后形形成一层层很薄的的富硅层层，能达达到Ⅰ型玻璃的的效果，，但Ⅱ型玻璃仅仅仅在内内表面进进行脱碱碱处理，，形成极极薄的富富硅层，，如反复复使用，，由于洗洗瓶及灌灌装消毒毒过程中中的损伤伤，极薄薄的富硅硅层会遭遭到破坏坏而导致致性能下下降，因因此，国国家标准准GB2639－1990《玻璃输液液瓶》中，明确确规定，，Ⅱ型玻璃仅仅适用于于一次性性使用的的输液瓶瓶。Ⅰ型、Ⅱ型字标记记记于瓶瓶子底部部注射剂配配制及滤滤过过程程的控制制1、所有有医用原原料必须须使用注注射级标标准的原原料、辅辅料应使使用符合合药典规规定的药药用标准准的辅料料，无国国家药用用标准的的辅料，，暂时使使用分析析纯的化化学试剂剂。2、按处处方计算算投料量量及称量量时，均均应两人人核对，，并签字字，避免免差错。。3、澄明度与与稳定性是注注射剂生产中中突出的问题题，而原辅料料的质量优劣劣与此有直接接关系，因此此生产中更换换原辅料的生生产厂家时，，必须进行验验证。4、对易产生生澄明度问题题的原料应采采用浓配法，，即将全部原原辅料加入到到部分溶剂中中，配成浓溶溶液，加活性性碳处理。活性碳的作用用：脱色、去去热原、吸附附原料中的杂杂质，提高澄澄明度活性碳加入的的量、加入时时的温度、静静止时间都会会影响澄明度度的结果（甲硝唑注射射液澄明度问问题、含量较较低产品使用用活性碳的问问题）5、过滤是保保证澄明度的的关键操作，，常用的过滤滤器有：微孔孔滤膜滤器、、钛滤棒、折折叠膜过滤器器、板框过滤滤器。终端通通常采用微孔孔滤膜过滤，，便于清洗、、穿孔后能及及时发现并更更换，0.22um的微孔滤膜还还具有除菌作作用。折叠膜膜使用前应做做起泡点试验验，以验证其其完好性，缺缺点是穿透后后不易发现，，不适宜终端端过滤。注射剂的灌封封过程的控制制－－－炭化化问题小容量注射液液在灌封时，，应根据药物物的性质，填填充氮气，增增加药物的稳稳定性，火头头应调整合适适，以保证封封口光洁、园园滑。压缩空空气和惰性气气体均经过净净化处理。小容量注射剂剂在灌封时易易产生炭化现现象：灌装时由于药药液喷溅在安安瓿瓶口，瓶瓶口在热封时时，喷溅的药药液遇高温，，形成炭化黑黑点，在包装装运输过程中中，炭化物被被药液浸泡，，而脱落在药药液中，形成成可见异物，，影响药品质质量。处理办法：调调节灌凸轮或或调节灌液管管路中缓冲气气泡的气囊容容积，减少药药液的喷溅，，灌封完后，，增加用白纸纸对铝盘中每每排安瓿进行行检查的工序序，及时挑出出炭化品。注射剂的灌封封－－可见异异物的控制可见异物的检检查：可见异异物是指存在在于注射剂中中，在规定条条件下目视可可以观测到的的不溶性物质质，其粒径或或长度通常大大于50um。．可见异物的的产生主要有有两种渠道。。（1）外源性污染染，这主要是是生产环境达达不到一定洁洁净条件，生生产材料、包包装容器处理理不得当，如如纤毛、金属属屑、玻屑等等。（2）内源性污染染，它主要是是溶剂、制剂剂、处方或工工艺选择不合合理，如原料料中存在的不不溶物，析出出的沉淀物、、结晶等，因因此，检查可可见异物也等等于间接检查查了上述环节节是否达标，，上述因素是是否合理，甚甚至还可以判判定某种药物物成分是否适适合做成注射射剂这类剂型型。灌装过程中应应定时抽查药药液澄明度，，发现异常时时应及时查找找原因。可能原因：洁洁净区的空气气洁净度不符符合要求、终终端微孔滤膜膜破裂、瓶子子、丁基胶塞塞清洗不符合合要求。2005年版版中国药典对对可见异物的的结果判定溶液型静脉用用注射液、注注射用浓溶液液20支（瓶）供试试品中，均不不得检出可见见异物。如检检出可见异物物的供试品不不超过1支（瓶），应应另取20支（瓶）同法法检查，均不不得检出。混悬型注射液液20支（瓶）供试试品中，均不不得检出色块块、纤毛等可可见异物。溶液型非静脉脉用注射液20支（瓶）检查查的供试品中中，均不得检检出可见异物物。如有检出出，应另取20支（瓶）同法法复试，初、、复试的供试试品中，检出出可见异物的的供试品不得得超过2支（瓶）。轧盖－－铝盖盖与丁基胶塞塞的紧密度的的控制天然胶塞有翻翻边包住瓶口口，铝盖与瓶瓶口之间有缓缓冲，轧盖容容易紧密，更更换丁基胶塞塞后，铝盖直直接接触瓶口口，由于铝的的材质较软，，容易出现轧轧盖不紧的现现象。解决办法：对对铝盖的高度度与胶塞高度度的配合性进进行调整，铝铝盖内径尺寸寸的大小进行行调整，一般般铝盖内径比比输液瓶口外外径不得大于于20～30司，将铝盖盖壁厚适当增增加，增加铝铝盖中合金的的含量，这样样就增大了了铝盖的硬度度，再调整轧轧刀进刀的角角度，由原来来的45°改改为现在的75°，并提提高轧刀的旋旋转速度，解解决了铝盖与与丁基胶塞轧轧盖的紧密度度问题。内包装材料－－－－丁基胶胶塞1995年1月5日发布的国药药质字（95）第8号文“关于淘淘汰天然胶塞塞，采用丁基基胶塞的通知知”，作出了了逐步淘汰普普通天然胶塞塞包装药品的的规划。2001年7月1日起淘淘汰了柱晶白白霉素等13种抗生素粉粉针剂使用普普通天然胶塞塞。2002年1月1日起起淘汰了生物物制品、血液液制品、冷冻冻干燥注射用用抗生素粉针针剂使用普通通天然胶塞。。2004年国国家食品药品品监督管理局局下发《关于于进一步加强强直接接触药药品的包装材材料和容器监监督管理的通通知》，明确确规定从2005年1月月1日起停止止使用普通天天然胶塞（不不包括口服固固体药品包装装用胶塞、垫垫片、垫圈））作为药品（（包括医院制制剂）包装；；2005年国国家食品药品品监督管理局局下发《关于于进一步做好好淘汰普通天天然胶塞工作作的通知》2006年1月1日起规规定全面停止止使用天然胶胶塞。丁基胶塞的优优点和缺点优点：成份单一，质质量稳定，惰惰性强，安全全性高缺点：价格高，增加加了生产成本本丁基胶塞的组组成1）生胶：丁丁基胶塞的主主要成分2）硫化剂：：与橡胶起交交联作用的物物质，作用是是使橡胶分子子由线性结构构变成网状结结构，又名交交联剂。3）硫化促进进剂：加在橡橡胶中能缩短短硫化时间和和降低硫化温温度的物质。。4）活性剂：：在橡胶中加加入活性剂能能增加促进剂剂活性，从而而减少促进剂剂用量或缩短短硫化时间，，改善硫化胶胶性能的物质质。5）增塑剂：：在橡胶中加加入增塑剂用用来增大分子子链间的距离离，减少分子子间的作用力力，并产生润润滑作用，使使分子链间易易滑动，从而而增加胶料的的塑性。6）填充剂：：按效果分为为补强剂和非非补强填充剂剂。7）着色剂：：常用的有红红色、白色、、灰色。丁基胶塞的清清洗清洗工艺：供供应商所提供供的丁基胶塞塞都是经过清清洗的产品，，在使用前，，只需将胶塞塞适当漂洗。。目的是清除除胶塞在运输输、搬运中产产生的微粒。。清洗次数：有有试验结果显显示，清洁程程度随清洗次次数呈曲线变变化，并非清清洗的次数越越多越好，会会出现洗得次次数很多，反反而更脏的情情况。应根据据验证选择适适宜的清洗次次数。清洗设备：控控制胶塞清洗洗斗转速与胶胶塞滚动幅度度极为重要。。我公司使用用自制的设备备。注射剂的灭菌菌方法分类：1、物理灭菌：：干热灭菌法法、湿热灭菌菌法、射线灭灭菌法、滤过过灭菌法2、化学灭菌法法：气体灭菌菌法、化学药药剂杀菌法3、无菌操作湿热灭菌法：：是在饱和蒸蒸汽或沸水或或流通蒸汽中中进行灭菌的的方法。由于于蒸汽潜热大大，穿透力强强，容易使蛋蛋白质变性或或凝固，所以以灭菌效率比比干热灭菌法法高。热压灭菌法：：用压力大于于常压的饱和和水蒸汽加热热杀灭微生物物的方法。此此法具有很强强的灭菌效果果，灭菌可靠靠，能杀灭所所有细菌繁殖殖体和芽胞，，在制剂生产产中应用最广广泛的一种灭灭菌方法。通常用的是水水浴式灭菌柜柜（必须验证证、药典菌检检要求提高））。注射剂灭菌的的目的灭菌法是指杀杀灭或除去所所有微生物的的繁殖体和芽芽胞的技术。。微生物包括括细菌、真菌菌、病毒等，，微生物的种种类不同、灭灭菌方法不同同，效果也不不同。细菌的的芽胞具有较较强的抗热能能力，因此灭灭菌效果，常常以杀灭芽胞胞为准。灭菌与消毒的的区别：灭菌：是指用用物理或化学学方法将所有有致病和非致致病的微生物物以及细菌的的芽胞全部杀杀灭。消毒：指用物物理和化学方方法将病原微微生物杀死。。灭菌的目的：：既要除去或或杀灭微生物物，又要保证证药物的稳定定性、治疗作作用及用药的的安全。因此此选择灭菌方方法必须结合合药物的性质质加以全面考考虑。注射剂的灭菌菌要求1、必须使用饱饱和蒸汽。2、必须将灭菌菌柜内的空气气排除。如果果灭菌柜内有有空气存在，，则压力表上上的压力是蒸蒸汽与空气二二者的总压，，并非是纯蒸蒸汽的压力，，温度达不到到规定值。而而且试验证明明，加热蒸汽汽中含有1％空气时，传传热系数降低低60％，直接影响响灭菌效果，，因此灭菌柜柜上往往附有有真空装置，，通入蒸汽前前将柜内的空空气抽出。3、灭菌时间必必须由全部药药液温度真正正达到所要求求的温度算起起。通常测定定灭菌柜内的的温度，不是是灭菌物内部部温度，因此此最好能设计计直接测定被被灭菌物内温温度的装置或或使用温度指指示剂。4、灭菌完毕停停止加热，必必须使压力逐逐渐降到0，才能放出灭灭菌柜内蒸汽汽，使灭菌柜柜内的压力和和大气压相等等后，稍稍打打开灭菌柜，，待10～15分钟后，再全全部打开，以以避免柜内外外压差太大、、温差太大而而使物品冲出出和使玻璃瓶瓶炸裂，保证证操作人员的的安全。影响湿热灭菌菌的因素1、细菌的种类类与数量：不不同细菌，同同一细菌的不不同发育阶段段对热的抵抗抗力有所不同同，繁殖期对对热的抵抗力力比衰老期小小得多，细菌菌芽胞的耐热热性更强。细细菌数越少，，灭菌时间越越短。因此，，整个生产过过程尽可能缩缩短。注射剂剂在配制灌封封后应当日灭灭菌。2、药物性质与与时间；一般般来说，灭菌菌温度越高灭灭菌时间越短短。但是温度度越高，药物物的分解速度度加快，灭菌菌时间越长，，药物分解得得越多。因此此，考虑到药药物的稳定性性，不能只看看到杀灭细菌菌的一面，还还要保证药物物有效性的一一面，应达到到有效灭菌的的前提下可适适当降低灭菌菌温度或缩短短灭菌时间。。3、蒸汽的性质质：蒸汽有饱饱和蒸汽，湿湿饱和蒸汽，，过热蒸汽。。饱和蒸汽热热含量较高，，热的穿透力力较大，因此此灭菌效力高高。灭菌参数①D值：在一温度下，，杀灭90%微生物（或或残存率为10%）所需需的灭菌时间间。②Z值：降低一个lgD值所需升高的的温度，即灭灭菌时间减少少到原来的1/10所需需升高的温度度或在相同灭灭菌时间内，，杀灭99%的微生物所所需提高的温温度。③F值：在一定灭菌温温度（T）下给定的Z值所产生的灭灭菌效果与在在参比温度（（T0）下给定的Z值所产生的灭灭菌效果相同同时所相当的的时间。F值常用于干热热灭菌，以min为单位。④F0值：在一定灭菌温温度（T）、Z值为10℃所所产生的灭菌菌效果与121℃、Z值为10℃所所产生的灭菌菌效果相同时时所相当的时时间（min）。F0值目前仅限于于热压灭菌。。违反操作规程程灭菌带来的的后果－－“欣弗”事件2006年8月15日,国家食品药品品监督管理局局召开新闻发发布会，通报报了对安徽华华源生物药业业有限公司生生产的克林霉霉素磷酸酯葡葡萄糖注射液液（欣弗）引引发的药品不不良事件调查查结果：该公公司2006年6月至7月生产的克林林霉素磷酸酯酯葡萄糖注射射液未按批准准的工艺参数数灭菌，降低灭菌温度度，缩短灭菌菌时间，增加加灭菌柜装载载量，影响了灭菌菌效果。经中中国药品生物物制品检定所所对相关样品品进行检验，，结果表明，，无菌检查和和热原检查不不符合规定。。因此，对灭灭菌温度、灭灭菌时间等工工艺参数不得得任意进行更更改，需变更更时，必须进进行验证。注射染菌输液液的后果在20世纪50～60年代，由于美美国一些生产产针剂的药厂厂受到细菌污污染，导致用用药者中败血血症出现。到到70年代，不仅在在美国、在欧欧洲静脉注射射药剂导致败败血症的案例例进一步增多多。许多败血血症出现导致致FDA彻底检查这些些药厂，并进进行跟踪调查查静脉注射药药剂所受细菌菌污染的原因因。在1970年至1973年间，FDA组成有工程师师、检验专家家和微生物学学家参加的联联合调查组，，选了4家生产针剂的的制药厂，对对每家药厂的的设施进行了了全面的检验验，并对6例败血症进行行了跟踪调查查静脉注射剂剂所受细菌污污染的情况。。通过这些检检验，揭示了了这些药厂在在生产过程和和质量控制过过程中明显达达不到GMP的有关规定。。FDA不得不要求有有关企业停产产，进行设备备改造，并将将其在没有消消毒保证下所所生产的药品品全部注销。注射剂质量控控制的重要环环节1、洁净厂厂房空气应定定期消毒，定定期检测洁净净区尘埃粒子子数、浮游菌菌、沉降菌数数，保证厂房房洁净度符合合要求。2、定期对注注射用水管道道进行消毒。。3、每一工序序生产结束后后，都应进行行清场，减少少交叉污染。。4、人员卫生生应符合要求求。注射剂生产中中常见问题及解决方法注射剂热原产产生的原因及及控制热原是微生物物的代谢产物物，大多数细细菌都能产生生，致热能力力最强的是革革兰氏阴性杆杆菌所产生的的热原。真菌菌甚至病毒也也能产生热原原。含有热原的输输液注入人体体，大约半小小时后，就使使人体产生发发冷、寒战、、体温升高、、身痛、出汗汗、恶心、呕呕吐等不良反反应，有时体体温可升至40℃，严重者出现现昏迷、虚脱脱、甚至有生生命危险。热原的性质：：1、耐热性：一般说来，热热原在60℃加热1小时不受影响响，100℃也不会发生热热解，在180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原原彻底破坏。。2、滤过性：热原体积小小，约在1～5nm之间，故一般般滤器均可通通过，即时微微孔滤膜也不不能截留，但但活性炭可以以吸附热原。。3、水溶性：热原能溶于于水。4、不挥发性：：热原本身不挥挥发，但在蒸蒸馏时，往往往可随水蒸汽汽雾滴带入蒸蒸馏水，故应应设法防止。。5、热原能被强强酸、强碱所所破坏，也能能被强氧化剂剂如：高锰酸钾钾或过氧化氢氢所钝化，超超声波也能破破坏热原。污染热原的途途径1、从溶剂中带带入：这是注注射剂出现热热原的主要原原因。注射用用水贮藏时间间过长都会污污染热原，故故应使用新鲜鲜注射用水2、从原料中带带入：容易滋滋长微生物的的药物，如：：葡萄糖因贮贮存年久包装装损坏常致污污染热原。3、从容器、用用具、管道和和装置等带入入：因此在生生产中对这些些容器用具等等物要认真处处理，合格后后方能使用4、制备过程中中的污染：制制备过程中，，由于室内卫卫生条件差，，操作时间长长，装置不密密闭，均增加加污染细菌的的机会，而可可能产生热原原5、从输液器带带入：有时输输液本身不含含热原，但仍仍发生热原反反应，这往往往是由于输液液器具（如：：输液瓶、胶胶皮管）污染染热原所致。。注射剂制备过过程中的污染染包括环境洁洁净度不够、、操作人员未未严格遵守无无菌操作规程程等为注射剂剂污染热原最最常见的问题题，应予以重重视。生产过程中除除去热原的方方法1、高温法：将针头、针针筒或其它玻玻璃器具，洗洗净后置250℃30分钟以上条件件下破坏热原原。2、酸碱法：玻璃器皿、、配料管道可可用稀氢氧化化钠溶液处理理，可将热原原破坏。3、吸附法：采用浓配法法配制注射液液，加针用活活性炭处理，，一般用量为为0.1～0.2％，除去原辅辅料中所含的的热原。4、超滤法：水处理系统统通常采用超超滤膜去除工工艺用水中的的热原，其孔孔径只有0.003～0.015um。5、反渗透法：采用三醋酸酸纤维素膜或或聚酰胺膜进进行反渗透也也是去除工艺艺用水中热原原的方法。丁基胶塞使用用过程的问题题－－瓶壁挂挂水珠现象：在输液液瓶颈周围有有少量小水珠珠粘附在瓶壁壁上产生原因：这是因为丁基基胶塞生产中中有一道不可可缺少的工序序是硅化，在在胶塞表面上上涂有一层硅硅油，这些硅硅油在高温高高压灭菌时会会有很小一部部分硅油脱落落沿着瓶壁流流下并粘附在在瓶壁上。水水分子由于自自身表面张力力的作用会在在硅油表面聚聚集起来，这这就是我们看看到的水珠挂挂壁现象。丁基胶塞硅化化的目的有两两个：1.避免胶塞在运运输过程中间间由于相互磨磨擦而产生橡橡胶微粒,从而影响药品品澄明度2.增加胶塞滑滑腻程度,提高胶塞的的上机率丁基胶塞中中硅油的安安全性1.虽然有时我我们眼睛所所看到挂在在瓶壁上的的水珠比较较大,其实这是由由于水分子子的表面张张力比较大大,非常容易在在硅油周围围聚集起来来,而真正脱落落的硅油是是非常少的的。2.硅油是油性性有机物,它绝不会溶溶于水溶液液中。3.硅油有一定定的粘性,所以脱落的的硅油几乎乎会全部粘粘在瓶壁上上。所以以，能随着药液液进入人体体的硅油微微乎其微.欧洲药典规规定进行过过鉴定，证证明这种硅硅油对人体体是绝对无无害的。因此，丁基基胶塞使用用过程中出出现的瓶瓶壁挂水珠珠现象属于于正常现象象，绝对不会影影响药品质质量。丁基胶塞生生产过程中中