特异性T淋巴细胞免疫应答培训课件

特异性T淋巴细胞免疫应答T细胞免疫应答

初始T细胞表面的TCR与APC表面的MHC-抗原肽复合物特异性结合后，在抗原与其他辅助因素作用下，T细胞活化、扩增、分化为效应性T细胞的过程。分为抗原识别阶段、T细胞活化增殖分化阶段、效应阶段。2特异性T淋巴细胞免疫应答概念初始T细胞（naiveTcell，Tn)：也称作未致敏T细胞，在胸腺中发育成熟迁移至外周淋巴组织中（如脾脏、淋巴结），其未接触原刺激前处于相对静止状态。效应T细胞（effectorTcell）：初始T细胞经抗原刺激后发生增殖、分化而形成，能合成、表达、分泌多种效应分子而发挥功能。记忆T细胞（memoryTcell)：T细胞分化后，分别形成记忆T细胞和效应T细胞。记忆T细胞会在下一次抗原入侵时产生更强的清除异物的免疫反应。3特异性T淋巴细胞免疫应答第一节抗原的识别4特异性T淋巴细胞免疫应答T细胞的抗原识别方式及特点

（一）识别方式

初始T细胞的TCR与APC表面提

呈的MHC-抗原肽复合物结合。

（二）识别特点-双识别（抗原特异性和MHC限制性）

（1）TCR识别的抗原肽高度特异

在接触抗原之前，针对该抗原的T细胞克隆已经存在，但数量极低。（2）

T细胞识别抗原具有MHC限制性

CD4+

T细胞识别APC递呈的MHC-Ⅱ-抗原肽复合物

CD8+

T细胞识别APC递呈的MHC-I-抗原肽复合物5特异性T淋巴细胞免疫应答

TCR双识别抗原肽-MHC复合物：

———TCR识别MHC-肽结合槽中的抗原肽

———TCR识别MHC-肽结合槽两侧的α螺旋CDR1CDR2CDR36特异性T淋巴细胞免疫应答7特异性T淋巴细胞免疫应答T细胞识别的抗原的种类：

（一）内源性抗原

1.特点

（1）由MHC-I类分子提呈（2）细胞合成的抗原

2.来源

（1）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞浆内及胞核内合成的抗原

（2）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原8特异性T淋巴细胞免疫应答

（一）MHC-I类分子提呈抗原的识别

——

内源性抗原的提呈过程

指抗原在胞浆内合成，经蛋白酶降解成小片段多肽与MHC-I类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+T细胞识别的过程9特异性T淋巴细胞免疫应答MatureDCsextendpolarizedmembrane

extensionstowardTcellsduringpriming

10特异性T淋巴细胞免疫应答CD8+TCell发挥细胞免疫效应11特异性T淋巴细胞免疫应答

（二）外源性抗原

1.特点

（1）由MHC-II类分子递呈（2）存在内体/溶酶体内的抗原

2.来源

（1）DC或Mφ摄取到内体(endosome)，由溶酶体分解的可溶性蛋白质抗原。

12特异性T淋巴细胞免疫应答

（二）对MHC-II类分子提呈抗原的识别

——

外源性抗原的提呈过程

抗原来源于APC细胞外，摄入后被酶降解成小片段多肽，与MHCII类分子结合，运送到细胞表面，供CD4＋T细胞识别的过程13特异性T淋巴细胞免疫应答14特异性T淋巴细胞免疫应答免疫突触（Immunologicalsynapse)：指T细胞表面由TCR与APC表面MHC-抗原肽复合物为中心，二者周围的黏附分子相互结合形成的一个特殊结构，通过信号转导，导致T细胞的活化。

15特异性T淋巴细胞免疫应答不同Tcell识别特点

NaïveT

cell的活化多由matureDC

完成，而effectorTcell和memoryTcell则由多种APC包括Bcell和M来活化。effectorTcell和memoryTcell的活化，较少依赖协同刺激分子，需较少抗原即可活化。16特异性T淋巴细胞免疫应答

第二节T细胞的活化、增殖和分化

T细胞活化：TCR完成对MHC-抗原肽复合物的识别后，CD3分子将T细胞识别抗原的信息传递到细胞内，启动细胞内的活化过程。这一过程主要包括早期的信号传导、基因的活化和转录、分子的表达、细胞因子的分泌和细胞增殖等一系列相互关联的步骤，进而使T细胞分化为效应细胞(CTL和TD)，从而发挥细胞免疫效应。17特异性T淋巴细胞免疫应答T细胞活化的过程T细胞活化的第一信号T细胞活化的第二信号细胞因子促进T细胞的充分活化18特异性T淋巴细胞免疫应答第1信号：T细胞与MHC-肽复合物特异性结合，由CD3分子向胞内传递刺激信号，CD4/8可分别识别并结合APC或靶细胞表面的MHCII/I类分子，增强TCR与MHC结合亲和力19特异性T淋巴细胞免疫应答第2信号：协同刺激分子(CD28/B7）是T细胞活化的第二信号，其它黏附分子有助于维持和加强T细胞和APC的紧密接触，是T细胞激活的必要条件20特异性T淋巴细胞免疫应答21特异性T淋巴细胞免疫应答

细胞因子促进T细胞充分活化除上述双信号外，T细胞的充分活化还有赖于细胞因子参与。活化的APC和T细胞可分泌IL-1、IL-2、IL-4，IL-12等多种细胞因子，它们在T细胞激活中发挥重要作用。22特异性T淋巴细胞免疫应答23特异性T淋巴细胞免疫应答

T细胞活化中IL-2的作用

1.作用

促进T细胞增殖、分化

2.机制

T细胞（启动后进入G1期）分泌IL-2，表达IL-2R

自分泌作用细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化

CD8+T细胞的活化需要更强的协同刺激信号，IL-2起到更为重要作用24特异性T淋巴细胞免疫应答25特异性T淋巴细胞免疫应答

T细胞活化信号的传导及基因表达

信号传导（signaltransduction）：

细胞表面受体与相应配体结合，产生信号并将信号从细胞外转至细胞内，转录因子活化促使基因的转录与表达，实现细胞增殖与分

化的过程。

26特异性T淋巴细胞免疫应答抗原与受体结合细胞表面离子通道开放受体构象改变，活化胞内信号蛋白和酶

PTK活化参与T细胞活化的早期PTK（proteintyrosinekinase）:p56lck

、p59fyn、ZAP-70p56lck主要与CD4、CD8的胞浆尾部相连，p59fyn与CD3相连，受体交联后，CD3磷酸化并招募ZAP-70。27特异性T淋巴细胞免疫应答TCR活化信号胞内转导的途径磷酸酶C（phospholipaseC，PLC-γ）活化途径MAP激酶活化途径(mitogenactivatedproteinkinase)28特异性T淋巴细胞免疫应答

T细胞活化的PLC-γTCR与APC的MHC-抗原肽识别后，蛋白络氨酸激酶PTKp59fyn活化CD3ζITAM磷酸化，CD4结合MHC，PTKp56lck活化，ZAP-70活化磷脂酶或其它蛋白激酶活化……转录因子表达基因表达细胞增殖与分化29特异性T淋巴细胞免疫应答30特异性T淋巴细胞免疫应答NFATNF-κBFos、AP-1鸟苷酸交换因子31特异性T淋巴细胞免疫应答T细胞活化信号涉及的靶基因转录因子活化钙调磷酸酶活化NFAT蛋白激酶C（PKC）活化转录因子NF-κBMAP激酶活化Fos、AP-1T细胞基因表达IL-2及其受体的相互作用发挥重要作用活化T细胞表达CD40L、FasL32特异性T淋巴细胞免疫应答33特异性T淋巴细胞免疫应答抗原特异性T细胞的增殖和分化CD4+T细胞的增殖分化CD8+T细胞的增殖分化Th细胞依赖性：靶细胞协同刺激分子表达低Th细胞非依赖性：靶细胞协同刺激分子表达高34特异性T淋巴细胞免疫应答

抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化

多种细胞因子参与T细胞增殖和分化过程，其中最重要者为IL-2。IL-2及其受体的表达是T细胞克隆性增殖的关键IL-235特异性T淋巴细胞免疫应答CD4+TCD8+TTh0Th1：细胞免疫IL-12Th2：辅助体液免疫IL-4APC、Th1Tc（CTL）：细胞毒作用T细胞分化：Ag36特异性T淋巴细胞免疫应答

初始CD8+T细胞的激活主要有两种方式：1.Th细胞依赖性

靶细胞一般仅低表达或不表达共刺激分子，不能激活初始CD8+T细胞，需要APC激活CD4+T细胞，CD4+T分泌CK的辅助。

2．Th细胞非依赖性

对于病毒感染的DC，由于其高表达共刺激分子，可直接刺激CD8+T细胞合成IL-2，促使CD8+T细胞自身增殖并分化为细胞毒T细胞，而无需Th细胞辅助。（二）CD8+T细胞的增殖分化38特异性T淋巴细胞免疫应答

第四节T细胞的应答效应、Th细胞的效应功能1、Th1型CD4+T细胞的作用诱导迟发型超敏反应，活化招募Mφ在炎症局部浸润活化增强APC表达MHC分子或其他粘附分子表达活化CD8＋T、NK细胞，增强杀伤活性

39特异性T淋巴细胞免疫应答Th1细胞所产生的细胞因子及其生物学作用

macrophagechemotacticfactor40特异性T淋巴细胞免疫应答辅助体液免疫应答：产生IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子参与超敏反应性炎症：细胞因子可活化肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等，参与超敏反应。 2Th2型CD4＋T细胞的作用41特异性T淋巴细胞免疫应答3Th-17细胞的生物学活性

分泌IL-8、MCP-1等趋化因子，趋化单核细胞和中性粒细胞分泌G-CSF、GM-CSF等，活化单核细胞和中性粒细胞分泌IL-6、IL-1b等，诱导局部炎症反应42特异性T淋巴细胞免疫应答

二、细胞毒性CD8+T细胞的作用CTL主要杀伤胞内寄生病原体（病毒、某些胞内寄生菌等）的宿主细胞、肿瘤细胞等。CTL主要通过两条途径杀伤靶细胞：

1、

穿孔素/颗粒酶途径

2、表达FasL

（分泌TNF-α）43特异性T淋巴细胞免疫应答

CTL杀伤靶细胞机制：

(1)穿孔素依赖性机制---破坏细胞膜

CD8+CTL特异识别MHCI-肽复合物(靶细胞表面)释放活性溶解颗粒：穿孔素形成膜孔道细胞死亡。

颗粒酶(颗粒酶B)进入靶细胞(通过膜孔道)

半胱氨酸蛋白酶（caspases10）活化

核酸酶活化降解DNA。

44特异性T淋巴细胞免疫应答45特异性T淋巴细胞免疫应答46特异性T淋巴细胞免疫应答

(2)

FasL-Fas途径

---诱导细胞凋亡

FasL(CTL)与Fas(