医药行业新冠治疗专题报告

医药行业新冠治疗专题报告1新冠疫情反复和不确定性催化治疗需求1.1新冠肺炎疫情呈现反复和不确定性特征2020年初，新冠疫情爆发，自1月下旬起蔓延至全国，并在随后的数个月内迅速席卷全球。随着2021年11月底奥密克戎毒株在全球开始逐渐蔓延，之后的数个月里，全球疫情流行特征出现了显著的变化，全球、中国每日新增确诊病例数量出现反复。从奥密克戎毒株的特性和近期全球、中国新冠肺炎疫情走势来看，新冠肺炎疫情已经逐渐呈现反复和不确定性较大的特点。1.2.1新冠病毒变异毒株分类由于新冠病毒在传播过程中对基因组的不断复制导致各类新冠病毒变异毒株产生，WHO针对新冠病毒的危险程度将其具体分类为VOI（VariantOfInterest）和VOC（VariantOfConcern）两类。命名方面，Pango、GISAID、Nextstain均根据新冠病毒的进化距离对各类变异毒株进行命名，在学术范围使用广泛；WHO则使用了公众更便于认知、记忆的希腊字母对变异毒株进行命名，在社会使用中接受度更高。1.2.2VOC变异毒株的满足条件及特性从公共卫生风险角度来看，VOC变异毒株的风险系数相对高于VOI，在新冠病毒的各类变异毒株中，具备较强的传播能力，流行特点呈现向不良方向改变的趋势；毒株的毒性提升，临床致病性增强；和变异毒株导致新冠治疗手段的有效率降低，对公共卫生造成干预的三个条件之一，是纳入VOC的必备条件。1.3.1奥密克戎的高传染性为全球疫情带来不确定性Omicron增加了新冠流行预期的不确定性，疫情短期或难以结束。从全球流行情况来看，Alpha是初期变异毒株的主要传播者，由于Delta具备的更高的感染、传播能力，在印度快速爆发。11月27日，世界卫生组织发布声明称，在南非发现的新冠病毒B.1.1.529新毒株是一个值得关注的变体，并将其命名为Omicron(奥密克戎)”，目前奥密克戎在全球新增感染患者中的占据比例已经接近100%。1.3.2Omicron传播迅猛，已占据传播主导地位全球新冠病毒基因组抽样的数据显示，从2019年12月16日至2022年3月22日，Delta和Omicron变异毒株的数量目前明显高于其余变异毒株，全球近期Omicron变异毒株扩散速度显著提升。目前Omicron在海外流行程度逐渐加剧，增加了疫情防控的不确定性。PANGO数据显示，截至2022年3月22日，新冠病毒已经出现1907个变种，新的变异毒株的出现凸显了新冠疫情防控面临的困难与挑战。溯源新冠病毒的特征和现有的防控效果等因素，我们认为新冠肺炎短期或难以结束。1.4新冠产业链成为医疗总需求的重要一环疫情的爆发给全球经济活动带来了前所未有的考验，新冠产业链是医疗总需求的重要一环，从疫情初期的新冠防护和检测，到后期的新冠预防和治疗，新冠疫情的不确定性催化了新冠产业链的市场高景气和需求。作为防治的主要手段，新冠疫苗的接种构筑疫情防控的第一道防线，中和抗体在治疗重症方面提供了有效补充，辉瑞和默沙东的小分子新冠治疗药物的成功上市，连同其他方式一起构成了新冠产业链的完整闭环。2新冠治疗药物研发创新百花齐放2.1新冠治疗的方法和策略从2020年初至今，人类抗击新冠已走过两年的艰难道路，并发展出一系列应对方法，构筑了以预防、检测、治疗为三板斧的多层次防疫抗疫体系。其中，以各种药物为代表的治疗是多层次抗疫体系中的关键一环，在降低已感染者重症率、死亡率上起着至关重要的作用。按照治疗的底层逻辑来分，对新冠肺炎的治疗可以分为中医疗法和西医疗法。经验告诉我们，中医疗法独特机理在防疫上面发挥了重要作用。西医疗法主要是基于病毒侵入机体、在体内复制，产生致病效果的过程和分子机制，针对相关靶点设计药物。从作用机制上看，目前新冠肺炎的治疗策略主要可分为：阻止病毒侵入细胞、阻止病毒在细胞内的复制以及抑制机体产生的过度炎症反应这几大类。从药物的结构特性看，主要可分为小分子化学药物和大分子生物药物这两大类。2.2化学药—3CL蛋白酶抑制剂机理：新冠病毒复制过程中所需要的多种蛋白质因子是以两个多聚蛋白这种前体的形式表达，需要被病毒自身编码的蛋白酶水解释放才能发挥功能。3CL蛋白酶(3C-likeprotease,3CLpro)即是新冠病毒基因组编码的一种蛋白质水解酶，负责水解多聚蛋白C端的大部分位点,也被称为主蛋白酶(mainprotease,Mpro)，对多聚蛋白的成熟起主要作用，因此是病毒复制过程中的关键酶。3CL蛋白酶是一种高度保守的酶类：序列对比显示，SARS-CoV-2和SARS-CoV的3CL蛋白酶有约96%的序列相似性；与病毒外壳相比，该酶受到病毒变异的影响不大。因此，针对这一靶点开发药物，不容易受到新冠病毒变异的影响，产生耐药性。3CL蛋白酶在人体中不具有同源蛋白。因此，靶向3CL蛋白酶的抑制剂不容易对机体内其他正常的、对维系生命活动有重要作用的蛋白功能产生影响，从而理论上具有更高的安全性。研发进展：针对3CL蛋白酶这一靶点，辉瑞公司率先推出新药Paxlovid，在临床实验中取得了良好的治疗效果，并且已经在多个国家和地区广泛应用。盐野义公司紧随其后，临床试验效果同样优异，目前已向日本厚生劳动省正式申请该药物的生产销售许可，即将上市。这一靶点同样吸引中国众多药企布局，包括前沿生物、歌礼制药等，国内药企3CL蛋白酶抑制剂研发大多处于临床前研究阶段。化学药—其它治疗新冠药物除3CL蛋白酶抑制剂和RdRP这两个热门靶点外，还有一些药企瞄准新冠病毒感染路径中的其它分子机制设计药物，主要包括下调病毒感染过程所需要结合的宿主细胞受体、针对病毒感染后机体产生的细胞因子风暴等等，这些药物并非直接针对新冠病毒，更多的是在老药的基础上发现对新冠肺炎的疗效。我们认为，与前述两个靶点药物相比，理论上来说特异性会有所降低。几种不同药物策略的优劣比较我们从理论上和试验结果上比较了几种小分子化学药物治疗新冠肺炎的优劣势。从理论上来说，3CL蛋白酶抑制剂仅针对一种病毒特异性的蛋白质，因此安全性是最好的，而RdRp抑制剂由于多为核苷类药物，有整合进人类基因组的风险，因此有遗传和生殖毒性的可能性。辉瑞和盐野义的药物在治疗上的优势明显。2.3生物药及其研发进展梳理新冠治疗生物药主要包括中和抗体和膜融合抑制剂两大类。新冠病毒侵入人体的过程是通过病毒表面的Spike蛋白和宿主细胞的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体蛋白结合实现的。新冠中和抗体药物的主要靶点就是新冠病毒Spike蛋白与ACE2受体结合的区域(RBD)。通过特异性地与Spike蛋白RBD结合，阻断RBD与ACE2结合，从而阻止新冠病毒感染宿主细胞。与此同时，中和抗体可以与病毒结合形成免疫复合物，从而容易被巨噬细胞吞噬清除；并与表达病毒抗原的细胞结合，从而加速激活抗体、促进巨噬细胞吞噬。中和抗体药物具有高特异性、高活性、有效性等特点，是一种强有力的治疗手段。新冠病毒Spike蛋白的S2亚单位主要介导病毒与细胞膜融合，膜融合抑制剂以这一区域为靶点，通过抑制病毒与宿主细胞膜的融合，实现抗病毒的目的。中和抗体研发进展梳理目前，全球已获批上市的中和抗体有6款，但是，由于Omicron变异株强大的突变能力，这些中和抗体对Omicron变异株的疗效大幅降低，一些药物甚至完全无效，被限制使用。2022年2月11日，美国FDA宣布批准礼来新冠中和抗体Bebtelovimab的紧急使用授权（EUA），这种中和抗体被证明对Omicron变异株保持活性。中国企业研发的中和抗体中，目前最值得关注的是腾盛博药的BRII-196/BRII-198，研究表明，该中和抗体保持对新冠病毒变异株Omicron的中和活性。2.4中药新冠治疗跟踪及机理新冠肺炎属于中医“疫病”范畴，主要具有发病快、传播快和传染性强三个主要特点。在临床治疗方面，目前中国中医治疗主要以防病、治疗和康复为主，对患者进行治疗，以达到改善患者临床症状的目的。在中国卫健委发布的历版新型冠状病毒肺炎诊疗方案中，第三版开始将中药治疗正式纳入新冠治疗方案中，并在随后几版的诊疗方案中对中医治疗方案进行了不断的补充和完整。从治疗机理上来看，中药对于新冠病毒的治疗主要在于免疫调节、炎症抑制和抗病毒三个层面。2.5三种药物的优劣比较从机制上看，以中和抗体为代表的生物药靶向的是病毒的刺突蛋白，一旦病毒变异的位点在刺突蛋白的关键位置，就可能导致中和抗体失效；然而3CL蛋白酶在冠状病毒属中高度保守，与S蛋白相比，非药物诱导的自然突变发生率低，因此小分子口服药能能够应对病毒的变异。从产能上看，中和抗体的产能受限，而口服药物的产能限制少，成本较低。从可及性上看，中和抗体费用高昂，并且需要静脉注射，可及性较低，而口服药物可以在感染或出现新冠症状后实现快速给药，可及性高。3新冠治疗产业链分析3.1小分子化学药物产业链概况除了创新药企对新型小分子新冠口服药的研发外，目前在新冠小分子化学药物产业链上，我们还可以看到三条主要的投资逻辑。第一是仿制药企通过MPP获得创新药企的专利授权，面向中低收入国家生产仿制药；第二是上游的CDMO企业获得创新药企的订单；第三是产业链上游，国内相关原料药、中间体供应商向辉瑞、默沙东、盐野义、君实生物、真实生物等国内外创新药企、MPP产业链上的仿制药企业以及获得高额订单的CDMO企业提供药物合成过程中的关键中间体。此外，还可以关注同辉瑞建立合作关系的中国医药。3.2.1MMP专利授权的背景MPP即日内瓦药品专利池（MedicinesPatentPool，MPP），成立于2010年。正常情况下新药具有专利保护期，在专利保护期内，仿制药不得上市销售。而MMP通过使创新药药企提供非排他性自愿许可，授权仿制药企业生产药品，供特定低收入国家患者使用。最初MPP中包含的药品主要针对艾滋、丙型肝炎、结核病以及与艾滋病毒相关合并症的治疗。2020年，MMP暂时扩大了工作范围，将新冠治疗纳入其中。3.2.2获得辉瑞新冠口服药专利授权的仿制药企业截至3月22日，全球有36家企业与MPP签署协议，获得授权生产辉瑞新冠口服药Paxlovid的成分之一奈玛特韦（Nirmatrelvir）的原料药或制剂。整体来看，36家企业中大多数为印度企业，有5家为中国企业，包括普洛药业、复星医药、九洲药业、上海迪赛诺及华海药业。其中，九州药业仅生产相关原料药，其余四家企业为原料药和制剂生产。协议表明，全球获得许可的合格仿制药公司将能够向全球95个国家提供Paxlovid新冠疗法，覆盖约53%的全球人口，主要以中低收入国家为主。3.3.1Paxlovid（辉瑞）3CL抑制剂Nirmatrelvir的合成路线辉瑞的Paxlovid是复方制剂，包括3CL蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir

（

PF07321332）和利托纳韦（Ritonavir）。Nirmatrelvir由三个片段构成，分别来源于中间体SM1、SM2和SM3。其中，SM1（环谷氨酰胺类似物）和SM2（卡龙酸酐衍生物）的合成具有一定的壁垒。SM1的合成路径——以N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料SM1为环谷氨酰胺类似物，主要有以下两种合成路径。合成路线1是以N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料，HDMSLi/-78℃条件下，与溴乙腈反应，引入乙腈片段并构建出新的手性中心（单一构型）；二氧化铂氢化还原氰基后，碱性胺酯交换关环得到SM1；也可以采用路易斯酸/硼类还原剂还原氰基，直接关环得到SM1。此合成路线为两步或者三步反应，总收率最高66%。合成路线2是以N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料，HDMSLi/-78℃条件下，与烯丙基溴反应，构建出新的手性中心2（单一构型）；用Boc保护酰胺后，Lemieux_x0002_Johnson氧化组合，高碘酸钠和催化量四氧化锇氧化双键得到醛基4；甲氧基氯化铵和醛反应得到甲基肟5；雷尼镍氢化还原关环得到SM1（双Boc产物）。此合成路线总共5步反应，86%总收率。SM2的关键中间体——卡隆酸酐及氮杂双环SM2的组分的上游关键中间体包括卡隆酸酐和6，6-二甲基-3-氮杂双环（3.1.0）己烷（简称氮杂双环）。目前，卡龙酸酐主要有两条合成路径。合成路线1是以菊酸乙酯为起始物料，通过三步反应得到卡龙酸酐，菊酸乙酯这种原料生产厂家较少，价格偏高；合成路线2是用羟基被保护的异戊烯醇为起始物料，通过对双键的加成生成三元环关键中间体，然后对乙酯和保护基水解，再通过控制氧化条件分别得到蒈醛酸内酯及卡龙酸。最后通过卡龙酸的环合获得卡龙酸酐。3.3.2获得默沙东新冠口服药专利授权的仿制药企业2022年1月20日，27家仿制药生产商与药品专利池签订协议，将生产低成本版的默沙东新冠口服药物Molnupiravir，在全球105个低收入国家地区进行供应。在27家签订协议的企业中有5家为中国企业，包括博瑞医药、上海迪赛诺、复星医药、朗华制药以及龙泽制药。其中，朗华制药仅生产原料药，其它4家企业生产原料药和制剂。Molnupiravir的合成路线Molnupiravir的合成路线从尿苷或胞苷开始。专利路线下，制备Molnupiravir从起始原料尿苷经过羟基保护、酯化、三氮唑化、羟胺生成、羟基脱保护等五步反应得到目标化合物。总体来说反应条件温和，合成过程简单。改进的合成路线与原始路线相比，产率从17%提高到61%，并且需要的分离/纯化步骤更少。3.3.3新冠口服小分子药物产业链上游公司梳理除了获得MPP授权的仿制药企业外，根据已有的新冠小分子药物合成路线以及其关键组分，我们梳理了产业链上相关企业情况。目前新冠口服