内分泌系统疾病用药

第八章内分泌系统疾病用药

从最常见的3类药物开始——

1.糖尿病

2.甲亢

3.激素

第七节胰岛素及胰岛素类似物

糖尿病——胰岛β细胞分泌胰岛素出现相对或绝对缺乏，和（或）胰岛素作用缺陷所引起。

1型——胰岛素分泌绝对缺乏——必须用胰岛素终生治疗。

2型——先用口服降糖药（下一单元）。口服降糖药失效或存在禁忌证时，加用胰岛素。

第七节胰岛素及胰岛素类似物

一、药理作用与临床评价

（一）作用特点

1.胰岛素

（1）作用

①葡萄糖：增加利用，加速酵解和氧化，促进肝糖原和肌糖原合成与贮存，抑制糖原分解和糖异生——血糖降低。

②脂肪：促进合成抑制分解，使酮体减少，纠正酮症酸中毒。

③蛋白质：促进合成，抑制分解。

第七节胰岛素及胰岛素类似物

（2）分类

A.根据胰岛素来源：人胰岛素、牛胰岛素和猪胰岛素。

B.根据制备工艺：

（1）由动物胰腺提取。

（2）半合成或全合成。

（3）胰岛素类似物。

第七节胰岛素及胰岛素类似物

C.根据胰岛素作用时间：

（1）超短效胰岛素：

门冬胰岛素、赖脯胰岛素。

优点：

①皮下注射吸收较人胰岛素快3倍，起效迅速，持续时间短，能更加有效地控制餐后血糖。

②用药时间灵活，餐前或餐后立刻给药，可以达到与餐前30min注射常规胰岛素相同的效果。

第七节胰岛素及胰岛素类似物

（2）短效胰岛素：

可在紧急情况下静脉输注，又称“可溶性胰岛素”、“常规胰岛素”、“中性胰岛素”。

缺点——餐前30min用药，不易把握：进餐时间提前易致血糖控制不佳，延后容易发生低血糖，血糖波动较大。

第七节胰岛素及胰岛素类似物

（3）中效胰岛素——低精蛋白锌胰岛素。

（4）长效胰岛素——精蛋白锌胰岛素。每日注射1次。

（5）超长效胰岛素——甘精胰岛素和地特胰岛素。

（6）预混胰岛素：即“双时相胰岛素”，含有两种胰岛素的混合物，可同时具有短效和长效胰岛素的作用。

第七节胰岛素及胰岛素类似物

2.胰岛素类似物：利用重组DNA技术，对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰，可模拟正常胰岛素分泌时相和作用。

（1）赖脯胰岛素、门冬胰岛素

——超短效。皮下注射10～20min起效。须紧邻餐前注射，用药10min内须进食含碳水化合物的食物。

（2）甘精胰岛素、地特胰岛素

——超长效。一日用药一次。

第七节胰岛素及胰岛素类似物

胰岛素速记：

门的距离，一跨而过——超级短

精——长；经常

低精—中；不经常，就是一般。

特、甘精——超级长，有余甘，有回味

第七节胰岛素及胰岛素类似物主要药物

1.胰岛素——短效。

【适应证】

（1）1型糖尿病；2型糖尿病有严重并发症者；

（2）纠正细胞内缺钾—胰岛素的另一个重要作用胰岛素和葡萄糖合用——促使钾从细胞外液进入组织细胞内。

用法与用量：

全天胰岛素总量（TDI）=体重（kg）×0.5U，其中基础胰岛素总量为40%，餐时胰岛素总量为60%，早餐前的剂量要大于中餐及晚餐前。

第七节胰岛素及胰岛素类似物

2.低精蛋白锌胰岛素——中效。

适应证：与短效胰岛素配合使用。

用法与用量：

睡前或早餐前给药，以控制空腹血糖。

第七节胰岛素及胰岛素类似物

3.精蛋白锌胰岛素——长效

适应证：和短效胰岛素配合使用——减少注射次数。

用法与用量：早餐前0.5h皮下注射1次。

4.门冬胰岛素、赖脯胰岛素——超短效。

适应证：控制餐后血糖，也可与中效胰岛素合用控制晚间或晨起高血糖。

注意事项：超短效——紧邻餐前皮下注射，用药10min内须进食含碳水化合物的食物。

5.甘精胰岛素——超长效。

适应证：和短效胰岛素或口服降糖药配合使用。

皮下注射：一日傍晚注射1次。

第七节胰岛素及胰岛素类似物

（二）典型不良反应

脂肪萎缩低血糖，局部过敏胰岛抗

1.低血糖反应——常见：心慌、出汗，面色苍白、饥饿感、虚弱、震颤、反应迟钝、视力或听力异常、意识障碍、头痛、眩晕、甚至昏迷。

2.过敏反应——荨麻疹、紫癜、低血压、血管神经性水肿，支气管痉挛，甚至过敏性休克或死亡。

3.局部反应——注射部位红肿、灼热、瘙痒、皮疹、水疱或皮下硬结。

4.注射部位皮下脂肪萎缩——使用纯度不高的动物胰岛素易出现。反复在同一部位注射，可刺激局部脂肪增生。

5.胰岛素抵抗——糖尿病者1日的胰岛素需要量大于2U/kg（体重50kg，1日的注射量超过100U）。

第七节胰岛素及胰岛素类似物

（三）禁忌证

1.低血糖者。

2.肝硬化、溶血性黄疸。

3.胰腺炎、肾炎。

（四）药物相互作用

1.口服降血糖药与胰岛素有协同作用。

2.肾上腺皮质激素、甲状腺素、生长激素能升高血糖，合用时能对抗胰岛素的降血糖作用。

3.β受体阻断剂可阻断肾上腺素的升高血糖反应，与胰岛素合用时，要注意调整（减少）剂量，否则易引起低血糖。

第七节胰岛素及胰岛素类似物

二、用药监护

（―）监测低血糖——接受药物治疗的糖尿病患者血糖水平≤3.9mmol/L。

预防——

①从小剂量开始，渐增剂量。

②定时定量进餐。

③避免酗酒和空腹饮酒（酒精能直接导致低血糖）。

第七节胰岛素及胰岛素类似物

（二）正确应用

1.每一次注射需要改换不同部位。

2.胰岛素过量——饥饿感、精神不安、脉搏加快、瞳孔散大、焦虑、头晕，严重的可出现共济失调、震颤、昏迷甚至惊厥——抢救：静脉葡萄糖或口服糖类。

3.混悬型胰岛素注射液（低精蛋白锌胰岛素30R、50R、70R等）——禁用于静脉注射（应皮下）；只有可溶性胰岛素如短效胰岛素、超短效（门冬、赖脯）等可以静脉给药。

第七节胰岛素及胰岛素类似物

4.尚未开瓶使用胰岛素应在2℃～10℃处保存。已开始使用的可在室温（最高25℃）保存最长4～6周。冷冻后的胰岛素不可使用。

5.尽量首选人胰岛素；注意胰岛素类似物的过敏反应。

第八节口服降糖药

七类口服降糖药

1.XX双胍--一线，尤其肥胖。

2.磺酰脲类促胰岛素分泌药——格列XX

3.非磺酰脲类促胰岛素分泌药——X格列奈

4.α葡萄糖苷酶抑制剂----X波糖、米格列醇

5.胰岛素增敏剂----X格列酮

6.胰高糖素样肽-1受体激动剂—X肽

7.二肽基肽酶-4抑制剂--X格列汀

第八节口服降糖药

第一亚类双胍类药

代表药：

苯乙双胍（乳酸酸中毒风险大）

二甲双胍——2型糖尿病一线用药，同时能减轻体重。尤其适用于肥胖患者。

第八节口服降糖药

一、药理作用与临床评价

（一）作用特点

机制：

①增加——糖的无氧酵解、葡萄糖的外周利用、胰岛素受体的结合和受体后作用、胰岛素的敏感性。

②抑制——肠道内葡萄糖的吸收、糖原生成和肝糖输出。

第八节口服降糖药

二）不良反应

1.常见：腹泻、腹痛、口苦、金属味、腹部不适。

2.酮尿或乳酸性血症——原因：增强糖无氧酵解，抑制肝糖原生成导致。

3.少见味觉异常、大便异常、低血糖反应（单独使用很少导致，与其他药物合用增加低血糖风险）。

第八节口服降糖药

二、用药监护

（1）从小剂量开始。

（2）通常需2～3周才达降糖疗效。

（3）服药期间不要饮酒，乙醇可增加降糖作用。

（4）接受外科手术和造影剂增强的影像学检査前需暂停口服。

第八节口服降糖药

第二亚类磺酰脲类促胰岛素分泌药

一、药理作用与临床评价

（一）作用特点

药理作用——刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。

1.格列本脲：口服后30min起效，作用持续约16～24h。

2.格列吡嗪：无明显蓄积，故较少引起低血糖反应。

3.格列齐特：主要由肾脏排出。

4.格列喹酮：仅5%经肾排泄——适用于有肾功能轻度不全者（格列喹酮——肾）。

5.格列美脲。

第八节口服降糖药

（二）典型不良反应

1.常见——低血糖反应；体重增加；口腔金属味；食欲改变；

2.血液系统——粒细胞计数减少（咽痛、发热、感染）、血小板减少症（出血、紫癜）。

（三）禁忌证

1.1型糖尿病；2型糖尿病合并严重并发症者。

2.格列齐特——禁用于应用咪康唑治疗者。

第八节口服降糖药

二、用药监护

（一）继发失效问题——

患者在使用磺酰脲类降糖药之初的1个月或更长的时间，血糖控制满意，但后来疗效逐渐下降，最后不得不换用或加用其他口服降糖药及胰岛素治疗。

（二）心血管安全性

格列本脲对缺血的心肌可能有害。

第八节口服降糖药

（三）辨证用药

（1）按高血糖类型不同选择：

A.空腹血糖较高——长效：格列齐特和格列美脲（空腹特别美）；

B.餐后血糖升高——短效：格列吡嗪、格列喹酮（餐后比较魁梧）；

C.病程较长、且空腹血糖较高——格列本脲、格列美脲、格列齐特或上述药的控、缓释制剂。

（2）轻、中度肾功能不全者——格列喹酮。严重肾功能不全——胰岛素。

第八节口服降糖药

（3）既往发生心肌梗死或存在心血管疾病高危因素——格列美脲、格列吡嗪（心灵比较美）。

急性心肌梗死者：急性期——胰岛素，急性期后——磺酰脲类。

（4）格列本脲——降糖作用强，一定要注意不可过量。

（5）促胰岛素分泌药须在进餐前即刻或餐中服用，因为服药后不进餐会引起低血糖。

（6）应激状态如发热、昏迷、感染和外科手术时——必须换胰岛素治疗。

第八节口服降糖药

第三亚类非磺酰脲类促胰岛素分泌药

——“餐时血糖调节剂”

餐前即刻服用（无需餐前0.5h服用）。

瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。

第八节口服降糖药

一、药理作用与临床评价

（一）作用特点

机制——以“快开-速闭”的作用机制，通过与受体结合以关闭β细胞膜中ATP-依赖性钾通道，使β细胞去极化，打开钙通道，快速促进胰岛素早期分泌，降低餐后血糖。

特点——

①吸收快、起效快、作用时间短。

②既可降低空腹血糖，又可降低餐后血糖。

第八节口服降糖药

（二）不良反应

1.常见——低血糖反应、体重增加、呼吸道感染、类流感样症状、咳嗽；

2.心血管不良反应：如心肌缺血。

（三）禁忌证

1.1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒者；严重肝、肾功能不全者。

2.妊娠及哺乳期，12岁以下。

第八节口服降糖药

二、用药监护

（1）与其他降糖药合用有协同作用，易出现低血糖——即服糖果或饮葡萄糖水缓解。

（2）瑞格列奈和那格列奈——降糖作用呈血糖依赖性，较少引起低血糖，建议餐前10～15min给药。

第八节口服降糖药

第四亚类α葡萄糖苷酶抑制剂

阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。

一、药理作用与临床评价

（―）作用特点

机制——竞争性抑制双糖类水解酶α葡萄糖苷酶的活性——减慢淀粉等多糖分解为双糖和单糖（如葡萄糖），延缓单糖吸收，降低餐后血糖峰值。

应于餐中整片（粒）吞服。

适用于——以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。老年人、中国及亚洲人群的饮食谱（以碳水化合物为主）。

不增加体重，并且有使体重下降的趋势。

第八节口服降糖药

（二）不良反应

十分常见——胃胀、腹胀、排气增加、腹痛、胃肠痉挛性疼痛、肠鸣响

——为什么？

答：服后使未消化的碳水化合物停滞于肠道，由于肠道细菌的酵解，使气体产生增多。

（三）禁忌证

A.有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者；

B.Roemheld综合征；

C.严重的疝气；

D.肠梗阻和肠溃疡。

第八节口服降糖药

二、用药监护

（一）减少不良反应——胀气——预防：缓慢增加剂量和控制饮食。

服药时从小剂量开始，逐渐加量。单独服用不会发生低血糖。阿卡波糖口服较少吸收。

（二）救治低血糖反应不宜应用蔗糖——需用葡萄糖。

第八节口服降糖药

第五亚类胰岛素增敏剂

罗格列酮和吡格列酮。

（罗格吡格，同样敏感）。一、药理作用与临床评价

（―）作用特点

机制——增加骨骼肌、肝脏、脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用——降低空腹血糖、餐后血糖及胰岛素和C肽水平。

仅在有胰岛素存在的情况下才发挥作用——不适用于1型糖尿病或糖尿病酮酸中毒患者。

第八节口服降糖药

（二）典型不良反应

1.常见——体重增加和水肿。

2.心力衰竭。

3.骨关节系统中常见背痛、肌痛、肌磷酸激酶增高；并可增加女性骨折的风险。

4.贫血、血红蛋白降低、血容量增加、血细胞比容降低。

第八节口服降糖药

（三）禁忌证

1.有心力衰竭、以及严重骨质疏松和骨折病史者。

2.18岁以下。

3.有活动性肝脏疾患，AST及ALT升高大于正常上限2.5倍时。

第八节口服降糖药

二、用药监护

（1）注意低血糖反应。

（2）可促进排卵，对有胰岛素抵抗的绝经前停止排卵者，可致重新排卵。

第八节口服降糖药

第六亚类胰高糖素样肽-1受体激动剂

艾塞那肽和利拉鲁肽。

一、药理作用与临床评价

（一）作用特点

机制——以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。

在血糖水平较低时不抑制胰高血糖素的分泌。最大作用出现在用药后3h。

第八节口服降糖药

优势：

（1）增加胰岛素分泌、外周组织对胰岛素的敏感性——降低餐后血糖。

（2）增加胰岛素分泌主基因的表达——增加胰岛素的生物合成，每日注射1次即可。

（3）控制患者收缩压，改善心血管功能和降低心血管事件风险。

（4）显著降低体重。

第八节口服降糖药艾塞那肽【用法与用量】

1.仅用于皮下注射。

2.一日2次，于早餐和晚餐前60min内给药，餐后不可给药。

3.每一次给药剂量都是固定的，不需要根据血糖水平作随时调整。（二）典型不良反应

1.低血糖。2.胃肠道不适、呕吐、消化不良、腹泻、胰腺炎、体重减轻和过敏性反应。

（三）禁忌证

1.1型糖尿病；糖尿病酮症酸中毒患者。

2.胰腺炎患者；有个人及家族甲状腺髓样癌病史者；多发性内分泌腺肿瘤综合征2型的患者。

第八节口服降糖药

第七亚类二肽基肽酶-4抑制剂

西格列汀、阿格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀。一、药理作用与临床评价

（一）作用特点

进食后血糖高时，胃肠分泌两种肠促胰岛素，促进分泌胰岛素。但这两种肽均可迅速被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。

DPP-4抑制剂——抑制DPP-4，减少GLP-1的降解，延长其活性——促使胰岛素分泌增加，胰高血糖素分泌减少，并能减少肝葡萄糖的合成。

第八节口服降糖药

特点：

（1）中效、稳定地降低糖化血红蛋白。

（2）能与其他降糖药任意搭配。

（3）刺激胰岛素分泌具有血糖依赖性，发生低血糖反应较少，对体重、血压几无影响。

（二）典型不良反应

常见：咽炎、鼻炎、上呼吸道感染、泌尿道感染。

第八节口服降糖药

二、用药监护

（一）监测低血糖反应（与其他药物联合应用时）

（二）监测与药品相关的胰腺炎

（三）监测有关潜在毒性

如秃顶、血小板减少症、贫血、网织红细胞减少、脾肿大及多组织病变等。

第八节口服降糖药

总结——七类口服降糖药

1.XX双胍--一线，尤其肥胖。

2.磺酰脲类促胰岛素分泌药——格列XX

3.非磺酰脲类促胰岛素分泌药——X格列奈

4.α葡萄糖苷酶抑制剂----X波糖、米格列醇

5.胰岛素增敏剂----X格列酮

6.胰高糖素样肽-1受体激动剂—X肽

7.二肽基肽酶-4抑制剂--X格列汀

总结：2013年中国2型糖尿病防治指南

4线治疗方案（教材在开始部分）

1.首选——二甲双胍。

2.二线治疗——胰岛素促分泌剂或α葡萄糖苷酶抑制剂。

不适合者：+胰岛素增敏剂，或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。

3.三线治疗——加用胰岛素，或3种口服药联合。

4.四线治疗——多次胰岛素（基础胰岛素+餐时胰岛素，或一日3次预混胰岛素类似物）。应停用胰岛素促分泌剂

课间练习1.以下属于胰高糖素样肽-1受体激动剂的是

A.二甲双胍

B.利拉鲁肽

C.吡格列酮

D.瑞格列奈

E.阿卡波糖答案：

B这是第六类药物，XX肽。课间练习2.阿卡波糖的降糖作用机制是

A.与胰岛β细胞受体结合，促进胰岛素释放

B.提高靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力

C.抑制胰高血糖素分泌

D.在小肠上皮处竞争抑制碳水化合物水解酶使葡萄糖生成速度减慢，血糖峰值降低

E.促进组织摄取葡萄糖，使血糖水平下降答案：D阿卡波糖是α葡萄糖苷酶抑制剂课间练习

3.超重和肥胖性2型糖尿病患者控制高血糖的一线药物是

A.格列吡嗪

B.格列本脲

C.格列齐特

D.二甲双胍

E.阿卡波糖答案：D二甲双胍尤其适用于肥胖患者。课间练习

4.磺酰脲类降糖药的作用机制是

A.加速胰岛素合成

B.抑制胰岛素降解

C.提高胰岛β细胞功能

D.刺激胰岛β细胞释放胰岛素

E.促进胰岛素与受体结合答