抗心绞痛药物治疗的新选择概要课件

抗心绞痛药物治疗的新选择北京医院心内科刘蔚抗心绞痛药物治疗的新选择北京医院心内科1药物治疗ABCDEPCICABGLAD狭窄PTCA后的结果慢性稳定性心绞痛的治疗策略

SequentialvenousbypassRdILAD生活方式调整+药物治疗PCICABGLAD狭窄PTCA后的结果慢性稳2Thegoalsoftreatmentincludereliefofsymptoms,inhibitionorslowingofdiseaseprogression,preventionoffuturecardiaceventssuchasmyocardialinfarction(MI),andimprovedsurvival.ACC/AHA指南ESC/中国指南首要目的是预防心肌梗死和死亡（延长寿命）其次减少心绞痛的症状和缺血的发生，改善生活质量

预防心肌梗死和死亡，改善预后；减少或消除症状Circulation,1999;99:2829EurHeartJ,2006;27:1341减轻症状(抗心绞痛治疗)减少心绞痛的症状和缺血的发生预防事件(改善预后)预防心肌梗死和死亡稳定性心绞痛治疗的主要目的Thegoalsoftreatmentinclude3

供氧

需氧

心肌缺氧

心绞痛、心肌梗死心绞痛的发生机制供氧4

扩张冠状动脉，增加冠脉血流，以调整

氧的供应

降低心脏前后负荷，降低心肌收缩力，减慢

心率，以减少耗氧量改善供求关系

硝酸酯类

Ca2+拮抗剂

-受体阻断剂

目前抗心肌缺血药物的治疗策略常用的抗心肌缺血药物

扩张冠状动脉，增加冠脉血流，以调整

氧的供应

降5抗心肌缺血药物存在的问题

血压下降

心功能低下

心律失常

血液窃流

耐药现象抗心肌缺血药物存在的问题血压下降6新型抗心肌缺血药物的开发机体内存在着强大的自身保护系统

ATP敏感性钾通道（KATP

）的发现为新型抗心肌缺血药的开发提供了理论基础

1986年Murry等提出了缺血预适应的概念人类也存在预适应的自身保护反应调动机体的内源性防御系统，提高组织的耐缺氧能力，增强细胞的自身保护机制MurryCE,Circulation,1986;74(5):1124-1136.NomaA.Nature,1983;305(5930):147-148.新型抗心肌缺血药物的开发机体内存在着强大的自身保护系统7梗死前的心绞痛在PTCA或CABG中缺血预适应的概念缺血预适应：是指短时间的缺血能使心肌细胞对随后发生的长时间缺血更加耐受临床实际中的缺血预适应：梗死前的心绞痛缺血预适应的概念缺血预适应：是指短时间的缺8对照组

(n=5)-40040min4days闭塞再灌注对照组05101520253035预适应处理梗死面积(占风险面积的比例%

p<0.001MurryCE.Circulation,1986;74:1124-1136预适应处理

(n=7)缺血预适应保护缺血导致的心肌细胞损伤对照组(n=5)-40040min4days闭塞再灌注9梗塞前心绞痛是急性心梗患者的缺血预适应KlonerRAetal.Circulation,1998;97:1042-1045.急性心肌梗死主要的早期心血管事件

(死亡、再梗死、心衰、休克)05101520有

(n=45)急性心肌梗死发作前24小时心绞痛发作无(n=380)事件率

(%)梗塞前心绞痛是急性心梗患者的缺血预适应KlonerRAe10PTCA中发生的缺血预适应DeutschEetal.Circulation,1990;82:2044-205100.10.20.30.40.50.6(mV)第一次扩张第二次扩张ST段变化

-缺血的心电图表现--0.16-0.14-0.12-0.1-0.08-0.06-0.04-0.020(%)乳酸释放-缺血的血生化征象第一次扩张第二次扩张球囊扩张90秒(第一次扩张)球囊扩张90秒(第二次扩张)5分钟间隔PTCA中发生的缺血预适应DeutschEetal.11ADAD线粒体KATP通道缺血预适应与KATP的开放K+K+细胞膜KATP通道K+腺苷

(A1,A3)缓激肽

(B2)内源性阿片(δ)血管紧张素Ⅱ(AT1)去甲肾上腺素

(α1)ADAD线粒体KATP通道缺血预适应与KATP的开放K+12两种心肌细胞KATP开放的不同作用5-羟基癸酸酯两种心肌细胞KATP开放的不同作用5-羟基癸酸酯13ATP敏感性钾通道（KATP）的作用

钾外流

缩短动作电位时程膜超级化减少钙内流

减轻细胞损伤KATP是受细胞内ATP调节的一种内向整流钾通道，存在于心肌细胞膜、骨骼肌、平滑肌、胰腺细胞、脑、肾脏和细胞器（线粒体）等。

心肌细胞膜KATP开放：NomaA.Nature,1983;305(5930):147-148.ATP敏感性钾通道（KATP）的作用钾外流KATP是14

心肌细胞线粒体KATP开放膜去极化，K+内流，调节基质容积大小，控制电子传递速率和物质的氧化磷酸化过程，促进线粒体呼吸，增强组织耐缺氧能力。

心肌保护作用线粒体KATP是抗心肌缺血药物作用的新靶点心肌细胞线粒体KATP开放15绝对梗死重量

(g)危险区域的%梗死面积LV区的梗死面积%010203040梗死面积对照组尼可地尔组***每组N=8均值±SE*p<0.01vs对照组LampingKAetal.JCardiovascPharmacol,1984;6:536KATP通道开放剂可减少心肌梗死面积绝对梗死重量(g)危险区域的%梗死面积LV区的梗死面积%16KATP通道开放剂减少心肌梗死面积对照组梗死面积为53%，尼可地尔组降至5%（p<0.05)线粒体KATP阻滞剂5-HD阻断了尼可地尔减少梗死面积的作用TsuchidaAetal.JAmCollCardiol,2002;40:1523均值

±SE010203040506070对照组尼可地尔组5HD组尼可地尔+5HD组(%)梗死面积*§5-HD：5-羟基葵酸盐，线粒体KATP通道选择性阻滞剂*p<0.05vs.对照§p<0.05vs.尼可地尔

+5HDKATP通道开放剂减少心肌梗死面积对照组梗死面积为53%17KATP通道开放剂尼可地尔适用于各种心绞痛适合各种类型心绞痛，总有效率达71.8%(n=8349)0%20%80%100%40%60%71.8%总有效率71.8%劳力型心绞痛75.9%卧位心绞痛67.3%心肌梗死后心绞痛72.6%变异型心绞痛71.8%不稳定性心绞痛73.5%混合性心绞痛PharmaMedica2003;Vol21,163-168KATP通道开放剂尼可地尔适用于各种心绞痛适合各种类型心绞痛18尼可地尔对心血管事件的影响(IONA)Lancet2002;359:1269-75

研究目的：研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者的影响试验设计：双盲、随机、尼可地尔与安慰剂对照研究对象：高危稳定性劳力型心绞痛患者5,126例研究方法：尼可地尔(20-40mg/d)或安慰剂，所有患者均接受标准抗心绞痛治疗，治疗1-3年（平均随访1.6年）研究终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛导致的住院尼可地尔对心血管事件的影响(IONA)Lancet20019尼可地尔主要终点事件显著下降

12301.000.950.900.850.800.75年相对风险下降17%p=0.014

CHD死亡，非致死性MI，或因心源性胸痛的非计划入院标准治疗+尼可地尔86.9%（337/2,565）标准治疗+安慰剂84.5%（398/2,561）IONA研究组.Lancet2002;359:1269无事件患者的比例17%尼可地尔主要终点事件显著下降12301.000.950.920日本冠心病（JCAD）研究研究目的：JCAD研究是一项多中心(217中心),协作性，前瞻性，观察性，在大样本量冠心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治疗现状以及治疗结果的比较研究对象和方法：

JCAD研究连续入组缺血性心脏病病人，要求冠脉造影检查时至少一支主冠脉75%以上狭窄。喜格迈组2,558名，安慰剂组2,558名研究剂量:

喜格迈®5mgtid，对照组为安慰剂随访时间：平均随访时间为2.7年JCAD研究组.CircJ2010;74:503–509日本冠心病（JCAD）研究研究目的：JCAD研究组.Ci21主要终点事件：全因死亡

107.5患者百分比（%）00.51.522.53时间（年）0152.5对照组尼可地尔HR0.65（0.51-0.84）p=0.000735%JCAD研究组.CircJ2010;74:503–509主要终点事件：全因死亡107.5患者百分比（%）00.522KATP通道开放剂在各国指南中地位欧洲稳定性心绞痛指南（2006）KATP通道开放剂可用于缓解和控制症状、治疗心脏X综合征中国慢性稳定性心绞痛防治指南（2007）KATP通道开放剂可用于缓解和控制症状，推荐级别IIa类日本心肌梗死二级预防（2006）KATP通道开放剂尼可地尔是唯一的既改善预后、又减轻缺血的抗心绞痛药物英国非ST段抬高急性冠脉综合征指南（2001）尼可地尔有助于缓解胸痛、减轻缺血和控制心律失常KATP通道开放剂在各国指南中地位欧洲稳定性心绞痛指南（223药物仍然是心绞痛治疗的基本方法，现有的抗心肌缺血药不同程度存在着一定的局限性缺血性预适应可以减少缺血对心肌的损伤，其中线粒体KATP开放起关键作用动物实验证明，线粒体KATP开放剂可以保护心肌细胞和减少心血管事件IONA研究和JCAD研究证实KATP

开放剂尼可地尔可以有效减少心血管事件，改善预后线粒体KATP开放剂是新作用机制的抗心绞痛药物小结

药物仍然是心绞痛治疗的基本方法，现有的抗心肌缺血药不同程度存24谢谢！谢谢！25抗心绞痛药物治疗的新选择北京医院心内科刘蔚抗心绞痛药物治疗的新选择北京医院心内科26药物治疗ABCDEPCICABGLAD狭窄PTCA后的结果慢性稳定性心绞痛的治疗策略

SequentialvenousbypassRdILAD生活方式调整+药物治疗PCICABGLAD狭窄PTCA后的结果慢性稳27Thegoalsoftreatmentincludereliefofsymptoms,inhibitionorslowingofdiseaseprogression,preventionoffuturecardiaceventssuchasmyocardialinfarction(MI),andimprovedsurvival.ACC/AHA指南ESC/中国指南首要目的是预防心肌梗死和死亡（延长寿命）其次减少心绞痛的症状和缺血的发生，改善生活质量

预防心肌梗死和死亡，改善预后；减少或消除症状Circulation,1999;99:2829EurHeartJ,2006;27:1341减轻症状(抗心绞痛治疗)减少心绞痛的症状和缺血的发生预防事件(改善预后)预防心肌梗死和死亡稳定性心绞痛治疗的主要目的Thegoalsoftreatmentinclude28

供氧

需氧

心肌缺氧

心绞痛、心肌梗死心绞痛的发生机制供氧29

扩张冠状动脉，增加冠脉血流，以调整

氧的供应

降低心脏前后负荷，降低心肌收缩力，减慢

心率，以减少耗氧量改善供求关系

硝酸酯类

Ca2+拮抗剂

-受体阻断剂

目前抗心肌缺血药物的治疗策略常用的抗心肌缺血药物

扩张冠状动脉，增加冠脉血流，以调整

氧的供应

降30抗心肌缺血药物存在的问题

血压下降

心功能低下

心律失常

血液窃流

耐药现象抗心肌缺血药物存在的问题血压下降31新型抗心肌缺血药物的开发机体内存在着强大的自身保护系统

ATP敏感性钾通道（KATP

）的发现为新型抗心肌缺血药的开发提供了理论基础

1986年Murry等提出了缺血预适应的概念人类也存在预适应的自身保护反应调动机体的内源性防御系统，提高组织的耐缺氧能力，增强细胞的自身保护机制MurryCE,Circulation,1986;74(5):1124-1136.NomaA.Nature,1983;305(5930):147-148.新型抗心肌缺血药物的开发机体内存在着强大的自身保护系统32梗死前的心绞痛在PTCA或CABG中缺血预适应的概念缺血预适应：是指短时间的缺血能使心肌细胞对随后发生的长时间缺血更加耐受临床实际中的缺血预适应：梗死前的心绞痛缺血预适应的概念缺血预适应：是指短时间的缺33对照组

(n=5)-40040min4days闭塞再灌注对照组05101520253035预适应处理梗死面积(占风险面积的比例%

p<0.001MurryCE.Circulation,1986;74:1124-1136预适应处理

(n=7)缺血预适应保护缺血导致的心肌细胞损伤对照组(n=5)-40040min4days闭塞再灌注34梗塞前心绞痛是急性心梗患者的缺血预适应KlonerRAetal.Circulation,1998;97:1042-1045.急性心肌梗死主要的早期心血管事件

(死亡、再梗死、心衰、休克)05101520有

(n=45)急性心肌梗死发作前24小时心绞痛发作无(n=380)事件率

(%)梗塞前心绞痛是急性心梗患者的缺血预适应KlonerRAe35PTCA中发生的缺血预适应DeutschEetal.Circulation,1990;82:2044-205100.10.20.30.40.50.6(mV)第一次扩张第二次扩张ST段变化

-缺血的心电图表现--0.16-0.14-0.12-0.1-0.08-0.06-0.04-0.020(%)乳酸释放-缺血的血生化征象第一次扩张第二次扩张球囊扩张90秒(第一次扩张)球囊扩张90秒(第二次扩张)5分钟间隔PTCA中发生的缺血预适应DeutschEetal.36ADAD线粒体KATP通道缺血预适应与KATP的开放K+K+细胞膜KATP通道K+腺苷

(A1,A3)缓激肽

(B2)内源性阿片(δ)血管紧张素Ⅱ(AT1)去甲肾上腺素

(α1)ADAD线粒体KATP通道缺血预适应与KATP的开放K+37两种心肌细胞KATP开放的不同作用5-羟基癸酸酯两种心肌细胞KATP开放的不同作用5-羟基癸酸酯38ATP敏感性钾通道（KATP）的作用

钾外流

缩短动作电位时程膜超级化减少钙内流

减轻细胞损伤KATP是受细胞内ATP调节的一种内向整流钾通道，存在于心肌细胞膜、骨骼肌、平滑肌、胰腺细胞、脑、肾脏和细胞器（线粒体）等。

心肌细胞膜KATP开放：NomaA.Nature,1983;305(5930):147-148.ATP敏感性钾通道（KATP）的作用钾外流KATP是39

心肌细胞线粒体KATP开放膜去极化，K+内流，调节基质容积大小，控制电子传递速率和物质的氧化磷酸化过程，促进线粒体呼吸，增强组织耐缺氧能力。

心肌保护作用线粒体KATP是抗心肌缺血药物作用的新靶点心肌细胞线粒体KATP开放40绝对梗死重量

(g)危险区域的%梗死面积LV区的梗死面积%010203040梗死面积对照组尼可地尔组***每组N=8均值±SE*p<0.01vs对照组LampingKAetal.JCardiovascPharmacol,1984;6:536KATP通道开放剂可减少心肌梗死面积绝对梗死重量(g)危险区域的%梗死面积LV区的梗死面积%41KATP通道开放剂减少心肌梗死面积对照组梗死面积为53%，尼可地尔组降至5%（p<0.05)线粒体KATP阻滞剂5-HD阻断了尼可地尔减少梗死面积的作用TsuchidaAetal.JAmCollCardiol,2002;40:1523均值

±SE010203040506070对照组尼可地尔组5HD组尼可地尔+5HD组(%)梗死面积*§5-HD：5-羟基葵酸盐，线粒体KATP通道选择性阻滞剂*p<0.05vs.对照§p<0.05vs.尼可地尔

+5HDKATP通道开放剂减少心肌梗死面积对照组梗死面积为53%42KATP通道开放剂尼可地尔适用于各种心绞痛适合各种类型心绞痛，总有效率达71.8%(n=8349)0%20%80%100%40%60%71.8%总有效率71.8%劳力型心绞痛75.9%卧位心绞痛67.3%心肌梗死后心绞痛72.6%变异型心绞痛71.8%不稳定性心绞痛73.5%混合性心绞痛PharmaMedica2003;Vol21,163-168KATP通道开放剂尼可地尔适用于各种心绞痛适合各种类型心绞痛43尼可地尔对心血管事件的影响(IONA)Lancet2002;359:1269-75

研究目的：研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者的影响试验设计：双盲、随机、尼可地尔与安慰剂对照研究对象：高危稳定性劳力型心绞痛患者5,126例研究方法：尼可地尔(20-40mg/d)或安慰剂，所有患者均接受标准抗心绞痛治疗，治疗1-3年（平均随访1.6年）研究终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛导致的住院尼可地尔对心血管事件的影响(IONA)Lancet20044尼可地尔主要终点事件显著下降

12301.000.950.900.850.800.75年相对风险下降17%p=0.014

CHD死亡，非致死性MI，或因心源性胸痛的非计划入院标准治疗+尼可地尔86.9%（337/2,565）标准治疗+安慰剂84.5%（398/2,561）IONA研究组.Lancet2002;359:1269无事件患者的比例17%尼可地尔主要终点