瑞格列奈生产工艺

申报资料08号瑞格列奈PAGEPAGE18目录8-1概述:8-2名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量8-3制备工艺路线筛选及文献依据8-4详细的化学反应式及反应条件8-5制备工艺流程图8-6详细的制备工艺8-7三批实验数据8-8原料药中可能夹杂的杂质8-9“三废”的处理方案8-10化学原料来源与规格一览表8-11参考文献8-1概述瑞格列奈为非磺酰脲类结构的胰岛素分泌促进剂,由丹麦诺和诺德和勃林格殷格翰公司联合开发,1998年在美国首次上市,为抗糖尿病药物，用于治疗Ⅱ型糖尿病;2000年在中国上市,商品名为诺和龙。8-2名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量中文名：瑞格列奈英文名：Repaglinide中文化学名：S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸英文化学名：(S)-(+)-2-Ethoxy-4-[2-[[3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoicacid化学结构式：分子式：C27H36N2O4分子量：452.598-3制备工艺路线筛选及文献依据8-3-1路线A[以(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,经DCC缩合,水解得瑞格列奈。工艺分析:本条路线使用DCC所产生的DCU很难除去;并且所得产品须柱层析纯化,不适合产业化生产需要。8-3-2路线B以3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,经“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系缩合,柱纯化,氢化,水解得瑞格列奈。工艺分析:本条路线步骤较多,且起始原料:3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚胺需自行制备缩合反应在“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系中进行。该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除，且使用了一类溶剂“四氯化碳”，增加环保压力。中间体需使用柱层析方法进行精制，不适合产业化生产需要。路线C[1][2]以(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,经N,N,-羰基二咪唑缩合,水解得瑞格列奈。工艺分析:该方法所得产物较难纯化，需柱层析方法精制，且所用试剂、溶剂均较昂贵，不适合产业化生产需要。路线D[1][2]以(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料,经“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系缩合,水解得瑞格列奈。工艺分析:本条路线在“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系中缩合。该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除，且使用了一类溶剂“四氯化碳”，增加环保压力;且需使用柱层析方法进行纯化，不适合产业化生产需要。路线E[1][2]2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸在五氯化磷作用形成酰氯,与(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺缩合形成酰胺键;然后水解得瑞格列奈。工艺分析:该方法所用原料简单易得，反应较易操作，后处理不需柱层析，但五氯化磷毒性较大，会增加环保压力。工艺路线确定及改进:综上，路线E较其它工艺而言,是一条较适宜的合成方法,但五氯化磷毒性较大，会增加环保压力;针对此情况,我们经实验摸索，发现以特戊酰氯做为羧酸活化剂，可以较好地合成酰胺中间体，原料价廉易得，操作简单，适于产业化需求。因此,我们以市售的2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸及(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺为起始原料，在特戊酰氯存在下对接成酰胺，再经水解、精制后，得到瑞格列奈。确定的合成路线如下：工艺分析：该方法原料易得、操作简单;经放大工艺考察，证明工艺稳定、质量稳定。因此适合经济、低污染地制备瑞格列奈。8-4详细的化学反应式及反应条件8-4-18-4-8-5制备工艺流程图甲苯TRN-甲苯TRN-1三乙胺氮气冷却至-5～0℃特戊酰氯甲苯溶液纯水搅拌20分钟,分液有机相水相废液处理站饱和碳酸氢钠溶液分液有机相水相纯水有机相水相无水硫酸钠干燥控温-5～5℃,保温2小时TRN-0的甲苯溶液室温反应过过滤滤液滤饼废渣处理站减压浓缩甲苯三乙胺回收利用残余物甲苯正己烷重结晶干燥TRN-2甲苯正己烷回收利用95%乙醇1N氢氧化钠溶液升温至60～65℃,反应2小时减压浓缩乙醇残余物回收利用纯纯水降至0～10℃1N盐酸PH=5过滤滤饼滤液乙酸乙酯分液有机相水相废液处理站无水硫酸钠干燥过滤滤液滤饼废渣处理站减压浓缩残余物乙酸乙酯回收利用干燥类白色固体甲苯正己烷重结晶干燥瑞格列奈粗品纯水丙酮加热至加热至全溶活性碳加热回流脱色1小时热过滤滤饼废渣处理站滤液室温析晶过滤丙酮水回收利用滤饼干燥瑞格列奈8-6详细的制备工艺8-6-1制备S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸乙酯(TRN-2)反应方程式:过滤(1)投料配比：过滤名称分子量投料量摩尔数(mmol)当量比TRN-1252.393.3g3691.1TRN-0246.480g3251特戊酰氯120.6473901.2三乙胺101.2403901.2甲苯-330+170+330ml--(2)操作氮气保护下,向2L三口瓶中，依次加入330ml甲苯、93.3gTRN-1及40g三乙胺,冰盐浴冷却降温至-5～0℃,滴加47g特戊酰氯的170ml甲苯溶液，滴毕,控温T=-5～5℃,反应2小时。之后,在此温度范围,滴加80gTRN-0的330ml甲苯溶液，滴毕,撤掉冰浴,自然升温至室温,搅拌反应。原料反应完毕，向反应液中加入960ml冰水,搅拌20分钟。分离水相,有机相用320ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次,再用320ml纯水洗涤一次,分液,有机相用30g无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂,滤液减压蒸干溶剂，将124g残余物于190ml甲苯—1150ml正己烷混合液中重结晶,在60℃减压干燥,得类白色固体82.6反应监控:TLC检测,乙酸乙酯：石油醚=3：10，UV显色(3)中间体物化性状外观：类白色至白色固体粉末8-6反应方程式:(1)投料比名称分子量投料量摩尔数(mmol)当量比TRN-2480.642g87.411N氢氧化钠水溶液-90ml--95%乙醇-380ml--(2)操作室温下，在1L三口瓶中，加入380ml95%乙醇、42gTRN-2,搅拌,加入90ml1N氢氧化钠水溶液,加热升温,于60～65℃搅拌反应2小时。反应毕，旋蒸除去乙醇;残余物加入280ml纯水,降至0～10℃;用1N盐酸调pH=5，有大量固体析出,过滤,干燥得类白色固体27.4g。滤液用乙酸乙酯提取（550ml×2），有机相用30g无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液旋蒸蒸干溶剂,得黄色油状物9.5g。将9.5g黄色油状物与27.4g类白色固体合并,在80ml甲苯-160ml正己烷混合液中重结晶,产品于60℃减压干燥,得类白色固体35g,收率：89%。反应监控:TLC检测,乙酸乙酯：石油醚=3：10，UV显色(3)中间体物化性状外观：类白色至白色固体8-6-3(1).投料配比：品名分子量投料量瑞格列奈粗品452.5935g丙酮-1400ml纯水-1200ml活性炭-3.5g(2)操作：在5L三口瓶中，依次加入35g瑞格列奈粗品、1400ml丙酮、1200ml纯水，搅拌加热;体系均一后加入3.5g活性炭,加热至回流,保温1小时。热滤，滤液自然冷却至室温，室温放置，缓慢析出晶体。抽滤，滤饼于60℃真空烘箱内干燥至恒重，得白色结晶性粉末33g，收率：94.2％8-7三批实验数据8-丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸乙酯(TRN-2)批号TRN-0投料量TRN-1投料量产量收率2007020375g879.4g54.3%2007020775g87.5g81.6g55.7%2007021375g87.5g83g56.7%8-批号TRN-2投料量产量收率2007020579g66.6g89%2007021081g68g88.4%2007022683g68g87%8-批号粗品投料量产量收率外观2007030166g60g90%类白色固体2007030268g61.7g90.7%类白色固体2007030368g63.5g93.3%类白色固体结论:本工艺重现性强,工艺过程稳定。8-8原料药中可能夹杂的杂质8-8-18-8-24-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸8-8-丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸乙酯(TRN-2)8-8-4瑞格列奈光学异构体（R型异构体）8-9“三废”的处理方案8-9-18-98-9-3干燥剂：8-98-10化学原料来源与规格一览表品名来源规格(S)-3-甲基-1-（2-哌啶基苯基）丁胺阜新博达维医药科技有限公司工业级4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸阜新博达维医药科技有限公司工业级特戊酰氯邯钢集团化学品公司工业级三乙胺天津市博迪化工有限公司AR95%乙醇重庆川东化工有限公司化学试剂厂AR浓盐酸湖南省邵阳市化学试剂厂AR活性炭上海