治疗药物监测最新版本课件

治疗药物监测治疗药物监测1目录理论与方法流程与要点回顾与展望目录理论与方法2治疗药物监测－理论与方法定义治疗药物监测（TherapeuticDrugMornitoring，TDM）又称临床药动学监测（clinicalpharmacokineticmonitoring,CPM），是指根据药动学原理，采用现代分析手段，对血液和其他体液中的药物浓度进行测定并取得有关参数，为临床用药科学化、个体化、合理化提供依据，从而提高药物疗效，避免药物中毒反应。

——《实验诊断学》

治疗药物监测－理论与方法定义3Definitionsof

TherapeuticDrugMonitoring

-IATDMCT

ProposedbyStandardsofLaboratoryPracticeCommittee,2003ApprovedbyExecutiveCommittee,2004AmendedbyIATDMCTExecutiveCommittee,2011-http:///Definitionsof

Therapeut4Therapeuticdrugmonitoringisdefinedas“themeasurementmadeinthelaboratoryofaparameterthat,withappropriateinterpretation,willdirectlyinfluenceprescribingprocedures”.Commonlythemeasurementisinabiologicmatrixofaprescribedxenobiotic,butitmayalsobeofanendogenouscompoundprescribedasreplacementtherapyinanindividualwhoisphysiologicallyorpathologicallydeficientinthatcompound

Therapeuticdrugmonitoringis5TDMisamulti-disciplinaryclinicalspecialtyaimedatimprovingpatientcarebyindividuallyadjustingthedoseofdrugsforwhichclinicalexperienceorclinicaltrialshaveshownitimprovedoutcomeinthegeneralorspecialpopulations.Itcanbebasedonapriorpharmacogenetic,demographicandclinicalinformation,and/orontheaposteriormeasurementofbloodconcentrationsofdrugs(pharmacokineticmonitoring)and/orbiomarkers(pharmacodynamicmonitoring)

TDMisamulti-disciplinarycl6aprioriTDM:

consistsofdeterminingtheinitialdoseregimentobegiventoapatient,basedonclinicalendpointandonestablishedpopulationpharmacokinetic-pharmocodynamic(PK/PD)relationships.Theserelationshipshelptoidentifysub-populationsofpatientswithdifferentdosagerequirements,byutilizingdemographicdata,clinicalfindings,clinicalchemistryresults,and/or,whenappropriate,pharmacogeneticcharacteristics.aprioriTDM:7aposterioriTDM:

includespre-analytical,analyticalandpost-analyticalphases,eachwiththesameimportance;ismostoftenbasedonthespecific,accurate,preciseandtimelydeterminationsoftheactiveand/ortoxicformsofdrugsinbiologicalsamplescollectedattheappropriatetimesinthecorrectcontainers(PKmonitoring),ORcanemploythemeasurementofbiomarkersasasurrogateorend-pointmarkersofeffect(PDmonitoring)e.g.concentrationofanendrogenouscompound,enzymaticactivity,geneexpression,etc.eitherasacomplementtoPKmonitoringorasthemainTDMtool;requiresinterpretationoftheresults,takingintoaccountpre-analyticalconditions,clinicalinformationandtheclinicalefficiencyofthecurrentdosageregimen;thiscaninvolvePK-PDmodeling;canpotentiallybenefitfrompopulationPK/PDapproachespossiblycombinedwithindividualpharmacokineticforecastingtechniques,orpharmacogeneticdata.aposterioriTDM:8TDM的理论及实践基础对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚难以做到。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。实践中发现，许多药物的疗效或不良反应与血药浓度相关性明显高于与药物剂量相关的程度。TDM的理论及实践基础对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时9治疗药物监测最新版本课件10AUC(Css,av之上）AUC(Css,av之下）浓度给药间隔时间（h)AUCssAUC(单剂量)AUC(1,t)小时浓度Css,maxCss,minAUC(Css,av之上）AUC(Css,av之下）浓度11人体对药物的处置及反应性的差异导致药物对人体的作用存在着相当大的个体差异，按常规剂量给药时，有些人效果很弱或无效，而另一些人则可能出现毒性反应。人体对药物的处置及反应性的差异导致药物对人体的作用存在着相当12药动学个体差异的存在是实施TDM的前提——F.BengtssonTherDrugMonit,2004,26(2):145-15

药动学个体差异的存在是实施TDM的前提——F.Bengts13TDM的应用范围比较窄血药浓度只是药效的间接指标,本质也是一种生物标志物（biomarker）；有客观而简便的药物效应指标时，就不必进行血药浓度测定（降糖、降压、降温）；良好的临床效应指标总是优于血药浓度指标；绝大多数临床常用药物都不必进行TDM。TDM的应用范围比较窄血药浓度只是药效的间接指标,本质也是一14需要进行TDM的情况治疗指数低，有效血药浓度范围窄；药物动力学个体差异显著或具有非线性药动学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；怀疑药物中毒，而中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的；治疗失败会带来严重后果者，如抗排异药；患有心、肝、肾和胃肠道脏器疾患，影响药物体内代谢者；长期用药依从性差的患者，确定是否按医嘱用药。需要进行TDM的情况治疗指数低，有效血药浓度范围窄；15TDM的临床价值——Ju-SeopKang,Min-HoLee.KoreanJInternMed2009;24:1-10TDM的临床价值——Ju-SeopKang,Min-Ho16最有可能从TDM中获益的情况没有可靠的临床证据进行疗效或毒性反应的评价，血药浓度是唯一的或最重要的药效评价指标；血药浓度与治疗效果或毒性反应的相关性良好；治疗指数很低；在体内主要以原形存在，较少代谢为活性代谢物。最有可能从TDM中获益的情况没有可靠的临床证据进行疗效或毒性17实施TDM的必备条件确切的量效关系，即血药浓度与临床效果（疗效或不良反应）有良好相关性；明确的有效血药浓度范围（窄治疗窗）；

灵敏可靠，质量可控的血药浓度测定方法；要有明确的监测目的。实施TDM的必备条件确切的量效关系，即血药浓度与临床效果（疗18目前临床常规实施TDM的主要药物免疫抑制剂：环孢素(CsA)、他克莫司(FK506)、霉酚酸酯(MMF)等；抗癫痫药：丙戊酸、苯妥英、卡马西平等；抗菌药物：糖肽类（如万古霉素）、氨基糖苷类；抗肿瘤药：甲氨蝶呤（MTX）；抗逆转录病毒药：目前临床常规实施TDM的主要药物免疫抑制剂：19方法：人体生物样本的概念生物样本是指来自健康受试者或患者的全血、血浆、血清、尿液、唾液等。具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多、个体差异大等特点。干扰物质包括激素、维生素、胆红素等内源性物质，以及残留的衍生化试剂、药物代谢产物、联合使用的其他药物等。方法：人体生物样本的概念生物样本是指来自健康受试者或患者的全20生物样本定量分析常用方法色谱法可完成90%药物的浓度分析HPLC,LC-MS,LC-MS/MS,GC,GC-MS免疫学方法主要用于蛋白质和多肽类药物放免法（RIA）、酶免法（EMIT,ELISA，CMIA）、荧光偏振免疫法（FPIA）。微生物学方法主要用于抗菌药物监测生物样本定量分析常用方法色谱法可完成90%药物的浓度分21治疗药物监测最新版本课件22生物样本测定方法的选择借鉴文献方法，综合考虑多方面因素待测药物的化学结构、理化性质、体内处置过程生物介质和预期的浓度范围实验室具备的条件，能够使用的仪器设备优先选择色谱法生物样本测定方法的选择借鉴文献方法，综合考虑多方面因素23建立色谱法应考虑的内容色谱条件的选择色谱柱类型常用C18柱流动相的组成及流速检测波长柱温样品处理方法萃取、沉淀建立色谱法应考虑的内容色谱条件的选择24建立一种有效方法的基本原则准确记录标准的操作步骤;对每一步骤进行研究，确定环境、介质、材料、程序变化等对方法的影响程度.建立一种有效方法的基本原则准确记录标准的操作步骤;25为保证测定结果的准确性和可靠性需对分析方法的效能指标进行测定，测定的全过程就叫分析方法的验证（validationofanalyticalmethods）效能指标也叫方法学验证参数专属性（特异性）标准曲线和线性范围精密度和准确度定量下限样品稳定性和提取回收率为保证测定结果的准确性和可靠性需对分析方法的效能指标进行测定26专属性（特异性、选择性）指在样本中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准确、专一地测定待分析物的能力。色谱分析中方法的专属性是指待测成分的色谱峰与其他成分的色谱峰之间达到基线分离。必须提供证据，证明所测物质是待测药品的原型或特定活性代谢物，内源性物质、其他代谢产物等不得干扰对样品的测定。专属性（特异性、选择性）指在样本中存在干扰成分的情况下，分析27一般通过分析空白样品来确定内源性物质等是否对测定方法产生干扰。在空白样品中加入合并应用的药物时，其浓度应尽可能达到临床样品的高限。提供的色谱图至少应包括空白生物样品色谱图空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）用药后生物样品色谱图一般通过分析空白样品来确定内源性物质等是否对测定方法产生干扰28标准曲线和线性范围通过制作标准曲线来验证测定方法的线性，并将其作为待测样品（包括质控样品）的定量尺度。根据所测物质的浓度与仪器响应值之间的关系，用回归分析的方法获得标准曲线。标准曲线的高低浓度范围为线性范围，线性范围内测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。标准曲线和线性范围通过制作标准曲线来验证测定方法的线性，并将29必须用至少6个浓度建立标准曲线，最高浓度是最低浓度的50～500倍标准曲线不包括零点。如果实验要求的浓度范围跨度很大，可建立两条头尾相互重叠的标准曲线；必须使用与待测样品相同的生物介质；线性范围要能覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度；应提供标准曲线的线性方程和相关系数，要求相关系数大于0.99。必须用至少6个浓度建立标准曲线，最高浓度是最低浓度的50～530精密度与准确度（precisionandaccuracy）精密度是指在确定的分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度。一般用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）来考察方法的精密度。要求RSD应小于15%，在定量下限（LLOQ）附近应小于20%。考察方法精密度时应自同一均匀样品多次取样，每份样品从样品制备开始到得到分析结果应独立完成。精密度与准确度（precisionandaccuracy31准确度是指在确定的分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，反映分析方法测量值的正确性。重复测定已知浓度待测物样品可获得准确度。通常以回收率为指标评价分析方法的准确度，一般应在85%～115%范围内，定量下线附近应在80%～120%范围内。理想的回收率是95%～105%，如果回收率过低或不稳定，则应改进样品处理技术。准确度是指在确定的分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度的32一般选择高中低3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度通常选择在LLOQ的3倍以内，高浓度接近标准曲线的上限，中间选择1个浓度。在测定日内精密度时，每一浓度至少制备并测定5个样品。进行日间精密度考察时，应在不同工作日连续制备并测定，至少应有连续3个工作日的分析结果合格。一般选择高中低3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度33定量下限（LowerLimitofquantitation，LLOQ）LLOQ也称最低定量限是标准曲线上的最低浓度点，表示所用方法能够测定的符合准确度和精密度要求的最低药物浓度，是方法灵敏度的重要指标。要求至少能满足测定3～5个消除半衰期时样品中的药物浓度，或能检测出Cmax的1/10～1/20时的药物浓度。准确度应在真实浓度的80%～120%范围内，相对标准差（RSD）应小于20%，信噪比应大于5。应有至少5个标准样品测试结果证实。定量下限（LowerLimitofquantitati34样品稳定性（stability）根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。还应注意考察储备液的稳定性及样品处理后的溶液中药物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性。样品稳定性（stability）根据具体情况，对含药生物样品35提取回收率从生物样本基质中回收得到分析物的响应值除以标准品产生的响应值即为分析物的提取挥手率，亦即供试生物样品中分析物提取出来供分析的比例。一般考察高中低3个浓度的提取回收率，其结果应精密、可重现。一般要求大于70%，特殊情况下50%也可接受。提取回收率从生物样本基质中回收得到分析物的响应值除以标准品产36质量控制（略）室内质控室间质评质量控制（略）室内质控37流程与要点流程与要点38TDM工作需要多学科合作完成TDM的目标是利用血药浓度测定结果，调整用药方案，进而优化临床药物治疗效果。TDM涉及到临床化学、医学、护理、临床药学等多个学科的工作内容，需要多学科密切配合，才能获得准确的、有临床价值的结果。在制定用药方案时就应设计TDM相关内容，要根据患者的基本情况如年龄、体重、重要器官功能以及合并用药等情况制定TDM策略。TDM工作需要多学科合作完成TDM的目标是利用血药浓度测定结39护士临床药师管理部门：药学部治疗药物监测工作流程发布日期：2013年8月5日流程编号：LC-H1流程目标：规范治疗药物监测工作适用范围：药学实验室、临床药师室医师诊断疾病1、选择药物2、制定给药方案，拟定目标浓度3、给药科研药师4、测定血药浓度4、观察临床反应血药浓度测定工作流程TDM报告单维持/调整治疗方案5.评估治疗效果护理记录报告不达标达标护士管理部门：药学部治疗药物监测工作流程发布日期：2040TDM流程可分为三个阶段分析前阶段分析准备：监测申请、样本选择、抽样时间分析阶段实施分析：方法、干扰分析后阶段分析报告，结果解释TDM流程可分为三个阶段分析前阶段41分析前阶段：监测申请怀疑中毒－中毒浓度？用药无效－浓度过低？评估给药方案的依从性评价用药方案调整的治疗情况分析前阶段：监测申请怀疑中毒－中毒浓度？42分析前阶段：血样采集在正确的时间里采集适宜的血样，是TDM的基础。用于TDM的血样包括全血、血浆和血清，样本类型的选择是由药物性质和测定方法所决定的。血清：最常用，如丙戊酸、MTX、地高辛等；血浆：如霉酚酸；全血：环孢素、FK506、西罗莫司等（主要分布在红细胞内，且细胞内外浓度差受温度等影响。）抗凝管：推荐使用EDTA抗凝试管。分析前阶段：血样采集在正确的时间里采集适宜的血样，是TDM的43采样时间的安排不当，是导致结果解释错误的最主要原因。TDM要求稳态时开始取样，一般5～6个半衰期。达峰时间采样：静脉输注结束后30min、肌注后0.5～1h、口服后1～3h。体内分布已经完成。要考虑影响药物吸收的因素。谷浓度采样：再次服药前30min左右。采样时间的安排不当，是导致结果解释错误的最主要原因。44熟悉所测药物的药动学特点，确定采血时间点

—为什么CsA测C2，K506测C0熟悉所测药物的药动学特点，确定采血时间点

—为什么45注意要特殊情况采血时间的确定MTX：ALL治疗，24h静脉输注MTX3～5g/m2，36hCF解救；44h、68h抽血测血清MTX浓度。疑药物中毒时要即刻采样，或峰浓度采样。。要注意对样本保存的特殊要求。准确记录给药和采样的具体时间注意要特殊情况采血时间的确定46血样测定阶段测定方法要求精密、准确、专属性强色谱法（HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、高效毛细管电泳）荧光偏振免疫法（FPIA）酶联免疫分析法（ELISA）放大酶免疫法（EMIT）要求经过方法学验证专属性、线性范围、准确度、精密度、检测限、定量限、稳定性等血样测定阶段测定方法要求精密、准确、专属性强47严格质量控制确保测定结果准确可靠严格执行操作规程室内质控室间质评严格质量控制确保测定结果准确可靠48分析阶段尤其要注意干扰物质对测定结果的影响血药浓度测定中的干扰物质内源性物质：如胆红素、纤维蛋白、洋地黄类似物等合并用药：结构类似物，中草药前体药物或代谢产物干扰物质的影响类型影响测定结果，导致结果偏高影响测定过程，如纤维蛋白导致管路堵塞分析阶段尤其要注意干扰物质对测定结果的影响血药浓度测定中的干49分析后阶段：报告结果，调整用药方案出具的报告内容包括测得浓度、使用的分析方法、推荐的有效浓度范围以及对本次结果的解释。还可以包括对治疗方案调整的意见或建议。获得准确可靠的测定结果很重要；而明了结果的含义，并能做出合理的解释更重要。后者直接关系到治疗方案的调整等问题。结果解释是TDM关键，TDM意义的大小在很大程度上取决于结果解释水平的高低。分析后阶段：报告结果，调整用药方案出具的报告内容包括测得浓度50结果解释应遵循的原则结合所测药物的药动学特征进行解释密切结合患者的临床资料进行解释切忌将血药浓度测定结果作为决定给药剂量的唯一依据。结果解释应遵循的原则结合所测药物的药动学特征进行解释51影响血药浓度测定结果的因素很多，包括用药史和用药方案、血样采集时间、测定方法等，还包括患者因素如年龄、疾病状态、遗传因素等。进行结果解释时，应综合考虑患者因素（年龄、性别、体重、疾病状态）、实验室因素、临床治疗效果。要重点考虑到药动学或药效学个体差异，药物相互作用等。影响血药浓度测定结果的因素很多，包括用药史和用药方案、血样采52关注存在药动学或药效学个体差异的特殊人群老人和儿童用药剂量存在问题的患者合并用药多的患者药物代谢异常的患者关注存在药动学或药效学个体差异的特殊人群53重视药动学的相互作用药动学相互作用是影响TDM结果的最重要因素之一；药动学相互作用可以发生在药物体内过程的各个阶段，其中吸收和代谢两个环节影响尤为明显；既可发生药物与药物间的，也可发生在药物与食物、烟酒等其他物质之间；药物代谢酶P450、药物转运子如P-GP等是作用靶点。重点是免疫抑制剂、抗癫痫药、抗真菌药、抗抑郁药、抗精神病药、抗肿瘤药、抗病毒药等。重视药动学的相互作用54对于临床药师而言，关注的重点的不是测定结果是否符合事先假设的浓度，而应该关注血药浓度测定结果说明了什么问题。结合临床目标，运用药剂学、药动学和药效学知识，TDM方能明确评价特定药物治疗方案的有效性和安全性。要重视相互沟通，团队协作。对于临床药师而言，关注的重点的不是测定结果是否符合事先假设的55回顾与展望回顾与展望56

TDM是20世纪药物治疗学划时代的进展之一,也是崛起已近半个世纪的一门新型边缘学科,已成为21世纪医疗保健重要的定量指标。TDM的发展进程就是技术不断进步、理念不断更新的过程。TDM是20世纪药物治疗学划时代的进展之一,571927年，Wuth等在临床检验工作中,开展了为精神病患者测定血清内溴化物浓度的试验，是与TDM相关的最早工作之一；1932年，Amberson等发表“有机非电解质对哺乳动物唾液腺的渗透性“的文章(Thepermeabilityofmammaliansalivaryglandsfororganicnon-electrrolytes.JCellCompPhysiol.1932,2:201),是唾液药物检测的第一篇文献；1960`年前后，首次提出血药浓度测定的指导原则(随着实验室技术及研究水平的不断提高，其指导原则亦有所增加及修订）1976年，第1个均相酶免试剂盒(EMIT;SyvaCo）问世，拉开了血药浓度自动化、商品化检测及其市场竞争的序幕，血药浓度测定在欧美兴起。1927年，Wuth等在临床检验工作中,开展了为精神病患者测581979年，《Therapeuticdrugmonitoring》

杂志创刊Editor-in-chief:GideonKorenHospitalforSickKids,Toronto,Canada1979年，《Therapeuticdrugmonito59治疗药物监测最新版本课件60

1990年10月11日，IATDMCT成立大会在西班牙巴塞罗那举行。SteveWong,USA–PresidentIanWatson,UK–President-Elect1990年国际治疗药物监测和临床毒理学协会成立（Inter-nationalAssociationofTherapeuticDrugMonitoringandClinicalToxicology,IATDMCT）1990年10月11日，IATDMCT成立大会在西61PierreWallemacqPresident，2013-15LoralieLangmanPresident-Elect，2013-15PierreWallemacqPresident，2062国际治疗药物监测和临床毒理学术会议每两年举行一次October11-15,2015inRotterdam,Netherlands,14thInternationalCongress国际治疗药物监测和临床毒理学术会议每两年举行一次Octobe631990年，投资三十亿美元的人类基因组计划HumanGenomeProject,HGP由美国能源部和国家卫生研究院正式启动，预期在15年内完成。2000年6月26日，美国总统克林顿与英国首相布莱尔共同宣布人类基因组计划工作草图完成。HumanGenomeProject,HGP1990年，投资三十亿美元的人类基因组计划HumanGen64HGP衍生出各种“组学”药物基因组学（pharmacogenomics）1997年6月28日金赛特（巴黎）可伯特实验室宣布成立世界上第一个独特的基因与制药公司，研究基因变异所致的不同疾病对药物的不同反应，并在此基础上研制出新药或新的用药方法。2000年10月12～13日在巴黎召开了第一次关于遗传药理学(ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ,ＰＧＮ)与药物基因组学(ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ,ＰＧＭ)的欧洲会议。HGP衍生出各种“组学”药物基因组学（pharmacogen65药物基因组学（pharmacogenomics，PGM）研究DNA如何影响药物反应遗传药理学Pharmacogenetics,PGN)研究DNA变异如何引起药物反应差异，属于药物基因组学的范畴单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)是指由单个核苷酸A,T,C或G的改变而引起的DNA序列的改变，造成包括人类在内的物种之间染色体基因组的多样性。药物基因组学（pharmacogenomics，PGM66Personalizedmedicine应运而生个体化医学是在人类基因组计划数据和循证医学实践结果基础上发展起来的全新医学模式，是根据个人的遗传特征而个性化的对其疾病进行预防、诊断和治疗，是目前前沿的临床实践。Personalizedmedicine,intheformoftherapeuticdrugmanagementandpharmacogenetics,isemergingasawayfordiseasemanagementspecialiststoimprovepatients’qualityoflife。Personalizedmedicine应运而生个体化医学67我国约1979年开展TDM为主的临床药学，80年代中期随着器官移植术后免疫抑制治疗的开展TDM迅速发展兴起。1983年以来,卫生部临床检验中心开展治疗药物的监测并逐步列为常规工作。1989年国家卫生部在医院等级评审中规定三级甲等医院必须开展TDM。我国约1979年开展TDM为主的临床药学，80年代中期随着器681993年国家卫生部进行三级甲等医院复核检查中进行血药浓度测定抽查。2000年以后，自动化检测设备运用增多，血药浓度检测工作逐步移至检验科。2002年5月，北京大学治疗药物监测和临床毒理中心成立。(TherapeuticDrugMonitoringandClinicalToxicology，TDM＆CT)2010年，国家临床药学重点专科评审标准中，TDM内容占比10％。1993年国家卫生部进行三级甲等医院复核检查中进行血药浓度测69中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会已于2011年7月25日获国家民政部批准中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会已于2011年7月2570中国药理学会TDM研究专业委员会活动概况2011年9月24日在山东省济南市成功举办了“中国药理学会第十一次全国学术会议TDM专题分会暨第一届全国治疗药物监测学术年会”。第二届全国治疗药物监测学术年会于2012年8月23日至26日在北京蟹岛度假村会议中心召开。“第三届全国治疗药物监测学术年会”于2013年7月9-12日在上海国际会议中心召开。“第四届全国治疗药物监测学术年会”将于2014年9月11-13日在湖南长沙举行。中国药理学会TDM研究专业委员会活动概况2011年9月24日71我国TDM工作先驱吴莱文教授《治疗药物监测》吴莱文主编，人民卫生出版社，1987年陈刚教授《治疗药物监测理论与实践》陈刚主编，人民军医出版社，1988年我国TDM工作先驱吴莱文教授72周宏灏院士上世纪80年代在国际上率先发现和证实药物反应种族差异1986年，科学地证实黄种人和白种人对药物代谢和敏感性均有显著差异，并最终系统阐明了药物反应种族差异的机制（被国际同行誉为“药物反应种族差异的经典研究”）（1984年至1991年美国范德比尔特Vanderbilt大学访问学者）周宏灏院士（1984年至1991年美国范德比尔特Vande73TDM的理念的更新TherapeuticDrugMonitoringTherapeuticDrugMeasuring1930sTherapeuticDrugManagementTimesTDM的理念的更新TherapeuticDrugMoni74TherapeuticDrugMeasuringTherapeuticDrugMonitoringTherapeuticDrugManagementTherapeuticDrugMeasuringTher75TherapeuticDrugMeasuring关注点的重点是血药浓度测定本身方法学血样采集血药浓度范围:不足或中毒TherapeuticDrugMeasuring关注点的76

TherapeuticDrugMonitoring关注点

－结果解释和给药方案个体化血药浓度测定结果的解释是TDM关键TDM意义的大小在很大程度上取决于血药浓度测定结果解释水平的高低。血药浓度测定结果的合理解释直接关系到治疗方案的调整。

TherapeuticDrugMonitoring关77Therearenumerousvariablesthatinfluencetheinterpretationofdrugconcentrationdata:time,routeanddoseofdruggiven,timeofbloodsampling,handlingandstorageconditions,precisionandaccuracyoftheanalyticalmethod,validityofpharmacokineticmodelsandassumptions,co-medicationsclinicalstatusofthepatient(i.e.disease,renal/hepaticstatus,biologictolerancetodrugtherapy,etc.).Therearenumerousvariablest78TherapeuticDrugManagement由美国临床化学学会治疗药物管理与毒理学分会最先提出（TheTherapeuticDrugManagementandToxicologyDivisionoftheAmericanAssociationforClinicalChemistry，AACC)强调全程化的治疗药物管理药物基因组学理念与技术的应用变事后处理为事先安排TherapeuticDrugManagement由美国79TDM分析技术不断进步50年代末和60年代初－比色法和分光光度法；60年代末－气相色谱法(GC)；70年代中期,酶免技术开始应用,使TDM实现了自动化分析(代表产品有美国雅培公司的TDX/AXSYM/I1000和瑞士罗氏公司的CobasFaraⅡ等)；80年代，高效液相色谱分析技术(HPLC)；2000年以后，液质联用技术(LC-MS、LC-MS/MS)为体内药物检测提供了更加敏感、特异、高效的浓度测定方法；2000年前后，基因测序技术用于TDM实践。TDM分析技术不断进步50年代末和60年代初－比色法和分光光80TDM的研究热点TDM的研究热点81方法学液质联用技术（LC-MS、LC-MS/MS）的应用群体药动学（PopulationPharmacokinetic）替代采样策略（AlternativeSampleStrategics）遗传药理学（Pharmacogenetics）定量药理学（Pharmacometrics）热点药物免疫抑制剂(Immunosuppressiveagents)抗癫痫药物(AntiepileticDrugs)抗感染药物(Anti-infectiveDrugs)抗精神病药物(AntipsychoticDrugs)方法学82Developmentofthetherapeuticdrugmonitoring(TDM)serviceatKarolinskaHuddinge-EliassonE,etal.EurClinPharmacol,2013,69(Suppl1):s25-s32Developmentofthetherapeutic83免疫抑制剂的TDM原因治疗指数低、有效治疗窗窄；口服剂型的生物利用度低、药动学个体差异大。主要品种CsA：吸收相个体差异大、治疗窗窄、可致肾毒性；FK506：血药浓度与临床效果有显著相关性（低排高毒）；MMF:药动学参数与临床效果有相关性、个体差异大、治疗第一个月药动学参数会发生改变、药物相互作用、肾毒性；SRL：推荐有效全血浓度范围5～10ng/ml,常规监测尚缺乏有效证据。免疫抑制剂的TDM原因84抗菌药物的TDM早期以氨基糖苷类监测为主ICU监测β－内酰胺类受到重视TDM替代策略－“目标浓度干预”万古霉素的TDM仍然热议抗菌药物的TDM早期以氨基糖苷类监测为主85抗菌药物的疗效与其PK/PD有关PK参数:Cmax、Cmin、AUC(0-24)、t1/2、V、CL。PD参数：MIC90、MBC、PAE。PK/PD参数：

Cmax/MIC、AUC(0-24/MIC、%T＞MIC。抗菌药物的疗效与其PK/PD有关PK参数:86治疗药物监测最新版本课件87治疗药物监测最新版本课件88万古霉素TDM在“争议”中发展早期的万古霉素存在着严重的肾毒性和耳毒性，而TDM被认为是减少万古霉素不良反应的工具之一,因此国外普遍开展了此项工作。监测的目的在于防范严重不良反应。监测方式包括测定药峰浓度和谷浓度。定义万古霉素有效血药浓度范围是：峰值30~40μg·mL-1谷值5~10μg·mL-1。

万古霉素TDM在“争议”中发展早期的万古霉素存在着严重的肾毒89针对万古霉素治疗药物监测方面存在的争议，美国感染性疾病学会（IDSA）、美国卫生系统药师协会（ASHP）和美国感染病药师协会（SIDP）联合组织相关专家运用循证医学方法对1958年-2008年发表的相关英文文献进行证据等级的评价，并根据证据质量给出相应的推荐意见。针对万古霉素治疗药物监测方面存在的争议，美国感染性疾病学会（90主要结论药动学和药效学监测参数的选择万古霉素不是单纯的浓度依赖性的抗生素，该药的理想监测参数是AUC/MIC；欲达到临床治疗效果，监测参数的目标值是AUC/MIC≥400。给药剂量对药动学和药效学参数的影响万古霉素的给药剂量应根据实际体重（ABW）计算。对于肥胖患者，初始剂量可以依据ABW计算结果，然后根据血药浓度调整剂量以达到治疗水平。持续输注与间歇性给药相比，不太可能改善疗效。（ⅡA）主要结论药动学和药效学监测参数的选择91根据以上述评内容，IDSA、ASHP和SIDP联合发布了一项万古霉素治疗指南RybakMJ.etal.CID2009,49:325-327根据以上述评内容，IDSA、ASHP和SIDP联合发布了一项92指南针对万古霉素的治疗药物监测和剂量调整等内容进行了规定，如：根据稳态谷浓度调整用药剂量范围（在第4个剂量或第5个剂量给药前采血）；建议万古霉素谷浓度维持在10mg/L以上，以避免产生耐药菌；对于严重感染如金葡菌引起的菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎及院内获得性肺炎等，建议谷浓度维持在15～20mg/L(MIC≤1mg/L)。不推荐通过测定峰浓度。指南针对万古霉素的治疗药物监测和剂量调整等内容进行了规定，如93万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）随着万古霉素纯度提高，现在万古霉素剂量与血药浓度的线性关系已经明确，临床中不需要常规进行TDM。建议常规作TDM适应证患者为：目前推荐应用大剂量万古霉素来维持其血药谷浓度在15～20mg·L－1并且长疗程的患者；肾功能不全、老年人、新生儿等特殊群体患者；合用其他耳、肾毒性药物的患者。万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）随着万古霉素纯度提94治疗药物监测最新版本课件95“中国万古霉素治疗药物监测指南启动会”

于2013年12月6日在北京西城区干部培训中心召开

“中国万古霉素治疗药物监测指南启动会”

于2013年12月696我院治疗药物监测工作概况1985年，我院以苯妥英、茶碱血药浓度测定为切入点，率先在省内启动了治疗药物监测工作。近30年来，坚持走与临床相结合的可持续发展道路，支持常规监测与科研工作并重、实验室建设与人才培养并行，取得了一系列成效。

我院治疗药物监测工作概况1985年，我院以苯妥英、茶碱血药浓971994年，主办了“全省首期治疗药物监测学习班”（屈建）1994年，主办了“全省首期治疗药物监测学习班”（屈建）982005年，主办了全省首个与治疗药物监测相关的省级继续教育培训班“色谱技术在治疗药物监测中的应用”（屈建）2005年，主办了全省首个与治疗药物监测相关的省级继续教育培99

先后建立了27种药物的血药浓度测定方法，并开展了12个常规监测项目去甲万古霉素丙泊酚

霉酚酸

胺碘酮苯巴比妥苯妥英环孢素利奈唑胺

维拉帕米

百草枯

万古霉素

瑞芬太尼丙戊酸

甲氨蝶呤

白消安

伪麻黄碱二甲双胍

地高辛他克莫司丝裂霉素卡马西平

多柔比星

奎尼丁

环丙沙星

氯丙嗪茶碱

甲硝唑

先后建立了27种药物的血药浓度测定方法，并开展了12个1001985年－2004年的20年间，作了大量的实验室基础建设、宣传培训和人才培养工作，在省内有一定的影响力，技术骨干在国内有一定的知名度，但无论是常规工作还是科研工作都没有明显进步。影响因素众多，其中临床需求起着举足轻重的作用。常规工作主要集中在抗癫痫药物检测方面；科研工作集中在配合临床研究方面。1985年－2004年的20年间，作了大量的实验室基础建设、1012005年以来，随着我院造血干细胞移植、活体肾移植等临床治疗工作的常规开展，TDM监测数量呈逐年增长趋势，逐步形成了以造血干细胞移植、活体肾移植和儿童急性淋巴细胞白血病等患者个体化用药为主要监测内容的工作特色。根据血药浓度监测结果指导临床用药方案的调整，如环孢素与他克莫司替换使用时剂量调整、他克莫司浓度过高的肝损病人用药剂量及用药间隔的调整、甲氨蝶呤排泄延迟患者解救方案的调整等也正在成为重点工作内容。2005年以来，随着我院造血干细胞移植、活体肾移植等临床治疗102目前开展的常规监测项目目前开展的常规监测项目1032004－2013年TDM工作量2004－2013年TDM工作量104科研工作上了新台阶

－2006年以来，本实验室先后主持各类科研课题11项国家自然科学基金2项（唐丽琴）小檗碱对糖尿病肾病中G蛋白偶联受体激酶调控系膜细胞G蛋白偶联信号的作用，81073109，糖尿病肾病肾小球系膜细胞前列腺素受体脱敏对其功能的影响及小檗碱的作用，81102864

安徽省自然科学基金项目1项（唐丽琴）G蛋白偶联信号转导通路在糖尿病肾病中对系膜细胞功能的影响及小檗碱的作用”TDM相关的厅级项目3项安徽高校省级自然科学研究项目：“白消安在异基因造血干细胞移植受者体内药代动力学及治疗窗研究”（KJ2007B317ZC，张善堂）安徽省临床医学应用技术项目：“HPLC法测定甲氨蝶呤血药浓度及其在儿童淋巴细胞白血病治疗中的应用”（2008B401，张善堂）安徽省卫生厅医学科研课题：“他克莫司群体药代动力学研究在移植患者个体化给药中的应用”（2010C044，唐丽琴）科研工作上了新台阶

－2006年以来，本实验室先105其他研究项目5项（唐丽琴）2012年安徽省中医药科研课题（黄连散及有效成分对糖尿病肾病的干预作用研究，2012zy48）；2009年安徽省卫生厅课题（葛根素对糖尿病肾病细胞信号转导的干预，09C219）；2009年安徽省教育厅自然科学基金项目（糖尿病肾病肾小球系膜细胞G蛋白偶联信号转导通路的变化及小檗碱的作用，KJ2009B026Z）；2006年安徽省教育厅自然科学基金项目（治疗类风湿关节炎新药宣木瓜及其有效部位研究，2006KJ334B）；2010年度安徽省学术和技术带头人及后备人选科研活动经费资助项目1项。其他研究项目5项（唐丽琴）106三新项目10项甲氨蝶呤血药浓度监测及其在儿童ALL治疗中的应用（2007年，张善堂、王宁玲）抗癫痫药物血药浓度监测及其在癫痫药物规范化治疗中的应用（2008，唐丽琴、钱若兵）急性中毒患者血浆中百草枯浓度测定(2009，唐丽琴、张善堂)“万古霉素血药浓度监测在HSCT术后感染患者治疗中的应用”（2010，张善堂、孙自敏）三新项目10项107HPLC-荧光法测定肾移植患者血浆中霉酚酸的浓度(2013，唐丽琴、卢今)CYP2C19基因多态性检测及其在个体化用药中的应用（2013，姜玲、史天陆）HPLC法测定血清中利奈唑胺的浓度及其在危重症感染患者中的应用（2013，史天陆、杨昭毅）有限采样法在静脉输注白消安的HSCT预处理患者药动学监测中的应用（2013，方焱、孙自敏）雷帕霉素血药浓度监测在器官移植患者术后抗排斥治疗中的应用（2014，唐丽琴、姜玲）去甲万古霉素血药浓度监测及其在MRSA感染患者临床治疗中的应用（2014，刘斌、童彤）HPLC-荧光法测定肾移植患者血浆中霉酚酸的浓度(2013，1082012年，我院申报“安徽省临床药学重点专科”成功临床药物治疗管理与评价临床用药安全监测与管理个体化药学研究与合理用药“个体化药学研究与合理用药”亚专科方向未来将结合本院临床实际，引进新技术、新方法，将群体药动学方法、药物基因检测技术等应用于临床实践，为临床用药安全有效提供服务。重点开展免疫抑制剂、抗肿瘤药、抗凝药等药物的基因组学以及PK/PD、群体药动学等研究，推动个体化药学的发展。2012年，我院申报“安徽省临床药学重点专科”成功109结束语实验室与临床结合是个体化给药最重要的途径，仅仅依靠血药浓度测定是不能求得一个优化的给药方案。只有在对患者的病理情况、用药情况、个体对药物的反应等有充分的了解基础上，才能使TDM工作开展的更有成效。只有全面掌握病人情况，才有可能设计出优化的个体化给药方案——陈刚.中国医院药学杂志,1992,12(7):298结束语实验室与临床结合是个体化给药最重要的途径，仅仅依靠血药110谢谢聆听谢谢聆听111此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！此课件下载可自行编辑修改，供参考！112治疗药物监测治疗药物监测113目录理论与方法流程与要点回顾与展望目录理论与方法114治疗药物监测－理论与方法定义治疗药物监测（TherapeuticDrugMornitoring，TDM）又称临床药动学监测（clinicalpharmacokineticmonitoring,CPM），是指根据药动学原理，采用现代分析手段，对血液和其他体液中的药物浓度进行测定并取得有关参数，为临床用药科学化、个体化、合理化提供依据，从而提高药物疗效，避免药物中毒反应。

——《实验诊断学》

治疗药物监测－理论与方法定义115Definitionsof

TherapeuticDrugMonitoring

-IATDMCT

ProposedbyStandardsofLaboratoryPracticeCommittee,2003ApprovedbyExecutiveCommittee,2004AmendedbyIATDMCTExecutiveCommittee,2011-http:///Definitionsof

Therapeut116Therapeuticdrugmonitoringisdefinedas“themeasurementmadeinthelaboratoryofaparameterthat,withappropriateinterpretation,willdirectlyinfluenceprescribingprocedures”.Commonlythemeasurementisinabiologicmatrixofaprescribedxenobiotic,butitmayalsobeofanendogenouscompoundprescribedasreplacementtherapyinanindividualwhoisphysiologicallyorpathologicallydeficientinthatcompound

Therapeuticdrugmonitoringis117TDMisamulti-disciplinaryclinicalspecialtyaimedatimprovingpatientcarebyindividuallyadjustingthedoseofdrugsforwhichclinicalexperienceorclinicaltrialshaveshownitimprovedoutcomeinthegeneralorspecialpopulations.Itcanbebasedonapriorpharmacogenetic,demographicandclinicalinformation,and/orontheaposteriormeasurementofbloodconcentrationsofdrugs(pharmacokineticmonitoring)and/orbiomarkers(pharmacodynamicmonitoring)

TDMisamulti-disciplinarycl118aprioriTDM:

consistsofdeterminingtheinitialdoseregimentobegiventoapatient,basedonclinicalendpointandonestablishedpopulationpharmacokinetic-pharmocodynamic(PK/PD)relationships.Theserelationshipshelptoidentifysub-populationsofpatientswithdifferentdosagerequirements,byutilizingdemographicdata,clinicalfindings,clinicalchemistryresults,and/or,whenappropriate,pharmacogeneticcharacteristics.aprioriTDM:119aposterioriTDM:

includespre-analytical,analyticalandpost-analyticalphases,eachwiththesameimportance;ismostoftenbasedonthespecific,accurate,preciseandtimelydeterminationsoftheactiveand/ortoxicformsofdrugsinbiologicalsamplescollectedattheappropriatetimesinthecorrectcontainers(PKmonitoring),ORcanemploythemeasurementofbiomarkersasasurrogateorend-pointmarkersofeffect(PDmonitoring)e.g.concentrationofanendrogenouscompound,enzymaticactivity,geneexpression,etc.eitherasacomplementtoPKmonitoringorasthemainTDMtool;requiresinterpretationoftheresults,takingintoaccountpre-analyticalconditions,clinicalinformationandtheclinicalefficiencyofthecurrentdosageregimen;thiscaninvolvePK-PDmodeling;canpotentiallybenefitfrompopulationPK/PDapproachespossiblycombinedwithindividualpharmacokineticforecastingtechniques,orpharmacogeneticdata.aposterioriTDM:120TDM的理论及实践基础对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚难以做到。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。实践中发现，许多药物的疗效或不良反应与血药浓度相关性明显高于与药物剂量相关的程度。TDM的理论及实践基础对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时121治疗药物监测最新版本课件122AUC(Css,av之上）AUC(Css,av之下）浓度给药间隔时间（h)AUCssAUC(单剂量)AUC(1,t)小时浓度Css,maxCss,minAUC(Css,av之上）AUC(Css,av之下）浓度123人体对药物的处置及反应性的差异导致药物对人体的作用存在着相当大的个体差异，按常规剂量给药时，有些人效果很弱或无效，而另一些人则可能出现毒性反应。人体对药物的处置及反应性的差异导致药物对人体的作用存在着相当124药动学个体差异的存在是实施TDM的前提——F.BengtssonTherDrugMonit,2004,26(2):145-15

药动学个体差异的存在是实施TDM的前提——F.Bengts125TDM的应用范围比较窄血药浓度只是药效的间接指标,本质也是一种生物标志物（biomarker）；有客观而简便的药物效应指标时，就不必进行血药浓度测定（降糖、降压、降温）；良好的临床效应指标总是优于血药浓度指标；绝大多数临床常用药物都不必进行TDM。TDM的应用范围比较窄血药浓度只是药效的间接指标,本质也是一126需要进行TDM的情况治疗指数低，有效血药浓度范围窄；药物动力学个体差异显著或具有非线性药动学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；怀疑药物中毒，而中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的；治疗失败会带来严重后果者，如抗排异药；患有心、肝、肾和胃肠道脏器疾患，影响药物体内代谢者；长期用药依从性差的患者，确定是否按医嘱用药。需要进行TDM的情况治疗指数低，有效血药浓度范围窄；127TDM的临床价值——Ju-SeopKang,Min-HoLee.KoreanJInternMed2009;24:1-10TDM的临床价值——Ju-SeopKang,Min-Ho128最有可能从TDM中获益的情况没有可靠的临床证据进行疗效或毒性反应的评价，血药浓度是唯一的或最重要的药效评价指标；血药浓度与治疗效果或毒性反应的相关性良好；治疗指数很低；在体内主要以原形存在，较少代谢为活性代谢物。最有可能从TDM中获益的情况没有可靠的临床证据进行疗效或毒性129实施TDM的必备条件确切的量效关系，即血药浓度与临床效果（疗效或不良反应）有良好相关性；明确的有效血药浓度范围（窄治疗窗）；

灵敏可靠，质量可控的血药浓度测定方法；要有明确的监测目的。实施TDM的必备条件确切的量效关系，即血药浓度与临床效果（疗130目前临床常规实施TDM的主要药物免疫抑制剂：环孢素(CsA)、他克莫司(FK506)、霉酚酸酯(MMF)等；抗癫痫药：丙戊酸、苯妥英、卡马西平等；抗菌药物：糖肽类（如万古霉素）、氨基糖苷类；抗肿瘤药：甲氨蝶呤（MTX）；抗逆转录病毒药：目前临床常规实施TDM的主要药物免疫抑制剂：131方法：人体生物样本的概念生物样本是指来自健康受试者或患者的全血、血浆、血清、尿液、唾液等。具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多、个体差异大等特点。干扰物质包括激素、维生素、胆红素等内源性物质，以及残留的衍生化试剂、药物代谢产物、联合使用的其他药物等。方法：人体生物样本的概念生物样本是指来自健康受试者或患者的全132生物样本定量分析常用方法色谱法可完成90%药物的浓度分析HPLC,LC-MS,LC-MS/MS,GC,GC-MS免疫学方法主要用于蛋白质和多肽类药物放免法（RIA）、酶免法（EMIT,ELISA，CMIA）、荧光偏振免疫法（FPIA）。微生物学方法主要用于抗菌药物监测生物样本定量分析常用方法色谱法可完成90%药物的浓度分133治疗药物监测最新版本课件134生物样本测定方法的选择借鉴文献方法，综合考虑多方面因素待测药物的化学结构、理化性质、体内处置过程生物介质和预期的浓度范围实验室具备的条件，能够使用的仪器设备优先选择色谱法生物样本测定方法的选择借鉴文献方法，综合考虑多方面因素135建立色谱法应考虑的内容色谱条件的选择色谱柱类型常用C18柱流动相的组成及流速检测波长柱温样品处理方法萃取、沉淀建立色谱法应考虑的内容色谱条件的选择136建立一种有效方法的基本原则准确记录标准的操作步骤;对每一步骤进行研究，确定环境、介质、材料、程序变化等对方法的影响程度.建立一种有效方法的基本原则准确记录标准的操作步骤;137为保证测定结果的准确性和可靠性需对分析方法的效能指标进行测定，测定的全过程就叫分析方法的验证（validationofanalyticalmethods）效能指标也叫方法学验证参数专属性（特异性）标准曲线和线性范围精密度和准确度定量下限样品稳定性和提取回收率为保证测定结果的准确性和可靠性需对分析方法的效能指标进行测定138专属性（特异性、选择性）指在样本中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准确、专一地测定待分析物的能力。色谱分析中方法的专属性是指待测成分的色谱峰与其他成分的色谱峰之间达到基线分离。必须提供证据，证明所测物质是待测药品的原型或特定活性代谢物，内源性物质、其他代谢产物等不得干扰对样品的测定。专属性（特异性、选择性）指在样本中存在干扰成分的情况下，分析139一般通过分析空白样品来确定内源性物质等是否对测定方法产生干扰。在空白样品中加入合并应用的药物时，其浓度应尽可能达到临床样品的高限。提供的色谱图至少应包括空白生物样品色谱图空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）用药后生物样品色谱图一般通过分析空白样品来确定内源性物质等是否对测定方法产生干扰140标准曲线和线性范围通过制作标准曲线来验证测定方法的线性，并将其作为待测样品（包括质控样品）的定量尺度。根据所测物质的浓度与仪器响应值之间的关系，用回归分析的方法获得标准曲线。标准曲线的高低浓度范围为线性范围，线性范围内测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。标准曲线和线性范围通过制作标准曲线来验证测定方法的线性，并将141必须用至少6个浓度建立标准曲线，最高浓度是最低浓度的50～500倍标准曲线不包括零点。如果实验要求的浓度范围跨度很大，可建立两条头尾相互重叠的标准曲线；必须使用与待测样品相同的生物介质；线性范围要能覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度；应提供标准曲线的线性方程和相关系数，要求相关系数大于0.99。必须用至少6个浓度建立标准曲线，最高浓度是最低浓度的50～5142精密度与准确度（precisionandaccuracy）精密度是指在确定的分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度。一般用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）来考察方法的精密度。要求RSD应小于15%，在定量下限（LLOQ）附近应小于20%。考察方法精密度时应自同一均匀样品多次取样，每份样品从样品制备开始到得到分析结果应独立完成。精密度与准确度（precisionandaccuracy143准确度是指在确定的分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，反映分析方法测量值的正确性。重复测定已知浓度待测物样品可获得准确度。通常以回收率为指标评价分析方法的准确度，一般应在85%～115%范围内，定量下线附近应在80%～120%范围内。理想的回收率是95%～105%，如果回收率过低或不稳定，则应改进样品处理技术。准确度是指在确定的分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度的144一般选择高中低3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度通常选择在LLOQ的3倍以内，高浓度接近标准曲线的上限，中间选择1个浓度。在测定日内精密度时，每一浓度至少制备并测定5个样品。进行日间精密度考察时，应在不同工作日连续制备并测定，至少应有连续3个工作日的分析结果合格。一般选择高中低3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度145定量下限（LowerLimitofquantitation，LLOQ）LLOQ也称最低定量限是标准曲线上的最低浓度点，表示所用方法能够测定的符合准确度和精密度要求的最低药物浓度，是方法灵敏度的重要指标。要求至少能满足测定3～5个消除半衰期时样品中的药物浓度，或能检测出Cmax的1/10～1/20时的药物浓度。准确度应在真实浓度的80%～120%范围内，相对标准差（RSD）应小于20%，信噪比应大于5。应有至少5个标准样品测试结果证实。定量下限（LowerLimitofquantitati146样品稳定性（stability）根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。还应注意考察储备液的稳定性及样品处理后的溶液中药物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性。样品稳定性（stability）根据具体情况，对含药生物样品147提取回收率从生物样本基质中回收得到分析物的响应值除以标准品产生的响应值即为分析物的提取挥手率，亦即供试生物样品中分析物提取出来供分析的比例。一般考察高中低3个浓度的提取回收率，其结果应精密、可重现。一般要求大于70%，特殊情况下50%也可接受。提取回收率从生物样本基质中回收得到分析物的响应值除以标准品产148质量控制（略）室内质控室间质评质量控制（略）室内质控149流程与要点流程与要点150TDM工作需要多学科合作完成TDM的目标是利用血药浓度测定结果，调整用药方案，进而优化临床药物治疗效果。TDM涉及到临床化学、医学、护理、临床药学等多个学科的工作内容，需要多学科密切配合，才能获得准确的、