国家药品标准化药复核技术要求

国家药品标准（化药）复核技术要求楼永军浙江省食品药品检验研究院药品标准（化药）复核技术要求内容概述

技术要求方法学验证原料药品生产过程终点控制产品性质为基础、结合原料和生产过程药品标准（化药）复核技术要求概述标准的建立质量标准科学性适用性可操作性最终目标：设定的项目、方法与限度指标能够控制药品的质量药品标准（化药）复核技术要求概述标准的复核质量标准项目设置的完整性方法的可操作性限度的合理性

药品标准（化药）复核技术要求概述药品标准（化药）复核技术要求概述标准组成药品名称中文名——《中国药品通用名称》汉语拼音英文名——国际非专利药名结构式——WHO推荐的“药品化学结构式书写指南”分子式与分子量——最新国际原子量表药品标准（化药）复核技术要求概述标准组成来源或有机药物的化学名称，以及含量或效价的限度规定——《有机化学命名原则》处方制法药品标准（化药）复核技术要求概述标准组成性状鉴别检查含量或效价测定药品标准（化药）复核技术要求概述标准组成类别规格贮藏制剂药品标准（化药）复核技术要求内容概述技术要求方法学验证药品品标标准准（（化化药药））复复核核技技术术要要求求技术术要要求求（（复核核））文字字审审核核（（项项目目顺顺序序））现行行版版《《中中国国药药典典》》《国国家家药药品品标标准准工工作作手手册册》》第第四四版版药品品标标准准（（化化药药））复复核核技技术术要要求求技术术要要求求（（复核核））文字字审审核核如：：““用用””××××定定量量稀稀释释制制成成每每1ml中中约约含含××××mg的的溶溶液液，，或或““用用””××××稀稀释释制制至至刻刻度度，，不不用用““加加””如：：连连续续加加多多种种试试液液时时，，两两种种试试液液间间用用““与与””，，不不用用““和和””与与““及及””如：：凡凡配配制制供供试试品品溶溶液液和和对对照照品品溶溶液液，，在在供供试试品品溶溶液液后后用用““；；””，，不不用用““。。””药品品标标准准（（化化药药））复复核核技技术术要要求求技术术要要求求（（复核核））文字字审审核核如：：标标准准中中数数值值一一般般应应采采用用阿阿拉拉伯伯数数字字。。尽尽量量避避免免用用分分数数，，宜宜采采用用小小数数。。如：表示示偏差范范围的数数值用““±”。。表示参参数范围围的数值值之间可可分别用用“～””或“至至”如：带有有长度单单位的数数值相乘乘，应将将单位全全部列出出，如10cm×20cm药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）实验复核核关注点：：项目———全？方法———可行？？限度———合理？？药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）性状外观（色色的描述述）与样品实实物是否否吻合，，需考虑虑颜色与与其物质质基础的的相关性性“或”还还是“至至”臭（本身身固有））、味（（特殊味味觉；毒毒、剧、、麻，不不予记述述）药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）性状引湿性风化遇光变变质（（分解解）称量/操作作、干干燥失失重/水分分、含含量、、贮藏藏药品标标准（（化药药）复复核技技术要要求技术要要求（（复核））性状溶解度度(水水，毒害、、昂贵贵溶剂剂)溶解度度大小小依次次排列列极性大大小依依次排排列允许使使用热热水或或热乙乙醇（（不用用其他他的热热溶剂剂）酸或碱碱性溶溶液要要指明明名称称、浓浓度药品标标准（（化药药）复复核技技术要要求技术要要求（（复核））性状相对密密度、、折光光率、、比旋旋度、、黏度度（温度）馏程、、熔点点（200℃以以上、、熔融融分解解且不不易判判断）、凝凝点吸收系系数（（E1%1cm为100以以上，，±3%，，采用用E1%1cm值法测测含量量的原原料药药）酸值、、皂化化值、、羟值值、碘碘值检测（（3批批）样样品的的数据据，考考察与与标准准中的的限度度是否否一致致（不同工工艺生生产的的原料料药溶溶解度度可能能存在在差异异，需需核实实，不不能照照抄）药品标准（（化药）复复核技术要要求技术要求（（复核）鉴别真伪鉴定（（注意与结构构确证、纯纯度评价的的区别）总原则专属性（空白、同类类药物）灵敏度（易于辨别）重现性操作性（简便、快速速）一般2~4条即可化学反应、、色谱、紫紫外、红外外、盐基或或酸根药品标准（（化药）复复核技术要要求技术要求（（复核）鉴别化学反应（（沉淀、呈呈色、气体体）供试品和试试剂、试药药的取用量量（或浓度度）（毒、麻或贵贵重药品）所需的器皿皿、温度条条件等是否否适宜供试品处理理方法是否否合理、简简便药品标准（（化药）复复核技术要要求技术要求（（复核）鉴别化学反应（（沉淀、颜颜色、气体体）是否有假阳阳性干扰辅料对反应应的影响注意点：专专属性较差差、需特殊殊试剂和试试药，或可可以其他鉴鉴别方法取取代的，应应建议删除除药品标准（（化药）复复核技术要要求技术要求（（复核）鉴别薄层色谱谱系统适用用性试验验（同类药物物），斑点点的分离离度、可可辨识度度供试品/对照品品的取样样量/浓浓度、配配制方法法固定相、、展开剂剂、点样样量、显显色条件件和检视视方法供试品和和对照品品的色谱谱特征是是否一致致（斑点位置置、颜色色）辅料、溶溶剂药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）鉴别气相/液液相色谱谱系统适用用性试验验（分离度）专属性（（辅料、溶溶剂）考察供试试品制备备方法是是否合理理供试液进进样量、、色谱条条件(色色谱柱种种类、柱柱温、流流速、梯梯度、流流动相组组成及比比例、检检测器类类型和参参数)（（方法的耐耐用性）主成分峰峰的保留留时间是是否适宜宜药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）鉴别紫外光谱谱供试品/对照品品的取用用量/浓浓度鉴别参数数(最大大/最小小吸收峰峰波长、、肩缝、、吸光度度比值等等)确定定是否合合理（2～3个个特征吸吸收，从从小到大大排列）专属性（（辅料、溶溶剂）注意点：：为排除除短波长长处的末末端吸收收，建议议明确波波长测定定范围（（推荐））药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）鉴别红外光谱谱组分单一一、结构构明确的的原料药药，多组组分、制制剂不宜宜采用多晶药物物标准规定定有效晶晶型的，，应选用用有效晶晶型的图图谱，或或分别与与同晶型型对照品品光谱比比较未规定有有效晶型型的，晶晶型不一一致，需需要转晶晶（应规规定转晶晶条件，，处理方方法和重重结晶所所用溶剂剂，考察察转晶条条件的重重现性））药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）鉴别红外光谱谱制剂的红红外光谱谱（辅料、晶晶型）样品处理理方法对对图谱重重现性的的影响特征波长长或特征征波长范范围选择择的合理理性（3~5个个特征谱谱带，±±0.5%）《药品红红外光谱谱集》收收载的，，一般采采用对照照图谱法法考察不同同批次/企业产产品图谱谱的一致致性药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）鉴别X-射线线衍射（（晶型控控制）考察不同同批次/企业产产品特征征谱线的的重现性性考察前处处理方法法（研磨）衍射角测测定范围围一般为为0~40°参数（图谱一致致、特征征谱线）药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）鉴别离子反应应为盐时，，应建立立盐基或或酸根的的鉴别常见的反反应已收收载在《《中国药药典》附附录“一一般鉴别别试验””中某一盐基基或酸根根有多种种鉴别反反应，若若不是全全适用，，标准中中应注明明选用某某一试验验方法需前处理的，，方法要详细细列出药品标准（化化药）复核技技术要求技术术要要求求（（复核核））检查查内容容（（原原料料药药））有效效性性试试验验（（粒粒度度与与粒粒度度分分布布、、结结晶晶性性/晶晶型型、、异异构构体体、、分分子子量量与与分分子子量量分分布布、、制制酸酸力力、、含含氟氟/氯氯/氮氮量量））酸碱碱度度溶液液的的澄澄清清度度与与颜颜色色无机机阴阴离离子子不溶溶物物有机机杂杂质质与与有有关关物物质质残留留溶溶剂剂干燥燥失失重重/水水分分炽灼灼残残渣渣金属属离离子子或或重重金金属属硒或或砷砷盐盐组分分测测定定生物物安安全全性性（（异异常常毒毒性性、、热热原原/细细菌菌内内毒毒素素、、无无菌菌、、微微生生物物限限度度））生物物活活性性检检查查药品品标标准准（（化化药药））复复核核技技术术要要求求技术术要要求求（（复核核））检查查内容容（（制制剂剂））pH值值或或酸酸度度、、碱碱度度及及酸酸碱碱度度颜色色或或溶溶液液的的颜颜色色有机机杂杂质质与与有有关关物物质质干燥燥失失重重或或水水分分（（粉粉针针））重金金属属（（静静脉脉输输液液））渗透透压压含量量均均匀匀度度溶出出度度/释释放放度度生物物安安全全性性（（异异常常毒毒性性、、热热原原/细细菌菌内内毒毒素素、、无无菌菌、、微微生生物物限限度度））药品品标标准准（（化化药药））复复核核技技术术要要求求技术术要要求求（（复核核））检查查总原原则则有特特殊殊限限量量规规定定和和通通则则外外检检查查项项目目的的按按标标准准草草案案方方法法进进行行试试验验方法法的的科科学学性性可操操作作性性限度度的的合合理理性性其余余按按《《中中国国药药典典》》(二二部部)附附录录规规定定的的方方法法实实验验复复核核，，并并考考察察限限度度的的合合理理性性（（复核核结结果果应应在在限限度度范范围围内内）药品品标标准准（（化化药药））复复核核技技术术要要求求技术术要要求求（（复核核））检查查有效效性性试试验验粒度度或或粒粒度度分分布布————难难溶溶性性药药物物结晶性性———是否否为晶晶体晶型———多多晶型型药物物异构体体———手性性/几几何异异构药药物制酸力力———抗酸酸药的的主要要质量量指标标含氟/氯/氮量量———限度度药品标标准（（化药药）复复核技技术要要求技术要要求（（复核））检查酸度、、碱度度及酸酸碱度度以水为为溶剂剂，制制成溶溶液或或混悬悬液10～～50mg/ml（允许许5～～10%的的偏差差）注意点点：盐盐类、、酯类类、酰酰胺类类，最最后生生产工工艺经经酸或或碱处处理的的药品品药品标标准（（化药药）复复核技技术要要求技术要要求（（复核））检查溶液的的澄清清度与与颜色色通常以以水为为溶剂剂或其其他适适当溶溶剂考察溶溶液的的浓度度是否否合适适10～～100mg/ml（允允许5～10%的偏偏差））器皿：：纳氏氏比色色管、、比浊浊用玻玻璃管管限度颜色：：有色色或可可能的的有色色降解解产物物澄清度度：液液体制制剂———澄澄清固体制制剂———可可有一一定程程度的的浊度度注意点点：注注射剂剂的原原料药药；考考虑溶溶液颜颜色与与性状状描述述的匹匹配性性药品标标准（（化药药）复复核技技术要要求技术要要求（（复核））检查无机阴阴离子子氯化物物、硫硫酸盐盐方法可可引用用《中中国药药典》》附录录前处理理正文文中要要明确确标准液液取用用量:氯化化物宜宜为5.0~8.0ml硫酸盐盐宜为为2.0~8.0ml硫化物物、氰氰化物物方法可可引用用《中中国药药典》》附录录前处理理正文文中要要明确确标准液取用用量:硫化化物为1.0ml，，供试品取取样量应与与限度匹配配药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）检查无机阴离离子磷酸盐、、亚磷酸酸盐无统一方方法，一一般为钼钼蓝法比比色前处理、、所用试试剂等正正文中要要明确碘化物、、碘酸盐盐、硝酸酸盐、溴溴化物、、卤化物物、硫代代硫酸盐盐、铵盐盐等药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）检查XX中中不溶物物水中不溶溶物乙醇中不不溶物酸中不溶溶物注意点：：非注射射给药的的原料药药，在制制成溶液液后，允允许有少少量不溶溶物药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）检查有关物质质标题的确确定对象明确确为某一一物质时时对象不能能明确为为某一物物质、而而仅知为为某一类类物质时时检测方法法TLCHPLCGCSECCE紫外吸光光度显色反应应容量法重量法易炭化物物XX中溶溶解物药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）检查有关物质质供试品溶溶液制备备方法的的回收率率，保证证有效成成分与杂杂质能够够充分提提取出来来用于制备供试试品溶液的溶溶剂选择的合合理性，溶剂剂在提取过程程中是否可能能造成有效成成分的降解色谱条件是否否使有关物质质都能够被洗洗脱，而且被被检测到，且且灵敏度能够够满足要求(一般情况下下，相对于供供试品溶液中中主成分浓度度的0．05％能够被检检出)药品标准（化化药）复核技技术要求技术要求（复核）检查有关物质色谱条件对于于同类型不同同牌号色谱柱柱的耐用性，，分离结果的的重现性是否充分考虑虑了辅料对分分离效果及结结果判定的影影响如采用杂质对对照品控制分分离度，是否否有溶液的配配制方法，方方法是否合适适药品标准（化化药）复核技技术要求技术要求（复核）检查有关物质如采用破坏试试验作为分离离度溶液，破破坏试验的重重现性是否良良好如采用相对保保留时间对特特定杂质进行行定位，相对对保留时间的的重现性标准中是否对对主成分的保保留时间进行行描述，且该该值是否重现现限度的表述是是否清晰明确确，限度设置置是否合理药品标准（化化药）复核技技术要求技术要求（复核）检查残留溶剂工艺中的残留留溶剂原料带入的残残留溶剂试剂带入的残残留溶剂药品标准（化化药）复核技技术要求技术要求（复核）检查残留溶剂供试品溶液制制备用溶剂选选择的合理性性，是否能够够使供试品溶溶解完全如采用顶空进进样，顶空条条件设置的合合理性如采用直接进进样，热降解解产物对分离离及测定的影影响药品标准（化化药）复核技技术要求技术要求（复核）检查残留溶剂色谱条件的重重现性灵敏度是否能能满足要求限度设置的合合理性（关注注：限度与附附录不一致的的情况）药品标准（化化药）复核技技术要求技术要求（复核）检查干燥失重/水水分干燥失重：水水及其他挥发发性物质水分：吸附水水和结晶水药品标准（化化药）复核技技术要求技术要求（复核）检查干燥失重/水水分考察条件选择择的科学性（如考察有效效成分在干燥燥条件下是否否会发生降解解，水分或特特定溶剂能否否完全失重等等）干燥失重烘箱：应注明明温度干燥器：应注注明所用的干干燥剂减压干燥：除除注明干燥剂剂外，还应写写明“减压干干燥”恒温减压干燥燥：应注明干干燥剂与温度度，必要时可可以加注压力力水分注明第X法需预处理的，，须注明药品标准（化化药）复核技技术要求技术要求（复核）检查干燥失重/水水分限度设置的合合理性（根据据药品的物理理性质、正常常产品的实测测数据、并结结合对稳定性性的影响）限度小于2%的，可仅规规定一个高限限含有结晶水，，应制订高低低限度的范围围注射用无菌粉粉末或冻干品品的干燥失重重/水分问题：真空减减压干燥是否否需要干燥剂剂？105℃干燥燥要不要开鼓鼓风机？药品标准（化化药）复核技技术要求技术要求（复核）检查炽灼残渣考察药品中混混入的各种无无机杂质一般限量为0.1%供试品炭化化后，不经经硫酸处理理，称“灰灰分”，需需完全写出出药品标准（（化药）复复核技术要要求技术要求（（复核）检查金属离子/重金属钾或钠盐钾盐——四四苯硼钠比比浊法或AA钠盐——AA检测灵敏度度干扰因素的的排除碱土金属盐盐镁盐——0.5%的的太坦黄溶溶液钙盐——草草酸铵试液液钡盐——稀稀硫酸药品标准（（化药）复复核技术要要求技术要求（（复核）检查金属离子/重金属铁盐方法可引用用《中国药药典》附录录前处理正文文中要明确确标准液取用用量宜为1.0~5.0ml铜、锌、镍镍、镉或铅铅盐一般采用比比色法、比比浊法或AA药品标准（（化药）复复核技术要要求技术要求（（复核）检查金属离子/重金属重金属方法可引用用《中国药药典》附录录第一法：水水溶或醇溶溶第二法：水水或醇不溶溶，自身有有颜色第三法：溶溶于碱而不不溶于酸前处理正文文中要明确确标准液取用用量宜为1.0~3.0ml静脉输液的的重金属检检查药品标准（（化药）复复核技术要要求技术要求（（复核）检查金属离子/重金属硒或砷盐方法可引用用《中国药药典》附录录前处理正文文中要明确确标准液取用用量：5.0ml（（硒盐）；；2.0ml（砷盐盐），供试试品取样量量应与限度度匹配注意点根据原材料料和生产工工艺，制订订检查的内内容和要求求针对某一金金属离子的的检查，不不同于重金金属检查，，是有针对对性的贵重药品且且每日剂量量在0.5g以下者者，可不作作本项检查查问题：工艺艺中用到金金属催化剂剂，如钯、、镍等，采采用重金属属法测定？？药品品标标准准（（化化药药））复复核核技技术术要要求求技术术要要求求（（复核核））检查查渗透透压压注射射剂剂、、滴滴眼眼剂剂需需考考虑虑，，并并订订入入质质量量标标准准不溶溶性性微微粒粒静脉脉用用注注射射剂剂微粒粒检检查查用用水水≥10μm＜＜10粒粒/10ml≥25μm＜＜2粒粒/10ml可见见异异物物粉针针的的溶溶剂剂一一般般为为不不溶溶性性微微粒粒检检查查用用水水，，用用量量为为10ml临床床使使用用需需适适当当处处理理方方法法（（如如微微温温使使溶溶、、强强力力振振摇摇若若干干分分钟钟等等）），，可可相相同同方方法法处处理理后后检检查查可可见见异异物物，，但但必必须须在在标标准准中中明明确确药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）检查含量均匀匀度检测对象象主药标示示量小———不大大于25mg辅料多———主药药含量不不大于25%剂剂量单位位的量内容物非非均一的的软胶囊囊、单剂剂量包装装的口服服混悬液液、透皮皮贴剂、、吸入剂剂、栓剂剂复方制剂剂限度口服固体体制剂———±15%混悬剂，，粉雾剂剂，眼鼻鼻耳用混混悬、固固体或半半固体制制剂———±15%贴剂、栓栓剂———±25%检测方法法药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）检查溶出度溶出条件件的选择择溶出介质质的选择择水0.01mol/L~0.1mol/L的的盐酸溶溶液缓冲液（（pH值值不超过过7.6）表面活性性剂（0.5%以下））有机溶剂剂（5%以下））转速的选选择篮法：50~100rpm桨法：50~75rpm溶出介质质体积的的选择取样系统统的吸附附滤膜过滤滤、离心心药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）检查溶出度取样时间间点的设设置（45分钟钟）处方工艺艺造成临临床疗效效不稳定定的制剂剂治疗量与与中毒量量相近的的制剂不易释放放过快的的制剂（（包括易易溶药物物）限度的设设置（70%））检测方法法注意点：：片剂、、胶囊外外，关注注颗粒剂剂、分散散片、丸丸剂等药品标准准（化药药）复核核技术要要求技术要求求（复核）检查释放度缓释或控控释制剂剂缓释制剂剂——至至少3个个取样点点（0.5~2h、中中间点、、最后点点）控释制制剂———至至少5个取取样点点肠溶制制剂酸性介介质（（0.1mol/L盐酸酸，pH值值4.0~4.5缓缓冲液液）释放介介质：：缓冲冲液（（pH6.8））、缓缓冲液液（pH7.5~8.0）透皮贴贴剂溶出介介质温温度：：32±0.5℃药品标标准（（化药药）复复核技技术要要求技术要求（（复核）含量测定包括分光光光度法(紫紫外一可见见分光光度度法、原子子吸收分光光光度法)色谱法(薄薄层色谱扫扫描法、高高效液相色色谱法、气气相色谱法法等)容量法重量法注意点：原原料药以容容量分析为为首选，剂剂型标准中中的方法应应尽量统一一药品标准（（化药）复复核技术要要求技术要求（（复核）含量测定紫外一可见见分光光度度法考察供试品品取样量、、与稀释倍倍数是否适适宜测定用溶剂剂、对照品品浓度、测测定波长、、吸光度值值(应在0.3～0.7之间)等是是否合理含量限度是是否合理药品标准（（化药）复复核技术要要求技术要求（（复核）含量测定色谱法(薄薄层色谱扫扫描法、高高效液相色色谱法、气气相色谱法法等)考察供试品品取样量、、提取方法法等是否适适宜对照品用量量、浓度、、溶剂等是是否适宜色谱柱类型型、流动相相(组成和和比例)、、洗脱梯度度、检测波波长(或其其他检测器器参数)是是否合理药品标准（（化药）复复核技术要要求技术要求（（复核）含量测定色谱法(薄薄层色谱扫扫描法、高高效液相色色谱法、气气相色谱法法等)色谱分离效效果是否良良好理论论板板数数和和分分离离度度等等规规定定的的数数值值是是否否可可行行被测测成成分分峰峰是是否否受受到到干干扰扰药品品标标准准（（化化药药））复复核核技技术术要要求求技术术要要求求（（复核核））含量量测测定定色谱谱法法(薄薄层层色色谱谱扫扫描描法法、、高高效效液液相相色色谱谱法法、、气气相相色色谱谱法法等等)供试试品品中中的的被被测测成成分分的的进进样样量量是是否否在在线线性性范范围围内内，，精精度度是是否否能能满满足足要要求求含量量限限度度是是否否合合理理药品品标标准准（（化化药药））复复核核技技术术要要求求技术术要要求求（（复核核））含量量测测定定容量量法法反应应是是否否能能够够迅迅速速定定量量完完成成滴定定突突跃跃是是否否明明显显滴定定度度是是否否正正确确如采采用用指指示示剂剂法法指指示示终终点点，，应应考考察察终终点点颜颜色色变变化化是是否否明明显显，，制制剂剂中中辅辅料料是是否否干干扰扰终终点点判判断断药品品标标准准（（化化药药））复复核核技技术术要要求求技术术要要求求（（复核核））含量量测测定定注意意点点复核核试试验验一一般般不不采采用用与与起起草草时时使使用用的的同同一一支支色色谱谱柱柱（（允允许许选选择择调调整整色色谱谱柱柱商商品品型型号号、、内内径径、、长长度度、、固定定相相粒粒度度等））允许许调调整整流流动动相相比比例例、、柱柱温温一般情况下进进样量以20μL为宜复核过程中，，同企业同批批号样品测定定结果如与起起草单位测定定结果的误差差超出正常的允允差范围（找原因，沟沟通）药品标准（化化药）复核技技术要求内容概述技术要求方法学验证药品标准（化化药）复核技技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（色色谱法）专属性（分离离度）溶剂、辅料强制降解试验验（物料平衡衡）起始原料、中中间体、副产产物粗品药品标准（化化药）复核技技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（色色谱法）准确度（回收收率）无已知杂质的的，可不进行行有已知特杂，，加样回收3个浓度9个个测定结果（（限度为100%的点，如限度为0.2%，则则取0.1％％、0.2％％和0.3％％）回收率80～～120%（（70～130%）RSD不大于于10%药品标准（化化药）复核技技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（色色谱法）精密度考察对象：主主成分、已知知杂质重复性（相同同操作条件下下，较短时间间间隔）配制6份（一一般为0.1%）供试品品溶液，相对对标准差应不不大于15%中间精密度（（实验室内的的变异性：时时间、人员、、设备）配配制6份份（一般为0.1%）供供试品溶液（（两个人员/两台容器）），相对标准准差应不大于于20%药品标准（化化药）复核技技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（色色谱法）线性研究对象：主主成分、已知知杂质至少5个浓度度（限度浓度度为中间浓度度）相关系数应0.990以以上截距应在100%相应值值的25%以以内范围（源于线线性研究，方方法的线性、、准确度、精精密度须符合合规定）药品标准（化化药）复核技技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（色色谱法）检测限与定量量限S/N≥3与与10时浓度度（与限度的关系系）校正因子0.9～1.1（0.8～1.2））药品标准（化化药）复核技技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（色色谱法）溶液稳定性（（至少考察8小时）主成分的含量量变化的绝对对值应不大于于2%杂质含量的绝绝对值应不大大于0.1%（不得出现现新的大于报报告限的杂质质）考察8h或以以上稳定，一一般不提示供供试品溶液放放置要求考察6h稳定定或能接受的的范围内，但但8h或以上上不稳定，则则标准中需要要限定测定时时间考察4h（或或小于4h））：如不稳定定，则提示临临用新配或立立即进样、低低温进样等条条件限制；或或限定条件后后考察，如避避光，控制进进样盘温度等等考察2h（或或小于2h））不稳定，则则需与申报单单位联系，考考虑改换溶剂剂，或更加严严格的限定或或更加详细的的提示药品标准（化化药）复核技技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（色色谱法）耐用性流动相：组成（梯度））缓冲盐pH值值（±0.2）缓冲盐浓度（（±10%）柱温（±5℃℃）流速（±50%））进样量检测波长色谱柱（3根根）被仿制药？限度？药品标准（化化药）复核技技术要求方法学验证（复核）检查残留溶剂（气气相色谱法））被测定溶剂的的确定（工艺艺资料审核，，是否有遗漏漏）样品溶解溶剂剂的选择（确确保完全溶解解）未知峰的问题题（资料审核核，复核说明明中交代）药品标准（化化药）复核技技术要求方法学验证（复核）检查残留溶剂（气气相色谱法））前处理不可研磨样品品，必须原态态取样不可超声、不不能加热溶解解样品（直接接进样法）样品置顶空瓶瓶中压盖后可可以超声、加加热测定酯类溶剂剂时不能采用用酸或碱溶液液；测定含氮氮的碱性溶剂剂时，供试品品溶液应不呈呈酸性；测定定含羧基的酸酸性溶剂时，，供试品溶液液应不呈碱性性药品标准（化化药）复核技技术要求方法学验证（复核）检查残留溶剂（气气相色谱法））专属性（分离离度、空白溶溶剂、基质））灵敏度线性至少5个浓度度（限度浓度度为中间浓度度）相关系数应0.990以以上截距应在100%相应值值的25%以以内药品标准（化化药）复核技技术要求方法学验证（复核）检查残留溶剂（气气相色谱法））精密度5%（内标法法）、10%（外标法））准确度回收率（QL附近、限限度、150%限度）80～120%（70～～130%））药品标准（化化药）复核技技术要求方法学验证（复核）检查残留溶剂（气气相色谱法））耐用性色谱柱：来源源（批次/供供应商）固定相液膜厚厚度（-50%～+100%）色谱柱尺寸（（长度：±70%；内径径：±50%）流速（±50%）温度（（柱温温、进进样口口温度度）直接进进样/顶空空进样样药品标标准（（化药药）复复核技技术要要求方法学学验证（（复核）检查溶出度度药物溶溶解度度药物的的稳定定性方法的的选择择（篮篮法、、浆法法）转速选选择溶出介介质的的选择择滤膜吸吸附试试验药品标标准（（化药药）复复核技技术要要求方法学学验证（（复核）检查溶出度度胶囊剂剂沉降降篮的的使用用溶出曲曲线的的测定定（现阶段段复核核重点点）溶出均均一性性试验验（现阶段段复核核重点点）溶出时时间和和限度度的确确定溶出量量测定定方法法的选选择和和验证证与被仿仿制药药溶出出曲线线的比比对（（趋势）药品标标准（（化药药）复复核技技术要要求方法学学验证（（复核）检查含量测测定（（色谱谱法））专属性性辅料相邻杂杂质峰峰药品标标准（（化药药）复复核技技术要要求方法学学验证（（复核）检查含量测测定（（色谱谱法））准确度度（回回收率率）浓度为为80％、、100％％和120％的的供试试品溶溶液各各三份份，分分别测测定其其含量量各浓度度下的的平均均回收收率均均应在在98.0%～102.0%之之间9个回回收率率数据据的相相对标标准差差（RSD）应应不大大于2.0%药品标标准（（化药药）复复核技技术要要求方法学学验证（（复核）检查含量测测定（（色谱谱法））精密度度重复性性6份相相同浓浓度的的供试试品溶溶液，，相对对标准准差应应不大大于2.0%中间精精密度度6份相相同浓浓度的的供试试品溶溶液（（两个个人员员/两两台仪仪器）），相相对标标准差差应不不大于于2.0%药品标标准（（化药药）复复核技技术要要求方法学学验证（（复核）检查含量测测定（（色谱谱法））线性一般在在80％～120％的的浓度度范围围内配配制6份浓浓度不不同的的供试试液相关系系数（（R））不得得小于于0.998Y轴截截距应应在100％响响应值值的2％以以内响应因因子的的相对对标准准差应应不大大于2.0%药品标标准（（化药药）复复核技技术要要求方法学学验证（（复核）检查含量测测定（（色谱谱法））定量限限S/N≥10范围80％％～120％耐用性性药品标标准（（化药药）复复核技技术要要求方法学学验证（（复核）检查含量测测定（（容量量法））称取至至少7个不不同重重量供供试品品（点点），，满足足消耗耗体积积为滴滴定管管体积积的20%~90%以体积积对重重量进进行线线性回回归，，得斜斜率（（b））和截截距（（a））及体积积标准准偏差差（sdv（V）））计算斜斜率（（b））与滴滴定度度（T）的的相对对偏差差电位法法：不不得过过0.3%指示剂剂法：：不得得过0.5%药品标标准（（化药药）复复核技技术要要求方法学学验证（（复核）对照品品定量用用主成成分对对照品品报生产产或仿仿制的的药品品，如如没有有中检检院或或国际际上公公认的的溯源源对照照品，，若企企业能能提供供无法法获得得对照照品的的证明明性资资料，，可按按企业业提供供精制制品直直接进进行检检验（（注册册报报告告表表中中““检检验验用用标标准准物物质质来来源源””栏栏中中直直接接填填报报““企企业业提提供供””，，同同时时在在标标准准复复核核说说明明中中对对对对照照品品来来源源等等信信息息进进行行详详述述）生产产现现场场抽抽样样药药品品，，要要求求提提供供中中检检院院对对照照品品（（或或国国际际上上公公认认的的来来源源的的溯溯源源对对照照品品））；；无无法法获获得得的的要要到到中中检检院院标标定定，，如如中中检检院院受受理理对对照照品品标标定定后后3个个月月以以上上没没有有反反馈馈企企业业，，请请企企业业提提供供受受理理通通知知单单及及自自制制工工作作对对照照品品到到我我院院进进行行标标定定，，我我院院按按照照质质量量守守恒恒原原则则进进行行标标定定其他目的的检验，，均需提提供中检检院对照照品（或或国际上上公认的的溯源对对照品）），或我我院标定定的工作作对照品品药品标准准（化药药）复核核技术要要求方法学验证（复核）对照品定量用杂杂质对照照品如无中检检院对照照品或国国际上公公认的其其他溯源源对照品品，企业业需提供供该杂质质和结构构确证的的资料，，我院对对该杂质质进行适适当实验验复核后后使用系统适用用性用对对照品企业提供供后，直直接使用用？！9、静夜四无邻邻，荒居旧业业贫。。12月-2212月-22Thursday,December29,202210、雨雨中中黄黄叶叶树树，，灯灯下下白白头头人人。。。。09:01:1909:01:1909:0112/29/20229:01:19AM11、以我独沈沈久，愧君君相见频。。。12月-2209:01:1909:01Dec-2229-Dec-2212、故人人江海海别，，几度度隔山山川。。。09:01:1