临床医学之因果关系研究

因果关系研究本章主要内容

第一节因果关系概述

第二节因果关系的研究方法第三节确定因果关联的标准

因果关系研究病因研究防治措施的探索和防治效应的评价不良反应研究流行病学概率论和逻辑推理方法——推动发展第一节因果关系概述一、病因的认识历程与因果观的发展二、临床医学因果关系研究的原因定义三、病因的作用方式一、病因的认识历程与因果观的发展健康和疾病的认识医学模式：神灵主义医学模式（spiritualmedicalmodel）机械医学模式（mechanisticmedicalmodel）生物医学模式（biomedicalmodel）生物-心理-社会医学模式（bio-psycho-social-medicalmodel）(一)单一病因论①病原微生物必然存在于患病动物体内，但在健康动物体内不应出现②从患病动物分离得到的病原微生物可以做纯培养③将分离出的纯培养物人工接种易感动物，会出现该疾病所特有的症状④从人工接种的被感染的动物体内可以再次分离出性状与原有病原微生物相同的纯培养物特异病因学说每一种疾病必定是某种特异的病原物所致局限性不能解释复杂的病因效应多因素共同作用单一病因-多种疾病忽视社会、环境等因素作用疾病的发生——多种因素综合作用的结果多种致病因素危害性比单一因素严重——交互作用非传染性疾病和传染性疾病如：肺结核——结核杆菌的存在、个体的遗传易感性、营养状况、情绪状况、居住环境状况等(二)多病因论一定的原因必然导致一定的结果伽利略将原因分为充分原因和必要原因充分病因(sufficientcause)是指有该病因存在，必定（概率为100%）导致疾病发生必要病因(necessarycause)是指在相应疾病发生以前必定有该病因存在同概率论因果观相抵触(三)因果观的发展1.决定论因果观充分病因（少见）①不是一个，是一组结核杆菌感染、机体特异性和非特异性抵抗力的降低——结核病②充分病因目前并未明了③充分病因不止一个，各充分病因组成因素可能不同，可能没有必要病因肥胖（超重）——高血压必要病因（语意重复）结核杆菌——结核病乙肝病毒——乙型肝炎慢性非传染性疾病按病因分类，该病因就是必要病因，有该病因才被分类为该病脑血管病变——血管性痴呆美国流行病学家Rothman必要病因：某种疾病的发生必须具有的某种因素，这种因素缺乏疾病就不可能发生，但有该因素的存在并非一定导致疾病的发生肿瘤、心脑血管疾病等慢性病——很难找到必要病因充分病因：最低限度导致疾病发生的一系列条件、因素和事件例：3个充分病因，当其中一个存在时——疾病发生——不同病因机制A因素是该病发生不可或缺——必要病因其他因素也不可少，各自作用强度大小和交互作用模式不一致充分病因强调疾病发生过程中多种病因因素的联合作用组分病因（componentcauses）：联合作用效果中的各个因素营养不足——营养不良症必要病因——结核病的组分病因图9-1充分病因与必要病因的关系原因：使结果发生概率升高的事件或特征，即一定的原因可能导致一定的结果原因不是决定性的，结果也不是必然的2.概率论因果观或广义因果律（lawofcausation）那些能使人群中发病概率升高的因素就可以被认为是病因，当其中的一个或多个因子不存在时，人群中疾病频率就会下降多因性、群体性、可预防性符合概率论因果观危险因素：使疾病发生概率即风险（risk）升高的因素二、临床医学因果关系研究的原因定义(一)病因的定义（Lilienfeld）MacMahon因果关联：事件或特征之间的一种关联，改变某一类别(X)的频率或特性，就会引起另一类别(Y)的频率或特性的改变，这样X就是Y的原因因果关系有时间先后关系有暴露者疾病发生概率大于无暴露者疾病发生概率美国60年代心脑血管病死亡率高——高血压，高血脂吸烟——肺癌不必等充分病因各成分均探讨清楚结核杆菌发现前——结核病死亡率下降霍乱弧菌发现前——改善饮水——控制霍乱流行防治实验研究也是一种因果性研究在受控条件下，研究者有意改变一个或多个因素（处理），并前瞻性地确定其效应的研究“处理”——防治效应的原因疾病防治措施发生于特定效应之前有处理者效应发生概率大于无处理者效应发生概率观察性研究：较多干扰因素，可重复性低——确证性差(二)防治效应的原因定义1.单因单果2.单因多果三、病因的作用方式(一)单因模式1.多因单果

2.多因多果(二)多因模式(三)直接或间接病因（一）单因模式1.单因单果——特异病因论必要病因不唯一流感：流感病毒、缺乏免疫力HIV感染：HIV病毒、CCR5受体正常用于防治研究——错误结论忽略非处理因素2.单因多果吸烟——肺癌、慢支、缺血性心脏病肥胖——心脏病、高血压等结果：非疾病、疾病、多种疾病、多种临床或病理类型长期暴露乙肝病毒——感染/不感染、发生乙肝/不发生乙型溶血性链球菌——猩红热、急性风湿热、肾炎等疾病不是单一病因（二）多因模式1.多因单果高血压、高血脂、肥胖、糖耐量异常、高胰岛素血症、吸烟——急性心肌梗死病因不导致单一疾病2.多因多果防治措施与非处理因素——多种效应高脂膳食、缺乏体力活动、吸烟、饮酒——脑血栓、心梗、大肠癌、乳腺癌高胆固醇血症、高血压、吸烟——冠心病、糖尿病、脑卒中、癌症没有暴露——冠心病1.2%；两种以下——冠心病2-6%；三种都有——冠心病31.7%多因素交互作用(三)直接或间接病因图9-2主要慢性病病因链第二节因果关系研究方法一、提出因果假设(一)假设的作用和特点病因是诊断和防治的基础2003年SARS暴发流行，病死率高，病因不明结合背景知识、临床和流行病学史、临床体征、实验室检查等——排除诊断，检索文献SARS——呼吸道传染——排除细菌性感染、常见呼吸道病毒以及流感病毒感染、衣原体致病——提出可能为一种毒力很强的未知病毒所致——变异型冠状病毒华北食管癌的研究——地区分布不同1.归纳法（也称Mill准则——科学实验五法）求同法、求异法、同异并用法、共变法、剩余法适用于实验类型不能指导列出病因假设清单不能确定是否要寻找的因素在病因清单中病因清单中如果没有真实病因，不能提供帮助2.假设演绎法(二)形成因果关系假设的逻辑方法1.归纳法(1)求同法

(2)求异法

(3)同异并用法

求同：宫颈癌——性乱妇女，早婚妇女求异：修女、尼姑与独身主义妇女提出：宫颈癌可能与性交时的Ⅱ型疱疹病毒感染有关(4)共变法

(5)剩余法

在一组复杂的现象中把已知联系的现象去掉，探寻其他现象的联系如在肝癌的病因研究中，除了乙肝病毒感染和黄曲霉毒素能解释的部分，还有未能解释的部分——饮水中的藻类毒素2.假设演绎法

(1)因为假设H，所以推出证据E（演绎推理）(2)因为获得证据E，所以反推假设H（归纳推理）假设：HBV→肝癌

E1：肝癌病例人群HBV感染率高于对照人群

E2：HBV感染队列人群肝癌发生率高于对照

E3:控制HBV感染率后，肝癌的发生率降低二、验证因果假设的要素(一)检验证实需要进一步深化(二)检验证伪应予区别对待(三)检验假设的注意事项——忌主观偏性三、验证因果假设的主要研究方法因果联系研究方法根据研究层次分类实验室研究（微观或动物研究）生化实验、分子生物学、微生物学、动物实验等阐述病因作用机制提供生物学证据不能代替人体研究临床流行病学研究（人群或特定设计的多数个体研究）临床病例观察一到几个病例（个案报告）或一组系列病例（病例组分析）研究起点反应停（最初2例报告）缺乏完整性和标准化、可比性差、无对照组、偏倚大——结论难外推横断面研究描述疾病或健康事件的分布特征——提供病因线索——初步建立假设反应停：病例数1960年开始迅速增加，1959年反应停销量开始上升；各国病例数与销量分布一致病例对照研究费用低、需时短、方法成熟反应停：OR=93.5队列研究前瞻性研究，随访，比较组间发病率或死亡率可行性良好较强论证反应停：RR=175实验性研究干预性研究，施加干预因素，控制研究条件，前瞻性RCT、准实验强论证乙肝疫苗反应停停售表9-1不同病因研究设计类型的论证强度研究设计类型性质可行性论证强度随机对照试验前瞻性—++++队列研究前瞻性+++++病例对照研究回顾性+++++横断面研究断面++++临床病例观察前瞻/回顾+++±1.发病率(incidence)即暴露于有关可疑病因或危险因素后，发病人数占其总体人数的百分比2.归因危险度(attributablerisk,AR)或称绝对危险度(absoluterisk,AR)、率差(ratedifference,RD)即暴露可疑病因组人群和非暴露可疑病因组的人群，他们各自发病率的相减之绝对的差值。如A组发病率25%、B组8%，则其归因危险度为25%－8%=17%3.相对危险度（relativerisk,RR）即可疑病因接触组的发病率与对照组的发病率之比，常用来表示暴露与疾病联系的强度及其在病因学上的意义大小四、病因学因果关联的统计学指标（95%CI）4.相对危险增加（relativeriskincrease,RRI）或称病因学分数(etiologicfraction,EF)是指暴露人群中发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比，即绝对危险度与因素暴露组发病率的比值5.

不良事件发生所需要人数（numberneededtoharm，NNH）是指需要多少例接触致病因素后才出现1例发病，用1/AR值表示。在疗效评价不良反应研究中，则可称之为导致损害的治疗病例数，其对应于需要治疗人数（numberneededtotreat，NNT），NNT的含义是要使一个患者从治疗中得益所需要治疗的患者总数五、慎重分析病因效应的关联虚假关联间接关联（继发关联）因果关联（一）虚假关联偏倚的影响（选择性或测量偏倚）夸大或掩盖暴露因素与疾病间的关联程度利血平与乳腺癌的关系研究，对照组排除心血管疾病患者（二）间接关联（继发关联）混杂偏倚的影响，两类毫不相关的事件都与某因素有关时，这两种事件会呈现明显的统计学关联有伤寒病史者易发生痢疾——卫生状况与个人卫生习惯黄色瘤与冠心病——高血清胆固醇直接关联与继发关联并存时，影响关联估计值吸毒与性乱——HIV感染（三）因果关联统计学关联是前提直接因果关联和间接因果关联因果关系判断标准不能依靠临床观察的方法确定病因反应停事件：分析性流行病学验证实验医学：重要，但不能轻易引伸至人，伦理临床流行病学研究（观察性研究为主）图9-4因果关联的判断进程第三节确定因果关联的标准一、因果推断标准的发展(一)病因推断标准的发展疾病患者中总是能检出该病原体其他疾病的患者中不能检出该病原体疾病患者中分离该病原体，传代培养物能引起实验动物患相同疾病能从患该病动物中分离到相同病原体1.Henle-Koch法则（1882）(1)关联的时间顺序(2)关联的强度(3)关联的特异性(4)关联的一致性或可重复性(5)关联的连贯性或合理性2.美国“吸烟与健康报告”委员会提出（1964）①关联的时序性（temporality）②关联的强度（strength）③关联的可重复性（consistency）④关联的特异性（specificity）⑤剂量-反应关系（dose-responserelationship）⑥生物学合理性（biologicplausibility）⑦关联的一致性（coherence）⑧实验证据（experimentalevidence）Hill建立的因果关系准则（1965）1．单纯时间前后的临床病例观察——无对照，局限性强2．多病例的分组比较观察——组间可比性不好18世纪LindJ关于坏血病的治疗试验19世纪高木兼宽关于脚气病的治疗试验20世纪初GoldbergJ关于糙皮病的治疗试验3．随机化对照临床试验框架设计、对象选择、资料分析、结论推断——系统化防治效应推断的金标准(二)防治效应推断标准的发展二、常用的因果推断标准(一)关联的时序性前因后果：唯一必须满足的标准，至少有可能性实验性研究、队列研究病例对照研究、生态趋势研究横断面研究伦敦烟雾事件后——呼吸道、心血管病死率上升反应停上市后——海豹肢畸形时间间隔合理石棉暴露与肺癌(二)关联的强度关联强度越大，为因果的可能性越大，偏倚所致的可能性越小弱关联也不能排除因果强关联也可能不是因果关联强度的测定1.RR,OR,预防分数……——分类资料2.剂量反应关系——等级或连续性变量3.生态学研究——群组为分析单位(三)关联的可重复性指某因素与某疾病的关联在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可获得一致性的结论多数研究的可重复性使因果关联的可能性增加少数或个别研究不同甚至相反的结果并不能简单地反驳因果假设(四)关联的合理性1．与现有理论知识不矛盾，符合疾病的自然史和生物学规律——客观评价高血脂与冠心病的关系2．研究者或评价者从自身的知识背景出发，支持因果假设的把握度——主观评价吸烟与肺癌受到当时科技发展水平以及评价者知识背景和能力的局限(五)研究设计的因果论证强度在因果论证强度上实验性研究＞观察性研究有对照的研究＞无对照的研究以个体为分析单位的研究＞以群组为分析单位（生态学）的研究防治效应的因果性研究：随机对照试验病因研究：前瞻性队列研究，去除病因的干预试验更好选择依据：研究进展阶段、资源条件、伦理实验性研究：控制偏倚能力强，可能脱离真实生活环境观察性研究：易受其他因素影响，更接近真实环境三、因果关系研究的评价原则四、因果推断应用举例(一)病因推断时间顺序的证据324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11%发生十二指肠溃疡133例非