2022年卵巢癌PARP抑制剂应用新进展及展望(全文)

2022年卵巢癌PARP抑制剂应用新进展及展望（全文）众所周知，卵巢癌病死率高居妇科肿瘤首位，如何有效地延缓卵巢癌复发，延长患者的生存时间，是卵巢癌临床治疗面临的巨大挑战。随着PARP抑制剂的问世，卵巢癌患者的治疗方案和治疗模式发生了巨大改变。卵巢癌患者传统的治疗模式是先进行手术，然后化疗，之后随访观察，后续如果患者复发，则再继续治疗。目前卵巢癌患者的治疗有了新的模式，在初次治疗（手术和化疗）结束后，给予患者维持治疗，后续如果患者复发，再继续手术或者化疗，化疗疗程结束后继续维持治疗一段时间。目前PARP抑制剂在卵巢癌患者中主要用于一线维持治疗、二线或三线的维持治疗以及后线治疗。01初治卵巢癌患者PARP抑制剂一线维持治疗进展关于PARP抑制剂一线维持治疗，目前主要有5项III期临床研究，包括SOLO1、PAOLA-1、PRIMA、PRIME、ATHENA-MONO。1、SOLO1：奥拉帕利BRCA突变人群单药试验SOLO1研究从2013开始，2015年结束患者入组。奥拉帕利在新诊断晚期卵巢癌的BRCA突变患者的一线维持治疗中持续获益。5年随访结果显示，患者中位无进展生存期（FPS）56个月，比对照组推迟复发42.2个月。7年随访结果显示，总生存期（OS）显著获益，奥拉帕利治疗组67.0%的患者、安慰剂治疗组46.5%的患者存活。随访至102个月时，患者中位OS仍未达到50%，预计将会超过120个月。也就是说，有BRCA突变的卵巢癌患者在初次治疗时使用2年奥拉帕利一线维持治疗，有一半的患者能够存活10年以上。SOLO1研究是第一项使用PARP抑制剂一线维持治疗OS显著获益的临床试验。2、PAOLA-1：奥拉帕利联合贝伐珠单抗全人群试验PAOLA-1研究始于2015年，在2017年截止患者入组。入组的患者在化疗阶段已使用贝伐珠单抗，化疗结束后继续使用，在此基础上联合使用奥拉帕利维持治疗2年，与贝伐珠单抗单药治疗组对比。随访结果显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组除了显著改善有BRCA突变、同源重组修复缺陷HRD）阳性人群的PFS和PFS2外，也对HRD阳性患者有OS获益，5年OS率为65.5%，显著优于贝伐珠单抗单药治疗组。3、PRIMA：尼拉帕利单药全人群试验PRIMA研究开始较晚，目前有3.5年随访数据，全人群中位PFS/PFS2均显著获益，在HRD阳性和阴性人群中疾病进展或死亡风险分别降低48%和35%。4、PRIME：尼拉帕利全人群单药试验PRIME研究在国内进行。与PRIMA研究相似，PRIME研究也是尼拉帕利治疗组与对照组进行对比。随访结果显示全人群PFS获益。目前OS数据尚未成熟。5、ATHENA-MONO：卢卡帕利全人群单药试验ATHENA-MONO研究与PRIMA研究、PRIME研究相似，也是单药治疗、全人群入组。随访结果也显示全人群获益。无论HRD是否阳性，卢卡帕利一线维持治疗均能改善患者PFS。从尼拉帕利、卢卡帕利单药研究中发现全人群均可获益，但细分发现，有BRCA突变的患者、HRD阳性的患者获益大于BRCA突变者、HRD阴性者。由此可以看出，基因检测能够指导精准治疗，后续仍需更深入研究。晚期卵巢癌PARP抑制剂一线维持治疗在2022年的进展主要体现在以下这几个方面。1、PARP抑制剂维持治疗已经进入OS时代。目前的数据结果证实奥拉帕利能够显著延长有BRCA突变患者的OS。奥拉帕利单药或联合贝伐珠单抗治疗均能显著延长HRD阳性患者的OS。2、尼拉帕利单药治疗和卢卡帕利单药治疗均可使全人群获益。3、针对国内患者的PRIME研究同样可使全人群获益，而且在治疗过程中使用个体化的剂量调整方案，从300mg/d调整为200mg/d，可降低药物的不良反应。4、基因检测可以指导精准治疗，因此还需要更深入的研究。02复发卵巢癌患者PARP抑制剂维持治疗进展卵巢癌患者可能会多次复发，患者复发后给予维持治疗，称之为复发维持治疗。铂耐药的患者使用PARP抑制剂维持治疗效果较差，因此针对卵巢癌患者二线、三线治疗研究主要以铂敏感复发的患者为主，目前有7项III期临床研究。关于奥拉帕利有3项临床试验研究，针对有BRCA突变患者SOLO2研究，针对无BRCA突变患者的OPINION研究，还有针对国内全人群的L-MOCA研究。关于尼拉帕利有2项临床研究，即NOVA研究和NORA研究（国内研究），均是尼拉帕利单药全人群试验。除此之外，还有针对全人群的ARIEL3研究（卢卡帕利单药试验）、国内FZOCUS-2研究（氟唑帕利单药试验）。1、SOLO2研究是针对有BRCA突变的铂敏感复发患者，奥拉帕利治疗组与安慰剂治疗组相比，奥拉帕利治疗组患者OS延长16.3个月（51.7个月vs.35.4个月）。2、奥拉帕利针对无BRCA突变患者的OPINION研究，患者的中位OS是32.7个月。3、L-MOCA研究没有OS结果，全人群患者中位PFS为16.1个月。有BRCA突变患者的中位PFS是21个月，无BRCA突变患者的中位PFS是11个月。4、NORA研究在我国进行，目前有PFS结果，尼拉帕利维持治疗显著延长所有患者的PFS。5、ARIEL3研究与FZOCUS-2研究结果显示，与安慰剂组对比，卢卡帕利单药、氟唑帕利单药治疗组均显著延长所有患者的PFS。对于铂敏感复发的卵巢癌患者，无论是否有BRCA突变、HRD是否阳性，患者的PFS/PFS2均能从PARP抑制剂维持治疗中显著获益。从OS数据来看，奥拉帕利对BRCA突变患者有显著获益。03、PARP抑制剂用于后线治疗进展目前几项临床试验结果表明，对于铂敏感或者铂耐药的患者，PARP抑制剂用于后线治疗的效果与化疗相当，BRCA突变患者使用PARP抑制剂用于后线治疗的效果比化疗更好。但目前PARP抑制剂用于患者后线治疗，OS获益不明显。NCCN指南对PARP抑制剂用于后线治疗由原来的推荐首选用药改为可以选择使用，推荐等级也由原来的2A类降3类推荐。总的来说，目前PARP抑制剂用于卵巢癌患者一线、二线维持治疗的效果是肯定的，但是用于后线治疗仍需进一步的研究。卵巢癌治疗未来的研究方向与展望对于卵巢晚期卵巢患者的治疗，初次治疗时尽可能达到无肉眼残留病灶（R0手术），在此基础上联合药物治疗效果才会更好。因此，要注重培训，提高医生的手术治疗水平。其次，要找到新的更有效的化疗药物。目前新的有效的化疗药物还没有突破性的研究进展，希望未来能够有更多的发现。从靶向治疗方面来说，PARP抑制剂是靶向治疗的一个方面，用于卵巢癌患者的维持治疗有很好的效果，但用于后线治疗