无菌液体制剂

关于无菌液体制剂第一页，共五十七页，2022年，8月28日学习要求：掌握无菌液体制剂的含义、特点、质量要求、常用辅料种类与作用，制备方法与技术掌握热原的性质、污染途径、除去方法及其检查方法熟悉无菌液体制剂质量控制项目，岗位洁净度与工艺要求，掌握常见问题及处理方法了解相关设备结构与工作原理第二页，共五十七页，2022年，8月28日第一节概述一、无菌制剂的定义与分类：p121限菌制剂无菌制剂无菌制剂包括：注射用制剂（水针剂、输液、粉针剂）；眼用制剂；植入型制剂；创面用制剂第三页，共五十七页，2022年，8月28日二、注射剂概述注射剂，又称为针剂，系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。第四页，共五十七页，2022年，8月28日注射剂特点药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物适用于不能口服进食的病人可产生局部定位作用使用不便且注射疼痛生产过程复杂第五页，共五十七页，2022年，8月28日注射剂的质量要求无菌成品中不含活的微生物及芽孢无热原澄明度不得有肉眼可见的混浊或异物pH：与血液接近（pH7.4），一般控制在pH4-9范围内渗透压：与血浆渗透压相等或接近安全性：无刺激、毒副作用稳定性降压物质其它：含量、色泽、装量等应符合有关规定第六页，共五十七页，2022年，8月28日注射剂的分类溶液型混悬型乳剂型注射用无菌粉末第七页，共五十七页，2022年，8月28日注射剂的给药途径皮内注射剂注射于表皮和真皮之间皮下注射剂注射于真皮与肌肉之间的松软组织内肌肉注射剂静脉注射剂不能添加抑菌剂，直接注入血管，起效最快，用作急救脊椎腔注射剂直接注入脊椎液中，渗透压和pH应与脊椎液相等，其他动脉注射、心内注射、关节注射等第八页，共五十七页，2022年，8月28日三热原热原的发现医院临床在使用药品注射剂时，常有发生冷感、寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、严重时导致死亡，这种症状称为热原反应为提高药品质量和用药安全，人们对热原进行了广泛的研究，直到1923年Seibert提出了用家兔检测热原的方法。在1942年美国药典首先将家兔热原检查项收入药典成为法定方法，中国药典1953年版开始收载该方法。

第九页，共五十七页，2022年，8月28日什么是热原？目前国内外仍未有统一的认识，但从国内外文献报道都普遍认为：它是指细菌内毒素的脂多糖。严格地讲，不是每一种热原都具有脂多糖的结构，但所有已知的细菌内毒素脂多糖都有热原活性。－－欧洲药典委员会副主席J.VanNoordwijk

第十页，共五十七页，2022年，8月28日热原的组成细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上的一种脂多糖和微量蛋白的复合物，它不是细菌或细菌的代谢产物，而是细菌死亡或解体后才释放出来的一种具有内毒素生物活性的物质。第十一页，共五十七页，2022年，8月28日热原的性质耐热性:180℃加热3～4小时，250℃加热30～45min或650℃加热1min可彻底破坏热原不挥发性:本身不挥发，但在蒸馏时可随水蒸气雾带入蒸馏水中水溶性滤过性：体积小（1～5m），能通过滤器，可用活性炭或石棉滤器吸附能被强酸、强碱或强氧化剂破坏其他：超声波和阴树脂也能破坏和吸附热原第十二页，共五十七页，2022年，8月28日污染热原的途径溶剂原料容器和设备制备过程及生产环境临床输液器具第十三页，共五十七页，2022年，8月28日除去热原的方法－器具中热原高温法

250℃加热30min以上酸碱法玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或2%NaOH处理；砂滤棒用H2O2洗涤第十四页，共五十七页，2022年，8月28日除去热原的方法－药液中热原吸附法配液时加入0.1-0.5%的针用活性炭，煮沸、搅拌并过滤离子交换法阴离子交换树脂、阳离子交换树脂超滤法膜孔3~15nm可除去细菌与热原。反渗透法最根本的方法是严格控制生产过程，减少微生物污染及产生热原的机会第十五页，共五十七页，2022年，8月28日热原检查方法－家兔发热检查法本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。缺点

操作繁琐有时兔体温会被药物的药理活性干扰费用昂贵，一种药物试验费用280元个体差异大第十六页，共五十七页，2022年，8月28日热原检查方法－细菌内毒素检查法用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机理，判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。第十七页，共五十七页，2022年，8月28日中华鲎－国家二级保护动物鲎的血液为蓝色，用其提取的鲎试剂对细菌内毒素反应灵敏。在一万吨蒸馏水中如果含一克内毒素鲎试剂也能把它检测出来。第十八页，共五十七页，2022年，8月28日四注射剂的附加剂注射剂的溶剂注射用水：注射用油重点关注：碘值126-140，皂化值188-195，酸值不大于0.1第十九页，共五十七页，2022年，8月28日其他注射用溶剂乙醇可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合含量>10%时肌内注射有疼痛感觉一般只用作静脉注射，可起到对难溶药物的增溶作用甘油常与乙醇、丙二醇、水同用可增加一些药物溶解度第二十页，共五十七页，2022年，8月28日丙二醇能溶解多种挥发油可供肌肉、静脉给药聚乙二醇(PEG)能与水、乙醇混合增加药物溶解度第二十一页，共五十七页，2022年，8月28日二、注射剂的附加剂增加主药的溶解度(增溶剂、助溶剂)防止主药氧化(抗氧化剂)抑制微生物生长(抑菌剂)调节pH(pH调节剂)调节渗透压(渗透压调节剂)局部止痛剂助混悬和乳化剂延效剂第二十二页，共五十七页，2022年，8月28日(一)渗透压调节剂等渗溶液：指与血浆或泪液具有相同渗透压溶液；相当于0.9%氯化钠注射液供静脉注射的大剂量注射液，应调整为等渗或偏高渗，避免溶血现象常用：氯化钠、葡萄糖调节等渗第二十三页，共五十七页，2022年，8月28日调节等渗的计算方法：

冰点下降数据法依据：冰点相同的稀溶液都具有相等的渗透压血浆和泪液的冰点均为-0.52℃第二十四页，共五十七页，2022年，8月28日冰点降低数据法低渗溶液调整为等渗溶液，需要加入等渗调节剂的量为：

W=（0.52－a）/b×V/100a：未经调整的低渗溶液的冰点降低数b：等渗调节剂1%水溶液的冰点降低数V：所配低渗溶液的体积数第二十五页，共五十七页，2022年，8月28日例题：配制2%盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加多少氯化钠，使成为等渗溶液？解：查表知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为0.12℃，1%氯化钠溶液冰点降低为0.58℃，则需加入的氯化钠的量为：W＝Х2)/0.58×200/100=0.96g答：略第二十六页，共五十七页，2022年，8月28日氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量，指与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量如硼酸的E值是0.47，即1g的硼酸溶液中能产生的渗透压与0.47g的氯化钠在溶液中产生的渗透压相等低渗溶液调整为等渗溶液，需要加入等渗剂的量为：

W=0.009×V－C×V×EC：药物百分浓度E：氯化钠等渗当量V：所配溶液的体积第二十七页，共五十七页，2022年，8月28日例题配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需加氯化钠多少克使成等渗溶液？解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，已知需配制盐酸普鲁卡因注射液的浓度为2%，体积为150ml，则需加入的氯化钠的量为：X=0.009×150-0.18×2%×150=0.81(g)答：略第二十八页，共五十七页，2022年，8月28日练习题配制3%硫酸阿托品注射液200ml，需加多少氯化钠，使成为等渗溶液？（用冰点降低法和氯化钠等渗当量法两种方法解答）配制2％盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，需加入多少克无水葡萄糖？第二十九页，共五十七页，2022年，8月28日等张溶液等张溶液：是指与红细胞膜张力相等的溶液，属生物学概念等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等等渗溶液注入体内可能溶血，而等张溶液注入体内一定不产生溶血第三十页，共五十七页，2022年，8月28日(二)pH值调整剂调节pH目的：增加注射剂稳定性；减少注射液对机体刺激性；加速机体组织对药物的吸收常用：盐酸、H2SO4、枸橼酸及其盐、NaOH、NaHCO3、磷酸盐第三十一页，共五十七页，2022年，8月28日（三）抑菌剂只用于皮下或肌内注射剂，静脉或脊椎注射剂不能加抑菌剂常用种类：酚类醇类尼泊金酯类（对羟基苯甲酸酯类）第三十二页，共五十七页，2022年，8月28日（四）防止主药氧化的附加剂抗氧剂：本身为还原剂；常用维生素E、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠通惰性气体：CO2常用于偏酸性药液；N2任何药液；须高纯度金属螯合剂：与注射剂中的金属离子络合，减弱其对药物氧化的催化作用；常用依地酸二钠EDTA-2Na第三十三页，共五十七页，2022年，8月28日（五）增加主药溶液度的附加剂表面活性剂胆汁甘油助溶剂：多为一些低分子的化合物第三十四页，共五十七页，2022年，8月28日（六）局部止痛剂2%苯甲醇0.5%三氯叔丁醇1%盐酸普鲁卡因帮助主药混悬和乳化用的附加剂如助悬剂、乳化剂第三十五页，共五十七页，2022年，8月28日第二节小容量注射剂小容量注射剂也称水针剂，指装量小于50ml的注射剂，通常采用湿热灭菌法制备。第三十六页，共五十七页，2022年，8月28日安瓿剂生产工艺流程与环境区域划分安瓿清洗装箱印字包装灯检甩干擦瓶灭菌检漏灌封干燥灭菌原辅料预处理安瓿割圆入库配液初滤精滤安瓿质检

半成品质检印包质检

成品质检

自来水原水处理蒸馏纯水注射用水第三十七页，共五十七页，2022年，8月28日按GMP原则生产环境划分三个区域一般生产区、控制区、洁净区核心：洁净度和菌落数一般生产区：外部清洗、灭菌检查、异物检查、包装控制区：称料、浓配、安瓿的洗涤与烘干洁净区：稀配与灌封进入洁净区重点是流程遵守第三十八页，共五十七页，2022年，8月28日一、安瓿的洗涤注射剂容器的种类和式样：玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等GMP的明确规定禁止使用直径安瓿。现在易折安瓿广泛使用。一般药物使用无色容器，对光敏感药物使用棕色瓶。第三十九页，共五十七页，2022年，8月28日（一）安瓿的质量要求与检查安瓿玻璃透明，便于检查澄明度、杂质及变质情况；应具有优良的耐热性能和低膨胀系数有一定的物理强度化学稳定性好，不易被药液所侵蚀，不改变药液的pH；熔点较低，易溶封，并不得产生渗透现象；不得有气泡、麻点、砂粒、粗细不均及条纹等第四十页，共五十七页，2022年，8月28日安瓿的选择中性玻璃：低硼硅酸盐

稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。含钡玻璃：耐碱性能好含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀第四十一页，共五十七页，2022年，8月28日安瓿的检查物理检查：外观、洁净度、耐热性化学检查：耐酸、耐碱性能、中性检查、装药试验第四十二页，共五十七页，2022年，8月28日（二）安瓿的洗涤技术及设备1、安瓿的洗涤方法甩水洗涤法灌水→蒸煮→甩水（反复三次）汽水喷射洗涤法气-水-气-水-气（4-8次）

关键：洗涤水和空气的过滤，可用焦炭、泡沫塑料、微孔滤膜过滤超声波洗涤法：洁净度高，速度快特点第四十三页，共五十七页，2022年，8月28日安瓿的洗涤必要时用去离子水、蒸馏水或稀酸溶液以100℃蒸煮30分钟，除去瓶上的灰尘和砂粒，使玻璃表面的硅酸盐水解、游离碱和金属离子溶解第四十四页，共五十七页，2022年，8月28日安瓿的洗涤设备气水喷射式子安瓿洗瓶机组超声波安瓿洗瓶机组第四十五页，共五十七页，2022年，8月28日（三）安瓿洗涤岗位洁净度要求P13010万级、正压、18~26、45～65％第四十六页，共五十七页，2022年，8月28日（四）安瓿洗涤岗位职责规程执行安全使用与保养状态检查生产指令与实物核对确保运转正常状态标识记录及时完整清场（SOP）第四十七页，共五十七页，2022年，8月28日（五）安瓿洗涤操作过程8水针洗瓶岗位示范操作录像启动前准备正常启动机器走空清洁保养机器工艺要点与质量控制：P131水压、洁净度、破损率第四十八页，共五十七页，2022年，8月28日二安瓿的干燥灭菌洁净度要求1万级、正压、18～26、45～65％常用设备烘箱与隧道式烘箱岗位职责规程执行、安全使用与保养、状态检查、生产指令与实物核对、确保运转正常、状态标识、记录及时完整、清场（SOP）（和洗涤一样）干燥灭菌过程第四十九页，共五十七页，2022年，8月28日生产管理与质量控制干燥灭菌质量控制速度控制外观干燥程度可见异物无菌检查第五十页，共五十七页，