骨转移-青岛 liuzimin课件

骨转移瘤的诊治研究进展

骨转移的概述骨转移的发病机制骨转移对机体的影响骨转移的诊断骨转移的治疗骨转移瘤的诊治研究进展

慢性疾病;生存期不断延长;骨转移发生率高常累及的部位如下：脊柱占69%，骨盆占41%，股骨占25%，颅骨占14%，上肢骨约占10%-15%。骨转移的概述骨转移的发病机制骨转移对机体的影响骨转移的诊断骨转移的治疗骨转移瘤的诊治研究进展

骨转移发生的原因红骨髓的血供丰富肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨髓基质细胞相结合肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的生长因子等，“seed-soilhypothesis”。破骨细胞成骨细胞骨的重塑正常骨组织的周转骨骼的动力结构:正常的骨转换骨髓细胞肿瘤细胞被激活的破骨细胞骨常见肿瘤合并的骨破坏

肺癌、乳腺癌和骨髓瘤骨破坏-破骨细胞

前列腺癌和膀胱癌

成骨-成骨细胞溶骨性（

82.1%）

混合性（8.3%）成骨性（10.6%）骨转移的概述骨转移的发病机制骨转移对机体的影响骨转移的诊断骨转移的治疗骨转移瘤的诊治研究进展

骨转移对机体的影响（二次转移）原发性乳腺癌血管发生癌细胞进入血流转移性生长

病理性骨折高钙血症骨手术

骨放疗疾病骨相关事件（SRE)丧失自理能力生活质量下降不良后果骨转移脊髓压迫

骨转移对机体的影响

晚期肿瘤患者骨骼并发症的典型特征随机化后的时间，年个体患者0.00.51.01.52.0生存时间骨相关事件

(SRE)患者长期存在SRE的风险随着疾病的进展风险增加发生第1次SRE后风险加倍骨相关事件成簇发生常见的骨相关事件病理性骨折骨放疗手术干预脊髓压迫乳腺癌124月前列腺癌224月NSCLC和其他实体肿瘤421月多发性骨髓瘤321月1.LiptonA,etal.Cancer.2000;88:1082-1090;2.SaadF,etal.AmericanUrologicalAssociation.2003.Abstract1472;3.BerensonJR,etal.JClinOncol.1998;16:593-602;4.RosenLS,etal.Cancer.2004;100:2613-2621.*随机研究的安慰剂对照组。包括多发性骨髓瘤的溶骨性骨损害。†21个月数据除外了骨手术与脊髓压迫，只有9个月的数据是包括这两项的。病理性骨折病理性骨折占10.3%，有时并不表现临床症状，仅从影像学上得以诊断。骨折缩短生存时间，髋部骨折后16％死于30天内，60％有永久性活动受阻，严重心理影响。基本的骨构建单位(BMU):骨小梁.脊髓压迫脊柱转移的患者中仅20%发生脊髓压迫症由于锥体结构和受压迫平面的神经根受累产生疼痛早期表现为局部椎骨疼痛或是放射性疼痛也可表现腰背疼痛，肌无力，感觉丧失或感觉异常严重后果是无法恢复的运动功能与括约肌功能丧失需要手术治疗高钙血症－威胁生命的骨相关事件（SREs）恶性肿瘤晚期严重时死亡肾脏无法代谢过多的钙严重脱水、骨痛、疲劳、恶心和意识模糊高钙血症破骨细胞加速骨吸收释放过多的钙于血液中发生于约10%的恶性肿瘤患者校正后血清钙≥12mg/dL

(3.00mmol/L)MajorP,etal.JClinOncol.2001;19(2):558-567.骨转移疼痛WHO统计全世界每天400万人受骨痛的折磨。疼痛是多数患者的主诉，因骨疼痛就诊占53.3%。机制：肿瘤相关因子释放破骨细胞活性

溶骨性骨质破坏疼痛介质：前列腺素、乳酸、白介素II、TNF肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织骨转移的概述骨转移的发病机制骨转移对机体的影响骨转移的诊断骨转移的治疗骨转移瘤的诊治研究进展骨转移诊断手段全身骨核素扫描（ECT）X线摄片CT扫描核磁共振（MRI）PET-CT骨标记物骨活检骨转移的诊断方法放射性核素骨扫描（ECT)---作为初筛检查

--优点：敏感性高（62%-89%）、早期发现、全身成像不易漏诊

---缺点：特异性较差(假阳性率=40%)，不能区分成骨性还是溶骨性病变，也不能显示骨破坏程度骨转移的诊断方法X线---确诊骨转移的主要方法

---优点：可诊断成骨性还是溶骨性病变，应用广泛，操作简便，价格低廉

----缺点：早期诊断的敏感性低（44%-50%）局部骨骼脱钙到30%~50%才能显出异常影像骨显像异常后18个月后才能显出骨转移病灶骨转移的诊断方法CT---可早期发现局限于骨髓腔的骨转移，对骨显像阳性而X线检查阴性，有局部症状疑为骨转移的患者较有价值优点：诊断灵敏度、显示病变位置及周围软组织优于X线缺点：价格较贵，有放射性骨转移的诊断方法MRI检查—是确诊骨转移的主要方法优点：灵敏度高于CT和X线，无放射性核辐射，尤其适合于监测脊柱的骨转移灶缺点：价格昂贵骨转移的诊断方法PET-CT---价值有待进一步研究

具有与骨扫描相似的敏感性，更高的特异性，但专家组认为不作为临床常规推荐生化标记物反应骨溶解、生成过程来自尿样的标记物（用肌苷校正）来自血清的标记物骨重吸收骨重吸收骨形成钙(Ca/Cr)羟脯氨酸氨基末端肽(NTX/Cr)羧基末端肽(Ctx/Cr)吡啶啉(PYD/Cr)脱氧吡啶啉(DPD/Cr)氨基末端肽(S-NTX)羧基末端肽(S-Ctx)RANKL/OPG骨碱性磷酸酶(BALP)骨钙素C-端1型前胶原(PICP)N-端1型前胶原(PINP)其他潜在的标记物包括：C-端1型胶原末端肽，I型胶原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素

,组织蛋白L等。高水平NTX增加发生骨相关事件风险基线NTX水平与SRE发生、预后不良相关

基线骨BALP与SRE发生、预后不良相关BALP升高增加各种肿瘤发生SRE风险骨标记物的潜在价值骨转移的早期诊断骨骼并发症的预测和诊断评测对于治疗的反应开发或优化针对于骨骼疾病的治疗骨转移诊断手段骨ECT是骨转移的初步筛选手段MRI也可发现早期的骨转移灶，花费较高PET也可发现早期的骨转移灶，费用太高X光片是骨转移最常用的诊断手段CT扫描也是骨转移的主要诊断手段生化标记物对骨转移有潜在价值骨活检是骨转移确诊手段，但不常用骨转移的概述骨转移的发病机制骨转移对机体的影响骨转移的诊断骨转移的治疗骨转移瘤的诊治研究进展肿瘤骨转移的治疗目标短期长期缓解骨痛预防骨事件改善患者生活质量，无不良反应根据患者的生活方式和抗瘤治疗种类主要治疗方法一、全身治疗（一）化疗和内分泌治疗（二）放射性核素治疗

（三）骨吸收抑制剂二、局部治疗（一）手术治疗

（二）放射治疗

全身治疗化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗仍是基本用药。小细胞肺癌、恶性淋巴瘤发生的骨转移，采用针对原发病灶治疗敏感的化疗方案，对骨转移灶也能起到治疗作用。前列腺癌骨转移灶应用内分泌治疗也有一定的疗效，乳腺癌骨转移若不合并内脏转移的患者生存期相对较长，尽量避免不必要的强烈化疗，乳癌骨转移

全身治疗为主--内分泌治疗

MinYan,ZefeiJiang,SantaiSongetal.多种内分泌药物序贯治疗乳腺癌骨转移长期获益.中国肿瘤临床与康复,2003,10(3):（疗前）左侧锁骨溶骨性破坏（疗后2个月）骨质明显钙化

治疗:病理性骨折脊髓压迫放疗失败或放疗的辅助治疗 预期生存时间＞4周

预防:高危发生病理性骨折股骨病灶直径＞2.5cm

股骨颈骨转移骨皮质受破坏＞50%

预期生存时间＞4周

手术治疗

疼痛为第五大生命指征

呼吸血压脉搏体温无痛状态止痛药是缓解骨转移疼痛的主要方法，遵循WHO癌症三阶梯止痛指导原则阿片类药＋非甾体类抗炎药联合用药突发性疼痛：长效+即释短效剂神经病理性疼痛：需要辅助用药可与双膦酸盐类药、放疗综合治疗骨转移疼痛的止痛药治疗轻度疼痛一线药物二线药物或当疼痛控制不佳时难治性疼痛椎管内使用阿片类

±可乐定

±局麻药选择性神经阻滞神经毁损术氯胺酮完全镇静阿片类持续性疼痛持续释放（长效）突发性疼痛即释（短效）±NSAIDs±辅助性药物扑热息痛阿司匹林±辅助性药物癌痛三阶梯原则

外照射－直线加速器或60钴治疗机照射技术：局部放疗半身放疗内照射－放射性核素技术：全身放疗（89锶，153钐，166Ho-DOTMP）

放射治疗

体外照射三种常用剂量及分割方法：

300cGy/次，共10次

400cGy/次，共5次

800cGy/次，单次照射

单次照射费用低，但再放疗及病理性骨折发生率高于分次照射，适于活动及搬动困难的晚期肿瘤患者。放射治疗–外照射效果及耐受性相似放射治疗–外照射

适应症：

--有症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能；

---用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨放疗缓解骨痛有效率达59%-88%如放射治疗不能完全控制的病人建议使用止痛药双膦酸盐治疗可以使用伊班膦酸负荷剂量

放射性核素聚集于转移病灶区止痛显效及持续时间类似体外照射

优点：缓解广泛性骨转移疼痛出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低

缺点：骨髓抑制，且恢复缓慢（12周）

10%治疗初期短暂疼痛加重

放射治疗-放射性核素手术化疗

内分泌治疗化疗、放疗放疗

双膦酸盐的应用死亡确诊为恶性肿瘤出现骨转移出现骨痛化疗骨痛缓解内分泌治疗内分泌治疗骨痛再次出现双膦酸盐--长期服用骨痛缓解早期治疗止痛治疗放疗维持治疗双膦酸盐类

相对 R1 R2 效能二膦酸盐

OH –CH3 1骨膦 Cl –Cl

10Tiludronate H –S––Cl 10帕米膦酸二钠 OH –(CH2)2–NH2 100阿仑膦酸盐 OH –(CH2)3–NH2 1000Risedronate H –CH2–N 5000伊班膦酸钠OH(CH2)2-N-(CH2)4-CH3 10,000 CH3

唑来膦酸 OH –N

N 100,000OHR1OHR2OHPCPOOHO抑制骨丢失效能依R1&R2侧链而有较大差异noNN双膦酸盐的结构R2

链R1链PO3H2C破骨细胞PO3H2双磷酸盐的应用适应症：治疗方面：肿瘤引起的高血钙症（HCM）(成功率90%)肿瘤骨转移引起的疼痛肿瘤骨转移引起的骨并发症（Skeletal-RelatedEvents，SRE）(下降25%-50%)预防方面：骨转移?JCOVol16(12):3890-3899,1998PTHrPBMPPDGFFGFsIGFsTGF-β双膦酸盐对骨质破坏恶性循环的作用MundyGR,YonedaT.NEnglJMed.1998;339:398-400.肿瘤细胞PTHrPBMPPDGFFGFsIGFsTGF-β可降低破骨的活性减少多肽的释放减慢肿瘤细胞生长减少PTHrP的产生减少骨的重吸收破骨细胞Bone双膦酸盐治疗骨转移的作用机制双膦酸盐的作用机制优先与骨重塑增强的骨表面结合抑制破骨细胞成熟，抑制破骨细胞功能

(通过影响甲醛戊酸通路)，诱导破骨细胞凋亡抑制破骨细胞在骨吸收部位的聚集减少有利于骨吸收的细胞因子和生长因子的产生双膦酸盐治疗骨转移的作用机制双膦酸盐可能具有的其他作用

抑制肿瘤细胞对骨基质的侵犯与粘附诱导肿瘤细胞系凋亡

(乳腺癌，骨髓瘤，前列腺癌)抑制肿瘤细胞分泌能够刺激破骨细胞生长的生长因子抑制骨源性生长因子对肿瘤细胞的作用增加成骨细胞的OPG分泌不同双膦酸盐的活性（对照帕米膦酸盐）相对于帕米膦酸盐的活性0.010.11101001000替鲁膦酸盐氯屈膦酸帕米膦酸盐Olpadronate阿仑膦酸利塞膦酸伊班膦酸唑来膦酸0.040.0512.87.53644850Greenetal,JBMR,1994共性与个性等效剂量下临床疗效大致相当第二、三代半衰期延长，缓解高血钙疗效优于第一代第三代在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高第三代药物对肾功能损害风险较前明显降低第二、三代长期用药后发生颌骨坏死的严重罕见不良反应双膦酸盐减少镇痛药物的使用

和骨放疗的次数1.Novartis;dataonfile.2.DatafromKohnoNetal.JClinOncol.2005;23:3314-3321.*PatientscontinuedtoreceivechemotherapyorstandardtreatmentforbreastcancerP=NS需要骨放疗的患者2P=NS患者,%与基线相比镇痛评分的变化平均值1双膦酸盐显著降低平均复合BPI疼痛评分较基线变化的平均值2481216202428323640444852自研究开始的时间，周***********0***P<.05.KohnoN,etal.JClinOncol.2005;23:3314-3321.减轻骨痛增加骨痛

1.

对由肺癌骨转移所致的骨痛，推荐双膦酸盐可以和止痛药、化疗、放射治疗合并使用

(证据级别：II，推荐级别：A)2.对严重骨痛病例可考虑试用伊班膦酸盐负荷剂量治疗(证据级别：III，推荐级别：B)3.同时也应强调：双膦酸盐不能取代现有标准的骨转移疼痛治疗模式—止痛药和局部放射治疗

(证据级别：II，推荐级别：A)

2007CSCO专家共识

治疗骨转移所致的疼痛延长至首次SRE的时间（天）N.S.CLODpoIBANpoIBANivPAMivPlacPlacPlacPlacPlacZOLivP=0.022P=0.018P<0.001P=0.007BodyJJetal.AnnOnc2003;14:1399-1405;BodyJJetal.BrJCancer2004;90:1133-1137LiptonAetal.Cancer2000;88:1082-1090;Kohno.Netal.JCO2005;23(15);e-pub:1-81472974546322313542103813646500.0100.0200.0300.0400.0500.0600.0至首次SRE的时间，天第三代优于第二代Andersen-Gill多事件分析RosenLS,etal.Cancer.2003;98:1735-1744.有利于唑来膦酸有利于帕米膦酸00.51.01.52.0P=0.025.799至首次SRE的时间

择泰4mg 310 .013帕米90mg 174

中位时间，天Pvalue唑来膦酸延缓SRE达4.52个月*给药后

双膦酸盐的使用

临床研究表明第一代氯膦酸盐，第二代帕米膦酸盐和第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐，都有治疗骨转移的作用，都可以用于治疗高钙血症、骨痛、预防和治疗骨转移相关事件

已有临床研究结果显示第三代双膦酸盐唑来膦酸和伊班膦酸，有疗效更好、毒性更低和使用更方便的优点

CSCO专家共识双膦酸盐治疗需要考虑周期吗？

肿瘤患者的I期临床药代动力学研究

唑来膦酸（4mg）单次注射后，骨吸收标记物相对于基线水平的变化Novartisdataonfile.0-20-40-60-80-100%相对与基线的改变

NTx/肌酐181529Day已确立的唑来膦酸有效用法为每3至4周一次在骨转移患者中，至今仍没有其他的给药方案经证实可有效防止SREs何时开始应用双磷酸盐？*前列腺癌骨转移患者（N=422）应用唑来膦酸

(4mg)或安慰剂每3周1次，治疗24月。371位患者以BPI评估了骨痛.EasthamJ,McKiernanJ,GleasonD,etal.JClinOncol.2005;23:Abstract4561在骨痛发生前使用双磷酸盐可更有效预防SRE何时停药？与帕米磷酸相比，唑来磷酸可以减少乳腺癌患者再次发生SRE风险的1/3，所以不应在首次发生SRE时停用唑来磷酸

停药指征

使用中监测到明确与双膦酸盐类药物相关的严重不良反应；治疗过程中出现肿瘤明显恶化，重要脏器转移并危及生命时；临床医生认为需要停药时;但不应该在经治疗骨痛缓解后停药。

CSCO专家共识治疗间期？目前尚无足够的临床研究，建议对于开始使用双膦酸盐的病人，应持续用药直到病人的一般情况（PS）显著下降或病人不能耐受。一般情况下不少于6个月

CSCO专家共识用药过程的监测对于血清肌酐<3mg/dl的病人不需要调整剂量应避免滴注时间过快建议所有病人（尤其是唑来磷酸）应定期（3~6个月）检测尿蛋白，如24小时尿蛋白〉500mg应考虑厅要知道病人肾功能恢复正常

CSCO专家共识

证据级别：II推荐级别：A以骨重吸收标记物指导唑来膦酸的治疗？

---BISMARK研究1,400例应用唑来膦酸治疗的乳腺癌骨转移的患者主要疗效终点：SRERANDOMIZE骨标记物

(Ntx)-指导治疗唑来膦酸4mgIVx/3-4周PI:RobertColeman.>100ZOL:3to4wks50-100ZOL:8to9wks<100ZOL:15to16wks正在入组（计划入组1400例患者）结果将在2011年得出生化指标

尽管现有的资料显示骨生化指标对双膦酸盐治疗的病人选择监测有一定帮助，但目前不推荐使用骨溶解的生化指标来监测使用双膦酸盐。

CSCO专家共识证据级别：II推荐级别：B安全性问题急性反应在首剂时更明显提前进行处理可以有效预防胃肠道不适氯屈膦酸伊班膦酸-有时会出现上消化道反应肾脏损害与剂量和注射时间有关下颌骨坏死

(ONJ)与药效强度和用药时间相关接受双膦酸治疗每年约1%11VanHoffAetal,PresentedatBisphosphonateWorkshop,Davos2006双膦酸盐预防骨转移研究仍在进行中目前不推荐双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药体外研究显示有抗肿瘤作用临床研究还在进行目前不推荐临床进展和专家观点预防再次骨相关事件

发生某些特殊骨相关事件（高钙、骨手术、放疗）后，临床实践中不应该停用双膦酸盐，而应该继续用药但某一类双膦酸盐使用过程发生首次骨转移加重的SRE后，可以考虑换用另一类双膦酸盐，也有专家认为换药是否获益有待更多的临床研究数据支持新药的研发Denosumab:InhibitingRANKinBoneDisease结合RANKL高亲和力单克隆抗体抑制破骨细胞的形成和活性RANKLRANKL靶向与骨破坏恶性循环成骨细胞肿瘤细胞PTHrPIL-6PGE2TNFM-CSFBMPPDGFFGFsIGFsTGF-βBone破骨细胞YYY治疗干预:DenosumabRANKL成骨细胞破骨细胞骨组织肿瘤细胞YYY地诺单抗与RANKL结合，阻断信号传导，使破骨细胞不能被激活，从而抑制骨破坏THANKYOUThankYouForYourAttention

OPG/RANKL/RANK系统是新近发现的成骨细胞与破骨细胞之间相互作用的信号通道。成骨细胞分泌“核因子κB受体活化因子配体”-RANKL(receptoractivatorofnuclearfactorκBligand)与破骨细胞上的“核因子κB受体活化因子”-RNAK(receptoractivatorofnuclearfactorκB)结合后促进破骨细胞的分化、成熟及增强其活性,影响许多基因的表达