免疫学现-第十三章淋巴细胞

第十三章T淋巴细胞Chapter13Tlymphocyte免疫学教研室梁淑娟2017-05BonemarrowPluripotentstemcellLymphocyteprogenitorThymus初始T细胞NaïveTcellNaïveBcell初始B细胞Thymus:T；Bonemarrow:B

T细胞、B细胞发育的大体过程起源：骨髓，淋巴样干细胞发育成熟：T细胞，依赖于胸腺B细胞，依赖于骨髓外周迁移外周器官中枢器官第一节T细胞在胸腺内的发育成熟第二节T淋巴细胞的抗原受体与辅助分子第三节T淋巴细胞亚群主要内容第一节T细胞在胸腺内的发育成熟TcellmaturationinthethymusThymus发育方向第一节T细胞在胸腺内的发育成熟

胸腺内发育成熟，也称为胸腺依赖性淋巴细胞（Thymusdependentlymphocyte），简称T细胞。

发育成熟过程中依次获得许多重要的细胞膜分子表达，如TCR、CD3、CD4、CD8等，这些分子与T细胞的功能密切相关。这些膜分子的表达经历复杂而严格的调控。第一节T细胞在胸腺内的发育成熟淋巴干细胞趋化因子被膜下皮质髓质T细胞的发育迁移方向不成熟T细胞成熟T细胞数量变化成熟度变化多少低高胸腺骨髓皮质髓质皮质髓质皮质髓质被膜皮质髓质发育方向第一节T细胞在胸腺内的发育成熟将一个细胞区分为T细胞的最根本的标志是什么？1）CD3正确答案TCR2）CD23）CD44）CD85）CD28几乎所有T细胞90%T细胞约2/3T细胞约1/3T细胞活化T细胞6）其他？

抗原肽抗原肽abTCRHLA-ICD8HLA-IICD4TCRTCR：T细胞识别的抗原的主要结构细胞膜细胞膜T细胞T细胞抗原提呈细胞抗原提呈细胞一种天然蛋白质中含有多种表位，每个表位由一种TCR识别，带有某种TCR的T细胞称为一个克降，一个天然蛋白质可以激发多个T细胞克隆活化。T细胞的发育过程展示的是物种适应自然选择的能力TCR1TCR1TCR1TCR1T细胞克隆1TCRnTCRnTCRnTCRnT细胞克隆nT细胞库抗原表位1抗原表位n各种抗原每一个T细胞克隆通过其TCR特异性识别相应抗原，赋予了免疫系统识别周围环境中几乎所有抗原的潜力。T细胞的发育过程展示的是物种适应自然选择的能力对个体生存的影响病原体不能结合至TCR对群体生存的影响病原体能结合至TCRTCR多样性的意义EXAMPLEOFTCELLSignificanceofTCRdiversity因此T细胞的发育过程首先是功能性TCR发育的过程与此同时，细胞在发育成熟过程中依次出现或消失许多重要的细胞膜CD分子表达并根据CD4和CD8膜分子表达的顺序，将细胞分为不同的发育分期。祖T细胞（双阴性CD4－CD8－，TCR－）前T细胞（双阳性CD4+CD8+）未成熟T细胞（双阳性CD4+CD8+）成熟T细胞（单阳性CD4+或CD8+）第一节T细胞在胸腺内的发育成熟一、胸腺微环境与T细胞成熟的分期1、胸腺微环境（thymicmicroenviroment）发育方向被膜下皮质髓质T细胞的发育迁移方向不成熟T细胞成熟T细胞迁移中依次与胸腺中不同类型的细胞接触TCR库塑造

（TCRshaping）分泌作用直接接触ThymicmicroenviromentandstagesofTcellmaturation一、胸腺微环境与T细胞成熟的分期2、T细胞成熟的分期（stageofTcellmaturation）T细胞发育成熟中依次表达的、可作为分期标志的细胞膜分子：TCR复合体(TCR/CD3)、CD4和CD8祖T细胞（双阴性CD4-CD8-，TCR-）前T细胞（双阳性CD4+CD8+）未成熟T细胞（双阳性CD4+CD8+）成熟T细胞（单阳性CD4+或CD8+），进入外周发生三次表型变化：双阴、双阳、单阳经历两次生死选择：阳性和阴性选择表达一种功能TCR：TCR或TCR发育方向淋巴干细胞二、T细胞胸腺内成熟的主要事件MajoreventsduringTcellmaturationTCR体内有两种TCR的T细胞：TCR和TCRT细胞TCR

T细胞：即通常所指的T细胞，适应性免疫TCRT细胞：固有免疫细胞二、T细胞胸腺内成熟的主要事件链重排经历两次选择发育部位：被膜下区至皮质深层发育结局：表达功能TCR标志变化：双阴性双阳性+TCR1、TCR基因重排(RearrangementofTCRgene)发育方向双阴性T细胞CD3-CD4-CD8-TCR-祖T细胞T细胞链重排链重排双阳性T细胞双阳性T细胞CD3lowCD4+CD8+pT:TCR前T细胞pT链CD3lowCD4+CD8+TCR未成熟T细胞双阳性T细胞T细胞

阳性选择（positiveselection）地点：胸腺皮质深层意义：使T细胞获得识别抗原的MHC限制性目标：双阳性T细胞（CD4+CD8+）机制：细胞凋亡结局：分化为CD4或CD8单阳性细胞并有效识别自身MHC2、阳性选择(Positiveselection)TCRCD4CD8CD3双阳性未成熟T细胞TCR不与MHC分子结合或亲合力过高克隆死亡TCR以适当亲合力与MHC分子结合上皮细胞MHCI和IICD8+T结合MHCI克隆扩增CD4+T结合MHCII阳性选择----示意图或CD8+升高

CD8+T细胞MHCICD4+升高

CD4+T细胞MHCII

阴性选择（negativeselection）地点：胸腺皮髓交界处意义：形成自身免疫耐受（中枢耐受）目标：单阳性T细胞（CD4+或CD8+）机制：DC和Mφ细胞对自身反应性单阳性T细胞诱导凋亡结局：细胞进入胸腺髓质发育成熟后迁入外周T细胞库2、阴性选择(Negativeselection)TCRCD8CD3TCRCD4CD3单阳性T细胞CD4+或CD8+不与MHC+自身抗原结合阴性克隆保留高亲和力与MHC+自身抗原肽结合巨噬细胞阳性克隆死亡树突状细胞阴性选择----示意图成熟T细胞皮质髓质皮髓交界被膜下区阳性选择(获得MHC限制性)阴性选择(获得自身耐受性)<5%获准离开，进入外周表达功能TCR>95%凋亡CD3-CD4-CD8-双阴性CD3lowCD4+CD8+双阳性CD3+CD4+CD8-或CD3+CD4-CD8+单阳性成熟T细胞淋巴样干细胞T细胞在胸腺的发育成熟获得自身免疫耐受性：阴性选择获得自身MHC限制：阳性选择获得功能性TCR的表达T细胞在胸腺发育过程中经历的核心事件第一节T细胞在胸腺内的发育成熟-summary三、TCR多样性产生机制MechanismsofTCRdiversityTCR基因重排机制与BCR类似但多样性更多一旦重排完成并表达，将不再发生遗传改变识别抗原过程中具有MHC限制性第二节T淋巴细胞的抗原受体和辅助分子TcellreceptorandTcellaccesorymoleculeMHC/抗原肽补体运铁蛋白TCRCD35CD28共刺激B7CD4CD8MHC-II/IIL-2CD71CD58（LAF-3）CD2orFcmRFcgR结合抗体组织胺第二节T淋巴细胞的抗原受体和辅助分子第二节T淋巴细胞的抗原受体和辅助分子一、TCR复合体（Tcellreceptorcomplex）二、T细胞辅助分子（Tcellaccessorymolecule)1、T细胞共受体（co-receptor):CD4/CD82、T细胞协同刺激受体（co-stimulatorymolecule)CD28vsCD80/86:正性共刺激分子CD152vsCD80/86:负性共刺激分子3、CD40L(CD154):结合CD40，辅助B细胞活化4、CD45:T细胞活化与记忆细胞的标志分子TCR复合体的组成：TCR+CD3组成的复合物

一、TCR复合体（Tcellreceptorcomplex）1、TCR--是所有T细胞表面的特征性标志--T细胞表面特异性识别抗原的结构一、TCR复合体（Tcellreceptorcomplex）TCR的结构及种类：

---TCR：链和链T细胞﹥95%

---TCR：链和链T细胞﹤5%

肽链结构：

---

膜外区

---跨膜区

---胞浆区-S-S-VaCaVbCbTCRab糖基胞浆胞膜没有特殊说明的情况下，我们所说的TCR或TCR复合体中的TCR，都是指TCRTCR的功能及特点：---特异性结合抗原肽，必须同时识别MHC分子—MHC限制性---不能直接识别游离抗原表位，只识别抗原提呈细胞表面抗原肽-MHC分子复合物---胞浆区短，不能传递活化信号---通过CD3将活化信号传递至细胞内TCR

识别MHC/抗原肽复合物TCR抗原肽MHCT细胞抗原提呈细胞一、TCR复合体（Tcellreceptorcomplex）2、CD3免疫受体酪氨酸活化基序---分布于所有T细胞表面---5种肽链组成，常见的是6聚体，也可以是---各链的胞浆区很长，有ITAM基序，能传递活化信号---将TCR识别抗原的活化信号传递至细胞内ITAM：YxxL/V（酪氨基酸，两个任意氨基酸，亮氨酸或缬氨酸）一、TCR复合体（Tcellreceptorcomplex）MHC/抗原肽补体运铁蛋白TCRCD35CD28共刺激B7-2CD4CD8MHC-II/IIL-2CD71CD58（LAF-3）CD2orFcmRFcgR结合抗体组织胺二、T细胞辅助分子（Tcellaccessorymolecule）

辅助分子的主要功能：

---

黏附作用

---调控细胞活化作用

---信号转导---调节细胞迁移---接受细胞因子的作用1、T细胞共受体：CD4和CD8---成熟T只能表达CD4或CD8，因此将其分为CD4+T和CD8+T两个亚群。---辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的传导---又称为T细胞的协同受体二、T细胞辅助分子（Tcellaccessorymolecule）CD4：单链糖蛋白协同受体：

--结合MHC-Ⅱ类分子，MHCII限制；

--增加TCR对MHC-Ⅱ类分子递呈的抗原的敏感性；

--促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合物的信号转导。人类免疫缺陷病毒（HIV）的受体鉴定T细胞亚群（CD4）的标志MHCIICD4+Th细胞抗原肽CD4抗原提呈细胞1、T细胞共受体：CD4和CD8抗原肽MHCICD8+CTL细胞抗原提呈细胞CD8：异二聚体协同受体：

--结合MHC-I类分子，MHCI限制；

--增加TCR对MHC-I类分子递呈的抗原的敏感性；

--促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合物的信号转导。鉴定T细胞亚群（CD8）的标志CD81、T细胞共受体：CD4和CD8TcellreceptorCD8ClassITcellreceptorCD4ClassIICD4(HelperT)CD8(KillerT)CD4-CD8+CTL，细胞毒性T细胞CD8T细胞亚群CD4+CD8-Th，辅助性T细胞CD4T细胞亚群健康人群中两群细胞的比例CD4：CD8约为2.0临床诊断意义？1、T细胞共受体：CD4和CD8CD4或8MHC-II或ITCR/CD31ICAM-1CD80(B7-1)CD86(B7-2)LFA-1ICAM-3LFA-3CD28CD28LFA-1CD22T细胞APCCTLA-4介导T细胞与APC之间相互作用的分子2、协同刺激分子（co-stimulatorymolecule）2特异性正协同负协同CD86(B7-2)CD80(B7-1)CTLA-42、协同刺激分子（co-stimulatorymolecule）CD28和CTLA-4（CD152）仅信号1或信号2=无能（Anergy）T细胞识别抗原，特异性共刺激信号，增强信号特异性信号共刺激信号信号1+信号2=活化并增殖TCR/CD3+

MHC-肽CD28+CD80/86T淋巴细胞活化的双信号理论12组成：同质二聚体，均属于免疫球蛋白超家族配体：B7分子(B7-1/B7-2或CD80/CD86)分布：CD28----表达于外周T细胞

CTLA-4(CD152)---表达于活化T细胞

功能：

CD28：为初始T细胞提供正性协同刺激信号，促使初始T细胞活化并分泌IL-2和增殖。

CTLA-4：提供负性协同刺激信号给活化T细胞，抑制T细胞分泌IL-2，阻止T细胞活化和增殖。2、协同刺激分子（co-stimulatorymolecule）初始T细胞活化T细胞活化后抑制CTLA-4活化的T细胞CD28与B7结合B7CD28初始T细胞B7++信号2协同刺激活化诱导CTLA-4表达CTLA-4与B7结合抑制性刺激抑制T细胞活化-----2、协同刺激分子（co-stimulatorymolecule）CD28和CTLA-4（CD152）

表达：活化的CD4+T细胞

配体:

APC表面CD40分子

作用：结合CD40，使APC活化，继而使T细胞活化；

与B细胞的CD40结合，为B细胞提供第二信号。3、CD40L（CD154）CD40L缺陷导致性联高IgM综合征HyperIgMsyndrome(HIGM1),IgG,IgA,IgE缺陷。Hyper-IgMSyndrome3、CD40L（CD154）记忆性T细胞（memoryTcell，Tm）：是指对特异性抗原有记忆能力，寿命较长的T淋巴细胞。表面标记：CD45RA–，CD45RO+表面标记：CD45RA+，CD45RO–初始性T细胞（naiveTcell）：是指从对接触过抗原并与抗原发生过特异性反应的T淋巴细胞。变构体：九种，CD45RA，CD45RB，CD45RO等CD45：白细胞共同抗原(leukocytecommonantigen)4、CD45又称绵羊红细胞受体(SRBCR)组成：单一肽链分布：95%成熟T细胞、50-70%胸腺细胞、部分NK细胞配体：LFA-3(CD58，人)和CD48（小鼠和大鼠）功能：介导T细胞与抗原递呈细胞间的粘附作用4、CD25、其他表面分子丝裂原受体表达：所有成熟T细胞，配体：T细胞特异的PHA(植物血凝素)，ConA(刀豆蛋白A)

PWM(美洲商陆)，还刺激B细胞活化作用：与丝裂原结合后，T细胞多克隆活化增殖

细胞因子受体多种细胞因子（如IL-2）的受体(CD25)第三节T细胞亚群Tcellsubset按表达TCR类型不同：T细胞和T细胞按CD分子不同：CD4+T和CD8+T细胞按对抗原应答所处状态不同：初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞按功能不同：辅助性T细胞(Th)、细胞毒性T细胞(CTL或Tc)和调节性T细胞(Treg)第三节T细胞亚群一、T细胞和T细胞

根据TCR的组成进行分类：型T细胞：固有免疫成分，主要分布皮肤与粘膜淋巴组织，不受MHC限制，占不足5%。型T细胞：适应免疫成分，主要分布血液和二级淋巴器官，具有MHC限制，95%以上。两者比较：见第十章第三节T细胞亚群二、CD4+T细胞和CD8+T细胞CD4+T细胞：接触抗原后分化为Th、Treg细胞亚群，占50％～65％识别抗原受MHC-Ⅱ类分子的限制CD8+

T细胞：接触抗原后分化为CTL细胞亚群，占30％～35％

识别抗原受MHC-I类分子的限制第三节T细胞亚群1、初始T细胞：

尚未接受过抗原刺激的成熟Ｔ细胞，参与淋巴细胞循环。高表达CD45RA和L-选择素（CD62L）。主要功能：识别抗原。

分化：接受抗原刺激后分化为效应T细胞和记忆T细胞。2、效应T细胞：

抗原刺激后活化的T细胞。

表达高水平的高亲和力IL-2受体CD25和CD45RO。不参与淋巴细胞再循环，而是向外周炎症组织迁移。三、初始T细胞、效应T细胞和记忆T细胞第三节T细胞亚群

抗原（初次）机体初始T细胞活化