Prion-病(讲座)及新型变异型-CJD-n课件

Prion病

(讲座)

北京大学第一临床医学院1谢谢观赏2019-9-13

Prion病

(讲座)

北京大学第一临床医学院1谢1、kuru病2、Creutzfeldt-Jakob病(CJD)3、Gerstmann-Strassler-Scheinker(GSS)综合征4、致死性家族性失眠症(fatalfamilialinsomnia,FFI)5、绵羊和山羊的scrapie病(羊瘙痒病)

Prion病是一组可传递的海绵状脑病(transmissiblespongiformencephalopathy,TSE)过去被称为“慢病毒感染性疾病”,包括：2谢谢观赏2019-9-131、kuru病Prion病是一组可传递的海绵状脑病(6、豹的脑病7、黑尾鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病(chronic wastingdisease)8、牛的海绵状脑病(bovinespongiform encephalopathy,BSE)除FFI外，均能通过患者脑组织的接种而传递给人类以外的灵长类和啮齿类等动物。

TSE3谢谢观赏2019-9-13TSE3谢谢观赏2019-9-131759年德国LeopoldtJG首先报道此病18世纪普遍流行scrapie病1898年BesnoitMM和Morelch首先描述脊髓前 角神经元空泡化1936年CuilleJ和ChellePZ首先报道 scrapie是可传递性疾病，将病羊的脊髓前 角接种于正常羊后，14~44个月后发病1959年HadlowWJ访问英国，专门研究scrapie 和kuru的关系，并提出发病机制的学说4谢谢观赏2019-9-131759年德国LeopoldtJG首先报道此病4谢谢

根据病理学证据表明prion病的致病原理为中枢神经组织(脑和脊髓)沉积了不正常的prion蛋白酶抵抗型(proteaseresistentform,PrPres)又称为scrapie相关的PrP(PrPsc),分子量为27-30KD可用免疫组化证实。TSE的发病机制5谢谢观赏2019-9-13TSE的发病机制5谢谢观赏2019-9-13PrP在正常人脑组织中存在的类型为细胞型(PrPc)，又称为蛋白酶敏感型(proteasesensitivecellularform，PrPsen)，当接触TSE感染因子后(如接种TSE的脑组织后)负责编码PrPc

的基因(位于第20对染色体的短臂上，称为PRNP基因)发生突变，其蛋白产物由原来正常的前体蛋白转变为较稳定的低能量状态的多聚体

折叠构象的淀粉样蛋白PrPcPrPsc

或PrPres

而沉积于脑和脊髓中，后者具有传递性。迄今为止，尚无证据表明单独PRNP突变可导致发病，是否存在其他因子尚待进一步研究。Alzheimer病脑内也是淀粉样蛋白沉积，但其前体蛋白为A4蛋白，不具传递性。TSE的发病机制6谢谢观赏2019-9-13PrP在正常人脑组织中存在的类型为细胞型(PrPc)，又人类TSE

一、kuru

二、CJD

发病率为百万分之一散发约85%~95%家族性约5%~15%医源性约1%7谢谢观赏2019-9-13人类TSE7谢谢观赏2019-9-13人类TSE病理改变：神经毯呈空泡变性(海绵状)，胶质细胞增生、肥胖变性，神经元脱失。病程短者，以海绵状变性严重。病程长者以神经元脱失严重，无免疫应答表现。电镜下可见空泡位于神经细胞或胶质细胞的突起内，由单层膜包绕。8谢谢观赏2019-9-13人类TSE8谢谢观赏2019-9-13CJD的临床表现发病年龄：16~82岁，平均60岁， 家族性发病年龄较早前驱症状：注意力不集中，健忘，易疲乏……早期症状：行为改变，情感反应异常，持物走路不 稳，视觉障碍，幻觉、妄想……

继而智能减退、痴呆9谢谢观赏2019-9-13CJD的临床表现9谢谢观赏2019-9-13CJD的临床表现体征：锥体束征，可轻偏瘫； 锥体外系体征：手足徐动，指划动作； 小脑体征：共济失调，轮替运动不能；

90%有肌阵挛。病程：多死于1年内。 家族性者病程较长。10谢谢观赏2019-9-13CJD的临床表现10谢谢观赏2019-9-13CJD的临床表现实验室检查：-CSF：正常-EEG：晚期呈典型周期发放的高波幅三相或双相尖波，间隔0.5~2秒，背景为电静息。应进行动态观察。11谢谢观赏2019-9-13CJD的临床表现11谢谢观赏2019-9-13医源性CJD外科手术器械，深部电极移植物传递：角膜移植，硬脑膜移植组织提取物传递：生长激素，促性腺激素12谢谢观赏2019-9-13医源性CJD12谢谢观赏2019-9-13诊断和鉴别诊断Alzheimer病(也是淀粉样蛋白沉积(A4蛋白)，但无传递性,临床表现不同，EEG不同)SSPE属“慢病毒感染”，为麻疹病毒的潜伏感染，临床过程不同，也有肌阵挛。神经病理不同，有炎细胞浸润。EEG不同，周期间隔为4秒~8秒。13谢谢观赏2019-9-13诊断和鉴别诊断13谢谢观赏2019-9-13治疗与预防本组疾病目前尚无特效治疗。手术器械可在138C高压一小时，或1NNaOH溶液浸泡一小时。或二者兼用。尽量用基因重组的激素作替代疗法。14谢谢观赏2019-9-1314谢谢观赏2019-9-13GSS病(一)Gerstmann-Sträussler-Scheinker(GSS)病

Gerstmann-Sträussler-Scheinker(GSS)病，或称GSS病，GSS综合征，是一组家族性可传递性海绵状脑病，十分罕见。其基因突变位点与家族性CJD不同。据目前所知，有以下几种突变位点：密码子102的CCGGTG(脯氨酸转变为亮氨酸)密码子117的GCAGTG(丙氨酸转变为缬氨酸)。密码子198的TTCTCC(苯丙氨酸转变为丝氨酸)，密码子217的CAGCGG(谷氨酸转变为精氨酸)。其他尚有插入突变等。遗传方式均呈常染色体显性遗传。15谢谢观赏2019-9-13GSS病(一)15谢谢观赏2019-9-13GSS病(二)神经病理：脑标本肉眼观察形态正常，或轻度萎缩。显微镜下的特征性所见为淀粉样斑块，广泛存在于中枢神经，包括脊髓，尤其在小脑最为明显。斑块大小不一直径由10~15μm，可以是单中心或多中心形式，PAS呈红染，刚果红染色在偏光显微镜下呈双折射性质。单中心斑块和kuru斑相似，中心部分呈均质性，周边为细丝状结构。在密码子198和217突变的家系中，淀粉样斑块中尚呈现轴突型老年斑伴有许多神经原纤维缠结，很难与阿尔茨海默病鉴别。16谢谢观赏2019-9-13GSS病(二)16谢谢观赏2019-9-13GSS病(二)神经病理：GSS的海绵状改变较轻，有时还缺如，而且在同一家系中不同患者的海绵状改变的程度可以有很大差别。星形细胞增生和肥大远较海绵状改变显著。多数病例有脊髓小脑前、后束不同程度的退变，皮质脊髓束和后索退变较轻，前角细胞数目减少，代之以纤维胶质增生。17谢谢观赏2019-9-13GSS病(二)17谢谢观赏2019-9-13GSS病(三)临床表现GSS病的临床表现常以小脑性共济失调为首发症状，伴平衡失调，意向性震颤，以后出现智能减退，性格改变。但脑干受累的症状可较突出，包括双眼上视不能(Parinaud综合征)，内聚不能及假性球麻痹引起的吞咽困难、双侧锥体束征。最后进入痴呆。病程2~10年，平均4~5年。18谢谢观赏2019-9-13GSS病(三)18谢谢观赏2019-9-13致死性家族性失眠症(fatalfamilialinsomnia,FFI):

另外一种人类可传递性海绵状脑病，呈常染色体显性遗传。本病十分罕见，至今为止仅发现了2个家系。其突变基因在密码子178，由天冬氨酸转变成天冬酰胺，和家族性CJD中某些家系的突变位点相同，但等位基因突变的异质性可导致不同的临床表型。本病的病理改变以丘脑萎缩为主。19谢谢观赏2019-9-13致死性家族性失眠症(fatalfamilialins致死性家族性失眠症(fatalfamilialinsomnia,FFI):

发病年龄为18~61岁，平均49岁。临床症状为进行性失眠和植物神经功能障碍。 睡眠障碍的特征是慢波和快波睡眠相消失，伴有幻觉和记 忆减退。 植物神经症状包括多汗、呼吸和心率增快和发热。其他神经系统症状可有共济失调、肌阵挛、锥体束征和痴呆。脑电图为弥漫性慢波，仅1例出现周期性改变。病程约1年左右。无特效治疗。20谢谢观赏2019-9-13致死性家族性失眠症(fatalfamilialins新型变异型CJD(nvCJD)的临床表现及病理特征北京大学第一临床医学院神经内科21谢谢观赏2019-9-13新型变异型CJD(nvCJD)的临床表现及病理特征2

可传递性海绵状脑病(transmissiblespongiformencephalopathy,TSE)包括人类的kuru病，CJD，GSS,FI,牛的海绵状脑病(bovinespongiformcncephalopathy,BSE),俗称“疯牛病”和绵羊、山羊的scrapie病等等。目前本组疾病被命名为prion病(朊蛋白病)。22谢谢观赏2019-9-13 可传递性海绵状脑病(transmissiblesponnvCJD的出现1986年英国暴发“疯牛病”(BSE)。1996年英国发现10例年轻CJD患者，具有独特的 临床表现和病理特征，称为nvCJD。1999年12月31日止，已报道52例nvCJD(英国49例，法国2 例，爱尔兰共和国1例)。迄至1998年底已有35例死亡病例，其中33例经病理证实。

至2000年底报道，已有87例vCJD,其中法国3例，爱尔兰共和国1例，其余均为英国发生。从而引起人们的极大关注，认为nvCJD有可能感染了BSE的致病因子而发病。23谢谢观赏2019-9-13nvCJD的出现 至2000年底报道，已有87例vCJKuru病的潜伏期为10年生长激素致病的潜伏期为12年BSE病原在人体的潜伏期有多长？1986年接触BSE1996年nvCJD发病估计2005年左右有可能出现nvCJD高峰24谢谢观赏2019-9-13Kuru病的潜伏期为10年BSE病原在人体的潜伏期有nvCJD的临床表现年龄死亡年龄平均29岁(18~53岁)。散发CJD平均年龄为65岁，很少<30岁，UK仅1例(1970~1989)，法国2例，(1968~1982)，日本1例(1963~1987)。早期症状最常见的首发症状为：精神症状。绝大多数表现抑郁，焦虑，无欲，退缩，伴体重下降、失眠。临床过程早期多无明显神经系统症状，仅少数早期出现健忘或步态不稳。精神症状出现后大约经过6个月后，首发神经症状往往为感觉异常，尤其是肢体疼痛，共济失调和不自主运动，如肌阵挛，舞蹈样动作和肌紧张不全。此后则病情迅速进展到认知障碍，尿失禁，进行性生活不能自理直至痴呆，死前常呈无动性缄默。25谢谢观赏2019-9-13nvCJD的临床表现25谢谢观赏2019-9-13nvCJD的临床表现临床过程从步态不稳到卧床不起平均6个月(2.5~12.5个月)从卧床不起到死亡平均1.5个月(1周~6个月)，也有长达18个月者。 多数病人在病程中有波动(数小时至数日)，和更换药物或感染有 关。最后发生认知障碍和不自主运动则和散发性CJD相似。总的病程平均14个月(8~38个月)，散发CJD平均为4.5个月。26谢谢观赏2019-9-13nvCJD的临床表现26谢谢观赏2019-9-13nvCJD的神经系统体征首发神经系统体征多为肢体或步态不稳，小脑性共济失调，多数合并不自主运动，锥体束征，原始反射，或感觉异常。某些病例首发体征为锥体束征或不自主运动，数周内可出现步态不稳。少数病例出现呐吃，味觉障碍，视力模糊和复视。某些病例很久才出现神经系统体征，经过较长的前驱期，如人格改变或健忘、随之感觉障碍。然后出现原始反射，小脑和锥体束征，持续性不自主运动，开始为舞蹈样动作或肌阵挛，或二者同时出现，部分病例发生上视困难。(散发CJD中未见)，且肌阵挛的发生率远远低于散发CJD27谢谢观赏2019-9-13nvCJD的神经系统体征27谢谢观赏2019-9-13实验室检查所见

EEG:多数出现不正常EEG,为非特异性，以慢波为主，随病情恶化而加重。多在精神症状出现3个月后出现不正常EEG,和散发CJD的典型EEG不同，无一例出现周期性三相复合波。少数病例EEG始终正常。

EMG:多数正常，个别有失神经支配。

CSF:无wbc反应，蛋白正常或轻度升高，寡克隆区带常阴性。14-3-3蛋白阳性占57%，常在疾病晚期出现。影像学：头颅MRIT2像及质子密度像多显示丘脑枕部有高信号，呈对称性，占77%，有较大的诊断价值。遗传学分析：未测出PrP基因突变，在密码子129上为蛋氨酸-蛋氨酸纯合子基因型。28谢谢观赏2019-9-13实验室检查所见28谢谢观赏2019-9-13nvCJD的神经病理特征 均可见海绵状改变，神经元脱失，胶质细胞增生。在基底神经节和丘脑最明显，小脑、大脑有局灶性改变。最突出的表现为PrP斑块，和Kuru斑相似，中央为嗜伊红，浓染，周边淡粉色，小脑大脑中较普遍存在。基底神经节、丘脑、下丘脑中少些。以上现象在散发CJD中未曾发现，在scrapie中曾被发现有PrP斑块。用PrP免疫组化染色呈强阳性，淋巴组织中的阳性率更高。PrPsc

沉积也见于细胞周围及小脑分子层，也可在空泡周围沉积。以上改变可遍及所有灰质。散发CJD,GSS中无一例有此变化。 散发CJD患者<30岁的脑组织作免疫组化染色无一例出现PrP斑块。29谢谢观赏2019-9-13nvCJD的神经病理特征29谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片30谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片30谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片31谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片31谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片32谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片32谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片33谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片33谢谢观赏2019-9-13nvCJD和BSE的关系 目前认为nvCJD可能由BSE因子感染引起。因将BSE组织接种于猕猴中其病理改变和nvCJD相似，而且nvCJD的分子标记不同于其他类型的CJD而和BSE相似。在密码子129上是蛋氨酸-蛋氨酸基因型，和BSE一致。 由于以上发现增加了人们对本病有可能威胁到公共卫生的关注。 人们发现Scrapie已有数百年之久，但未发现人类被传递，可能因种系屏障不同。34谢谢观赏2019-9-13nvCJD和BSE的关系34谢谢观赏2019-9-1BSE传播的危险性 因发现nvCJD病人的淋巴组织中也出现PrPsc

免疫组化染色阳性，提示有可能含有BSE因子的血液，血成分和血浆衍生的药品，可能携带传染性，从人传播到人(人人)。新生牛犊危险性不大，因BSE潜伏期需数年之久。因此对防止医疗器械、医药产品传递BSE因子的危险性已成为当务之急。35谢谢观赏2019-9-13BSE传播的危险性35谢谢观赏2019-9-13如何尽量减少BSE因子污染的可能

2000年1月以来，欧共体有关方面对用于制造医药用品的动物原料(尤其来源于反刍动物)，例如活性物质，赋形剂，原始材料和试剂如牛血清白蛋白、酶、细胞培养基等)，或与制造药品的仪器直接接触的试剂(包括来源于牛、羊及TSE易感动物)均应进行严格控制，并作出官方一些规定：36谢谢观赏2019-9-13如何尽量减少BSE因子污染的可能36谢谢观赏2019-9

动物原材料：来自无BSE发病的国家(具政府证明)不包括 情况不明的国家。

动物饲料：进口动物原材料必须来自已经禁止使用反刍哺 乳类动物蛋白作为饲料后出生的动物。其母系动物必 须非TSE感染者。

动物年龄：因TSE的潜伏期为数年之久，故出生不久的小 牛比较安全。

原材料所采用的动物部位，参见附表。

避免取材过程的交叉感染：如锯颅骨和脊柱时很可能污染 其他组织……或取胚胎组织时可能包括胎盘、羊膜、 尿囊等组织。37谢谢观赏2019-9-13动物原材料：来自无BSE发病的国家(具政府证明)明胶类制品从牛骨中提取明胶类制品(血浆代用品)必须遵守以下规定：

动物来源：必须标明来自什么国家，所用饲料，出生年月，其母系情况等

颅骨和脊柱必须除去

椎体必须除去

在碱性环境下操作

每批制作过程加以说明

避免交叉感染38谢谢观赏2019-9-13明胶类制品38谢谢观赏2019-9-13较少危险因素的物质

乳汁及其衍生物

毛发，如羊毛、牛毛等作成羊毛脂等

油脂类材料需经过国际规定的方法处理后作成的甘油、脂肪酸。39谢谢观赏2019-9-13较少危险因素的物质39谢谢观赏2019-9-13消毒方法：1.消毒温度不低于200°C，至少加压20分钟(甘油、脂肪酸、 脂类)2.皂化用12MNaOH(甘油和肥皂产品)每批生产过程至少 95°C，不少于3小时。继续用不低于140°C，2bar 压力(2000hpa)，不少于8分钟(1bar=106dyn/cm2)40谢谢观赏2019-9-13消毒方法：40谢谢观赏2019-9-13目前WHO根据传播BSE的严重程度将牛的各器官分为四级。I级(高传播性)：牛脑、脊髓、眼II级(中等传播性)：回肠、淋巴结、近端结肠，脾、扁桃体、 硬脑膜、松果体、胎盘、脑脊液、垂体、肾上腺III级(低传播性)：远端结肠、鼻粘膜、周围神经、骨髓、肝、 肺、胰腺、胸腺IV级(未测出传播性)：血凝块、粪、心、肾、乳腺、乳汁、卵 巢、唾液、唾液腺、精囊、血清、骨骼肌、睾丸、甲状 腺、子宫、胎儿组织、胆汁、骨骼、软骨、毛髮、皮肢、 尿液

我国对牛源制品进口提出几条要求：牛的来源(无BSE国家)，所用部位,取材工艺，用药途径和剂量，每批进口药品的去向。其中以动物的来源最为重要，有关专家亲往参观记录……以防止BSE在我国的传播。41谢谢观赏2019-9-13目前WHO根据传播BSE的严重程度将牛的各器官分为四nvCJD的诊断标准I.A.进行性神经精神症状B.病程>6个月C.常规检查可排除其他疾病D.无潜在的医源性感染的接触史II.A.早期出现精神症状B.持续性肢体疼痛C.共济失调D.肌阵挛或午蹈症状或肌紧张不全(dystonia)

E.痴呆III.

A.EEG无散发性CJD的典型表现

B.MRI显示双侧对称性丘脑枕部高信号 Definite：IA和神经病理证实的nvCJDProbable:I和II中的4/5和IIIA和IIIBPossible:I和II中的4/5和IIIA42谢谢观赏2019-9-13nvCJD的诊断标准42谢谢观赏2019-9-13

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北京大学第一临床医学院43谢谢观赏2019-9-13

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北京大学第一临床医学院1谢1、kuru病2、Creutzfeldt-Jakob病(CJD)3、Gerstmann-Strassler-Scheinker(GSS)综合征4、致死性家族性失眠症(fatalfamilialinsomnia,FFI)5、绵羊和山羊的scrapie病(羊瘙痒病)

Prion病是一组可传递的海绵状脑病(transmissiblespongiformencephalopathy,TSE)过去被称为“慢病毒感染性疾病”,包括：44谢谢观赏2019-9-131、kuru病Prion病是一组可传递的海绵状脑病(6、豹的脑病7、黑尾鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病(chronic wastingdisease)8、牛的海绵状脑病(bovinespongiform encephalopathy,BSE)除FFI外，均能通过患者脑组织的接种而传递给人类以外的灵长类和啮齿类等动物。

TSE45谢谢观赏2019-9-13TSE3谢谢观赏2019-9-131759年德国LeopoldtJG首先报道此病18世纪普遍流行scrapie病1898年BesnoitMM和Morelch首先描述脊髓前 角神经元空泡化1936年CuilleJ和ChellePZ首先报道 scrapie是可传递性疾病，将病羊的脊髓前 角接种于正常羊后，14~44个月后发病1959年HadlowWJ访问英国，专门研究scrapie 和kuru的关系，并提出发病机制的学说46谢谢观赏2019-9-131759年德国LeopoldtJG首先报道此病4谢谢

根据病理学证据表明prion病的致病原理为中枢神经组织(脑和脊髓)沉积了不正常的prion蛋白酶抵抗型(proteaseresistentform,PrPres)又称为scrapie相关的PrP(PrPsc),分子量为27-30KD可用免疫组化证实。TSE的发病机制47谢谢观赏2019-9-13TSE的发病机制5谢谢观赏2019-9-13PrP在正常人脑组织中存在的类型为细胞型(PrPc)，又称为蛋白酶敏感型(proteasesensitivecellularform，PrPsen)，当接触TSE感染因子后(如接种TSE的脑组织后)负责编码PrPc

的基因(位于第20对染色体的短臂上，称为PRNP基因)发生突变，其蛋白产物由原来正常的前体蛋白转变为较稳定的低能量状态的多聚体

折叠构象的淀粉样蛋白PrPcPrPsc

或PrPres

而沉积于脑和脊髓中，后者具有传递性。迄今为止，尚无证据表明单独PRNP突变可导致发病，是否存在其他因子尚待进一步研究。Alzheimer病脑内也是淀粉样蛋白沉积，但其前体蛋白为A4蛋白，不具传递性。TSE的发病机制48谢谢观赏2019-9-13PrP在正常人脑组织中存在的类型为细胞型(PrPc)，又人类TSE

一、kuru

二、CJD

发病率为百万分之一散发约85%~95%家族性约5%~15%医源性约1%49谢谢观赏2019-9-13人类TSE7谢谢观赏2019-9-13人类TSE病理改变：神经毯呈空泡变性(海绵状)，胶质细胞增生、肥胖变性，神经元脱失。病程短者，以海绵状变性严重。病程长者以神经元脱失严重，无免疫应答表现。电镜下可见空泡位于神经细胞或胶质细胞的突起内，由单层膜包绕。50谢谢观赏2019-9-13人类TSE8谢谢观赏2019-9-13CJD的临床表现发病年龄：16~82岁，平均60岁， 家族性发病年龄较早前驱症状：注意力不集中，健忘，易疲乏……早期症状：行为改变，情感反应异常，持物走路不 稳，视觉障碍，幻觉、妄想……

继而智能减退、痴呆51谢谢观赏2019-9-13CJD的临床表现9谢谢观赏2019-9-13CJD的临床表现体征：锥体束征，可轻偏瘫； 锥体外系体征：手足徐动，指划动作； 小脑体征：共济失调，轮替运动不能；

90%有肌阵挛。病程：多死于1年内。 家族性者病程较长。52谢谢观赏2019-9-13CJD的临床表现10谢谢观赏2019-9-13CJD的临床表现实验室检查：-CSF：正常-EEG：晚期呈典型周期发放的高波幅三相或双相尖波，间隔0.5~2秒，背景为电静息。应进行动态观察。53谢谢观赏2019-9-13CJD的临床表现11谢谢观赏2019-9-13医源性CJD外科手术器械，深部电极移植物传递：角膜移植，硬脑膜移植组织提取物传递：生长激素，促性腺激素54谢谢观赏2019-9-13医源性CJD12谢谢观赏2019-9-13诊断和鉴别诊断Alzheimer病(也是淀粉样蛋白沉积(A4蛋白)，但无传递性,临床表现不同，EEG不同)SSPE属“慢病毒感染”，为麻疹病毒的潜伏感染，临床过程不同，也有肌阵挛。神经病理不同，有炎细胞浸润。EEG不同，周期间隔为4秒~8秒。55谢谢观赏2019-9-13诊断和鉴别诊断13谢谢观赏2019-9-13治疗与预防本组疾病目前尚无特效治疗。手术器械可在138C高压一小时，或1NNaOH溶液浸泡一小时。或二者兼用。尽量用基因重组的激素作替代疗法。56谢谢观赏2019-9-1314谢谢观赏2019-9-13GSS病(一)Gerstmann-Sträussler-Scheinker(GSS)病

Gerstmann-Sträussler-Scheinker(GSS)病，或称GSS病，GSS综合征，是一组家族性可传递性海绵状脑病，十分罕见。其基因突变位点与家族性CJD不同。据目前所知，有以下几种突变位点：密码子102的CCGGTG(脯氨酸转变为亮氨酸)密码子117的GCAGTG(丙氨酸转变为缬氨酸)。密码子198的TTCTCC(苯丙氨酸转变为丝氨酸)，密码子217的CAGCGG(谷氨酸转变为精氨酸)。其他尚有插入突变等。遗传方式均呈常染色体显性遗传。57谢谢观赏2019-9-13GSS病(一)15谢谢观赏2019-9-13GSS病(二)神经病理：脑标本肉眼观察形态正常，或轻度萎缩。显微镜下的特征性所见为淀粉样斑块，广泛存在于中枢神经，包括脊髓，尤其在小脑最为明显。斑块大小不一直径由10~15μm，可以是单中心或多中心形式，PAS呈红染，刚果红染色在偏光显微镜下呈双折射性质。单中心斑块和kuru斑相似，中心部分呈均质性，周边为细丝状结构。在密码子198和217突变的家系中，淀粉样斑块中尚呈现轴突型老年斑伴有许多神经原纤维缠结，很难与阿尔茨海默病鉴别。58谢谢观赏2019-9-13GSS病(二)16谢谢观赏2019-9-13GSS病(二)神经病理：GSS的海绵状改变较轻，有时还缺如，而且在同一家系中不同患者的海绵状改变的程度可以有很大差别。星形细胞增生和肥大远较海绵状改变显著。多数病例有脊髓小脑前、后束不同程度的退变，皮质脊髓束和后索退变较轻，前角细胞数目减少，代之以纤维胶质增生。59谢谢观赏2019-9-13GSS病(二)17谢谢观赏2019-9-13GSS病(三)临床表现GSS病的临床表现常以小脑性共济失调为首发症状，伴平衡失调，意向性震颤，以后出现智能减退，性格改变。但脑干受累的症状可较突出，包括双眼上视不能(Parinaud综合征)，内聚不能及假性球麻痹引起的吞咽困难、双侧锥体束征。最后进入痴呆。病程2~10年，平均4~5年。60谢谢观赏2019-9-13GSS病(三)18谢谢观赏2019-9-13致死性家族性失眠症(fatalfamilialinsomnia,FFI):

另外一种人类可传递性海绵状脑病，呈常染色体显性遗传。本病十分罕见，至今为止仅发现了2个家系。其突变基因在密码子178，由天冬氨酸转变成天冬酰胺，和家族性CJD中某些家系的突变位点相同，但等位基因突变的异质性可导致不同的临床表型。本病的病理改变以丘脑萎缩为主。61谢谢观赏2019-9-13致死性家族性失眠症(fatalfamilialins致死性家族性失眠症(fatalfamilialinsomnia,FFI):

发病年龄为18~61岁，平均49岁。临床症状为进行性失眠和植物神经功能障碍。 睡眠障碍的特征是慢波和快波睡眠相消失，伴有幻觉和记 忆减退。 植物神经症状包括多汗、呼吸和心率增快和发热。其他神经系统症状可有共济失调、肌阵挛、锥体束征和痴呆。脑电图为弥漫性慢波，仅1例出现周期性改变。病程约1年左右。无特效治疗。62谢谢观赏2019-9-13致死性家族性失眠症(fatalfamilialins新型变异型CJD(nvCJD)的临床表现及病理特征北京大学第一临床医学院神经内科63谢谢观赏2019-9-13新型变异型CJD(nvCJD)的临床表现及病理特征2

可传递性海绵状脑病(transmissiblespongiformencephalopathy,TSE)包括人类的kuru病，CJD，GSS,FI,牛的海绵状脑病(bovinespongiformcncephalopathy,BSE),俗称“疯牛病”和绵羊、山羊的scrapie病等等。目前本组疾病被命名为prion病(朊蛋白病)。64谢谢观赏2019-9-13 可传递性海绵状脑病(transmissiblesponnvCJD的出现1986年英国暴发“疯牛病”(BSE)。1996年英国发现10例年轻CJD患者，具有独特的 临床表现和病理特征，称为nvCJD。1999年12月31日止，已报道52例nvCJD(英国49例，法国2 例，爱尔兰共和国1例)。迄至1998年底已有35例死亡病例，其中33例经病理证实。

至2000年底报道，已有87例vCJD,其中法国3例，爱尔兰共和国1例，其余均为英国发生。从而引起人们的极大关注，认为nvCJD有可能感染了BSE的致病因子而发病。65谢谢观赏2019-9-13nvCJD的出现 至2000年底报道，已有87例vCJKuru病的潜伏期为10年生长激素致病的潜伏期为12年BSE病原在人体的潜伏期有多长？1986年接触BSE1996年nvCJD发病估计2005年左右有可能出现nvCJD高峰66谢谢观赏2019-9-13Kuru病的潜伏期为10年BSE病原在人体的潜伏期有nvCJD的临床表现年龄死亡年龄平均29岁(18~53岁)。散发CJD平均年龄为65岁，很少<30岁，UK仅1例(1970~1989)，法国2例，(1968~1982)，日本1例(1963~1987)。早期症状最常见的首发症状为：精神症状。绝大多数表现抑郁，焦虑，无欲，退缩，伴体重下降、失眠。临床过程早期多无明显神经系统症状，仅少数早期出现健忘或步态不稳。精神症状出现后大约经过6个月后，首发神经症状往往为感觉异常，尤其是肢体疼痛，共济失调和不自主运动，如肌阵挛，舞蹈样动作和肌紧张不全。此后则病情迅速进展到认知障碍，尿失禁，进行性生活不能自理直至痴呆，死前常呈无动性缄默。67谢谢观赏2019-9-13nvCJD的临床表现25谢谢观赏2019-9-13nvCJD的临床表现临床过程从步态不稳到卧床不起平均6个月(2.5~12.5个月)从卧床不起到死亡平均1.5个月(1周~6个月)，也有长达18个月者。 多数病人在病程中有波动(数小时至数日)，和更换药物或感染有 关。最后发生认知障碍和不自主运动则和散发性CJD相似。总的病程平均14个月(8~38个月)，散发CJD平均为4.5个月。68谢谢观赏2019-9-13nvCJD的临床表现26谢谢观赏2019-9-13nvCJD的神经系统体征首发神经系统体征多为肢体或步态不稳，小脑性共济失调，多数合并不自主运动，锥体束征，原始反射，或感觉异常。某些病例首发体征为锥体束征或不自主运动，数周内可出现步态不稳。少数病例出现呐吃，味觉障碍，视力模糊和复视。某些病例很久才出现神经系统体征，经过较长的前驱期，如人格改变或健忘、随之感觉障碍。然后出现原始反射，小脑和锥体束征，持续性不自主运动，开始为舞蹈样动作或肌阵挛，或二者同时出现，部分病例发生上视困难。(散发CJD中未见)，且肌阵挛的发生率远远低于散发CJD69谢谢观赏2019-9-13nvCJD的神经系统体征27谢谢观赏2019-9-13实验室检查所见

EEG:多数出现不正常EEG,为非特异性，以慢波为主，随病情恶化而加重。多在精神症状出现3个月后出现不正常EEG,和散发CJD的典型EEG不同，无一例出现周期性三相复合波。少数病例EEG始终正常。

EMG:多数正常，个别有失神经支配。

CSF:无wbc反应，蛋白正常或轻度升高，寡克隆区带常阴性。14-3-3蛋白阳性占57%，常在疾病晚期出现。影像学：头颅MRIT2像及质子密度像多显示丘脑枕部有高信号，呈对称性，占77%，有较大的诊断价值。遗传学分析：未测出PrP基因突变，在密码子129上为蛋氨酸-蛋氨酸纯合子基因型。70谢谢观赏2019-9-13实验室检查所见28谢谢观赏2019-9-13nvCJD的神经病理特征 均可见海绵状改变，神经元脱失，胶质细胞增生。在基底神经节和丘脑最明显，小脑、大脑有局灶性改变。最突出的表现为PrP斑块，和Kuru斑相似，中央为嗜伊红，浓染，周边淡粉色，小脑大脑中较普遍存在。基底神经节、丘脑、下丘脑中少些。以上现象在散发CJD中未曾发现，在scrapie中曾被发现有PrP斑块。用PrP免疫组化染色呈强阳性，淋巴组织中的阳性率更高。PrPsc

沉积也见于细胞周围及小脑分子层，也可在空泡周围沉积。以上改变可遍及所有灰质。散发CJD,GSS中无一例有此变化。 散发CJD患者<30岁的脑组织作免疫组化染色无一例出现PrP斑块。71谢谢观赏2019-9-13nvCJD的神经病理特征29谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片72谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片30谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片73谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片31谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片74谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片32谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片75谢谢观赏2019-9-13文件太大，删除图片33谢谢观赏2019-9-13nvCJD和BSE的关系 目前认为nvCJD可能由BSE因子感染引起。因将BSE组织接种于猕猴中其病理改变和nvCJD相似，而且nvCJD的分子标记不同于其他类型的CJD而和BSE相似。在密码子129上是蛋氨酸-蛋氨酸基因型，和BSE一致。 由于以上发现增加了人们对本病有可能威胁到公共卫生的关注。 人们发现Scrapie已有数百年之久，但未发现人类被传递，可能因种系屏障不同。76谢谢观赏2019-9-13nvCJD和BSE的关系34谢谢观赏2019-9-1BSE传播的危险性 因发现nvCJD病人的淋巴组织中也出现PrPsc

免疫组化染色阳性，提示有可能含有BSE因子的血液，血成分和血浆衍生的药品，可能携带传染性，从人传播到人(人人)。新生牛犊危险性不大，因BSE潜伏期需数年之久。因此对防止医疗器械、医药产品传递BSE因子的危险性已成为当务之急。77