药品生产质量管理规范及其认证管理

药品生产质量管理规范及其认证管理《药品生产质量管理规范》GoodPracticeintheManufacturingandQualityControlofDrugsGoodManufacturingPractice，GMPGMP是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则GMP是国际贸易药品质量签证体制（CertificationSchemeintheQualityofPharmaceuticalMovinginInternationalCommerce）不可分割的一部分，是世界药品市场的准入证一、GMP制度概述（一）GMP制度的由来GMP是医药实践经验、教训的总结和人类智慧的结晶。药品生产过程质量控制和质量保证的大量实践经验，导致一套规范化管理制度的形成最早的GMP是美国坦普尔大学6名教授提出的，仅作为FDA内部文件。反应停事件后，美国国会于1963年颁布为法令1969年，WHO建议各成员国的药品生产采用药品GMP制度并规定：出口药品必须按药品GMP要求进行，定期监督检查及出具符合药品GMP要求的证明1975年11月WHO正式颁布GMP。1977年，又再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部分，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药等各种污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法目前，全世界已有100多个国家和地区实行GMP管理制度。GMP是行之有效的科学化、系统化的管理制度（二）GMP分类1．从GMP适用范围分(1)国际组织制定和推荐的GMP如WHO的GMP，欧洲、自由贸易联盟的GMP，东南亚国家联盟的GMP等(2)各国政府颁布的GMP，如中国、美国、日本等许多国家均制定颁布了本国的GMP(3)制药组织制定的GMP，如美国制药工业联合会、中国医药工业公司、瑞典工业协会等制定的GMP2．从GMP制度性质分

(1)作为法律规定、具有法律效应的GMP，如美国、日本、中国等国家，由政府或立法机关颁布的GMP(2)作为建议性的规定，不具有法律效应的GMP，如我国医药工业公司于1982年制定的GMP、WHO的GMP（四）我国的GMP1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定了GMP(试行)、《中成药生产质量管理办法》，这是我国制药工业组织制定的GMP，也是我国最早的GMP1988年，依法制定了我国法定的GMP。1992年，卫生部修订颁布了GMP二、GMP的特点和内容GMP是药品生产过程质量管理实践中总结、抽象、升华出来的规范化的条款，目的是为指导药品生产企业克服不良生产导致劣质药品产生，保证优质生产合格药品。其覆盖面是所有药品、所有药品生产企业。因此，GMP一般具有以下特点1．GMP的条款仅指明了要求的目标，而没有列出如何达到这些目标的解决办法各企业应结合本厂生产实际制定各种文件化程序，才能保证贯彻实施2．GMP的条款是有时效性的因为GMP条款只能依据该国、该地区、现有一般水平来制定，采用目前可行的、有实际意义的方面作出规定GMP条款均需定期或不定期修订，这和制订药品标准类似，对目前有法定效力或约束力或有效性的GMP，称为现行GMP，或者现版GMP。新版GMP颁发后，前版GMP即废止3．GMP强调药品生产和质量管理法律责任

凡开办药品生产企业，必须向药品监督管理部门履行审批手续，其产品质量严格按GMP的要求，接受药品监督管理部门的监督4．GMP强调生产过程的全面质量管理

凡能引起药品质量的诸因素，均须严格管理，强调生产流程的检查与防范紧密结合，且以防范为主要手段5．重视为用户提供全方位，及时的服务

按有关部门要求建立销售档案，并对用户信息反馈加以重视，及时解决GMP的中心指导思想任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此，必须对影响药品生产质量的因素加强管理从专专业业性性管管理理的的角角度度，，GMP分分两两方方面面1.质质量量控控制制对原原材材料料、、中中间间品品、、产产品品的的系系统统质质量量控控制制，，主主要要办办法法是是对对这这些些物物质质的的质质量量进进行行检检验验，，并并随随之之产产生生了了一一系系列列工工作作质质量量管管理理2.质质量量保保证证对影影响响药药品品质质量量的的，，生生产产过过程程中中易易产产生生的的人人为为差差错错和和污污物物异异物物引引入入，，进进行行系系统统严严格格管管理理，，以以保保证证生生产产合合格格药药品品从硬硬件件和和软软件件系系统统角角度度，，GMP分分为为1.硬硬件件系系统统主要要包包括括人人员员、、厂厂房房、、设设施施、、设设备备等等的的目目标标要要求求，，这这部部分分涉涉及及必必需需的的人人财财物物的的投投入入，，以以及及标标准准化化管管理理2.软软件件系系统统主要要包包括括组组织织机机构构、、组组织织工工作作、、生生产产工工艺艺；；记记录录、、制制度度、、方方法法、、文文件件化化程程序序、、培培训训等等。。可可概概括括为为以以智智力力为为主主的的投投入入产产出出硬件件部部分分必必然然涉涉及及较较多多经经费费，，以以及及该该国国、、该该企企业业的的经经济济能能力力软件件通通常常反反映映管管理理和和技技术术水水平平问问题题用硬硬件件和和软软件件划划分分GMP内内容容，，有有利利于于GMP的的实实施施许多多发发展展中中国国家家推推行行GMP制制度度初初期期，，往往往往采采用用对对硬硬件件提提出出最最低低标标准准要要求求，，而而侧侧重重于于抓抓软软件件的的办办法法，，效效果果比比较较好好从不不同同角角度度来来讨讨论论GMP的的内内容容，，可可加加深深对对GMP的的理理解解。。具具体体内内容容应应以以所所执执行行的的GMP条条款款为为依依据据三、、GMP与与ISO9000比比较较1．．GMP与与IS09000相相同同点点GMP与与IS09000的的目目的的都都是是保保证证产产品品质质量量，，确确保保产产品品质质量量达达到到一一定定要要求求；；都都是是通通过过对对影影响响产产品品质质量量的的因因素素实实施施控控制制来来达达到到确确保保产产品品质质量量的的目目的的；；都都强强调调从从事事后后把把关关变变为为预预防防为为主主，，实实施施工工序序控控制制，，变变管管结结果果为为管管因因素素；；都都是是对对生生产产和和质质量量管管理理的的基基本本要要求求，，而而且且标标准准是是随随着着科科学学技技术术和和生生产产的的发发展展而而不不断断发发展展和和完完善善的的2．GMP与IS09000不同点点(1)性性质不同同绝大多数数国家或或地区的的GMP具有法法律效力力，而IS09000则是推推荐性的的技术标标准。但但随着竞竞争的不不断加剧剧，ISO9000也也可能演演变成强强制性标标准(2)适适用范围围不同ISO9000标准适适用于各各行各业业，而GMP只只适于药药品生产产企业从全球产产品质量量认证的的总体情情况来看看，绝大大多数产产品的生生产企业业均实行行ISO9000认证证，但国国际对药药品生产产企业却却依然采采用GMP作为为质量认认证标准准GMP与与ISO9000不是是对立的的，而是是密切相相关的：：ISO9000标准系系列是对各行行各业具具有普遍遍适用性性的指导导性标准准；GMP是具有较较强针对对性和可可操作性性的专用用性标准准。两者者的指导导思想是是完全一一致的四、中国国《药品品生产质质量管理理规范》》（1998年年修订））《药品管管理法》》规定：：药品生生产企业业必须按按GMP组织生生产；药药品监督督管理部部门按规规定对药药品生产产企业是是否符合合GMP要求进进行认证证，对合合格的发发给认证证证书1998年年,SFDA发发布GMP1999年年8月月1月月起施施行1999年年6月月印发发药品品GMP的的附录录2002年年12月发发布修修订的的《药药品GMP认证证办法法》2003年年1月月1日日起施施行（一））总则则制定药药品GMP的依依据是是药品品管理理法药品GMP是药药品生生产和和质量量管理理的基基本准准则药品GMP的适适用范范围指药品品制剂剂生产产全过过程，，以及及原料料药生生产中中影响响成品品质量量的关关键工工序。。关键键工序序主要要指精精制、、烘干干、包包装等等工序序医疗机机构制制剂许许可证证验收收标准准也参参照药药品GMP（二））机构构和人人员1．药药品生生产企企业应应建立立生产产和质质量管管理机机构，，各级级机构构和人人员职职责应应明确确2．企企业主主管药药品生生产管管理和和质量量管理理负责责人应应具有有医药药或相相关专专业大大专以以上学学历，，药品品生产产管理理部门门和质质量管管理部部门负负责人人不得得互相相兼任任3．有有关生生产、、检验验人员员培训训和考考核规规定（三））厂房房与设设施为硬件件，对对药品品生产产过程程的质质量、、产品品质量量的影影响大大，是是药品品生产产企业业建立立质量量管理理体系系，进进行药药品生生产质质量管管理的的基础础1．厂房设设施总体设设计与要求求对药品生产产企业厂址址选择、厂厂区规划布布局、厂房房的设计要要求必具有有的设施等等作出规定定2．药品生生产洁净室室(区)规规定对药品生产产洁净室(区)有关关问题作出出规定(1)药品品生产洁净净室(区)空气洁净净度洁净室区空空气洁净度度划分为4个级别，，即100级；10000级级；100000级级；300000级级。空气洁洁净级别不不同的相邻邻房间之间间静压差，，应大于5帕，洁净净度要求高高的房间对对相邻的洁洁净度要求求低的房间间呈相对正正压(2)洁净净室区要求求规定进入洁净室室区的空气气必须净化化。应定期期消毒，消消毒剂品种种应定期更更换。温度度应控制在在18℃～～26℃，，相对湿湿度应控制制在45％％～65％％。安装的的地漏、水水池不得对对药品产生生污染；100级洁洁净室区内内不得设地地漏。10000级级洁净室区区使用的传传输设备不不得穿越较较低级别区区域(3)控制制人流物流流，防止交交叉污染不同空气洁洁净级别的的洁净室区区之间人员员及物料出出入，应有有防止交叉叉污染措施施。洁净室室区内的人人员数量要要严格控制制，仅限于于该区域生生产操作人人员和经批批准的人员员进入；不不得化妆和和佩带饰物物，不得裸裸手直接接接触药品(4)洁净净室区称量量室备料室和仓仓储室的取取样室，空空气洁净级级别应与生生产要求一一致3．产品厂厂房设施规规定生产青霉素素类等高致致敏性药品品必须使用用独立的厂厂房与设施施，分装室室应保持相相对负压。。生产-内酰胺结构构类药品必必须使用专专用设备和和独立的空空气净化系系统并与其其它药品生生产区域严严格分开避孕药品的的生产厂房房应与其他他药品生产产厂房分开开，独立的的专用空气气净化系统统。激素类类、抗肿瘤瘤类化学药药品生产应应避免与其其它药品使使用同一设设备和空气气净化系统统。强毒微生物物及芽孢菌菌制品的区区域与相邻邻区域保持持相对负压压，并有独独立的空气气净化系统统中药材和脏脏器制剂的的制剂生产产，必须与与其前处理理、提取、、浓缩或脏脏器组织的的洗涤处理理，严格分分开4．仓储区区、检验室室、实验室室、实验动动物房的有有房间、布布局、设施施等规定（四）设备备1．总要求求设备设计、、选型、安安装应符合合生产要求求；易清洗洗、消毒或或灭菌；便便于生产操操作和维修修、保养；；并能防止止差错和减减少污染用于生产和和检验的仪仪器、仪表表、量具、、衡器等，，其适用范范围和精密密度应符合合生产和检检验要求，，并有合格格标志2．具体规规定及管理理规定与药品直接接接触的设设备表面，，不与药品品发生化学学变化或吸吸附药品制备、储存存和分配纯纯水、注射射用水应能能防止微生生物的滋生生污染。其其储罐和输输运管道的的材料应无无毒、耐腐腐蚀；安装装避免死角角、盲角、、定期清洗洗、灭菌与设备连接接的主要固固定管道应应标明物料料名称和流流向生产设备应应有明显状状态标志，，并定期维维修、保养养和验证检验设备要要定期检验验。设备仪仪器的使用用维修、保保养均应作作记录，并并有专人管管理（五）物料料（原料、、辅料、包包装材料等等）1．物料购购入、储存存、发放、、使用应制定管理理制度2．物料购购入应从符合规规定的单位位购入。物物料应符合合国家药品品、包装材材料标准3．物料储储存规定待检、合格格、不合格格物料要严严格管理，，分别存放放，并有明明显标志。。应按物料料质量性能能、不同属属性分类储储存。特殊殊管理药品品及易燃、、易爆及危危险品储存存保管，应应严格执行行国家有关关规定物料应按按规定使使用期储储存，无无规定使使用期限限的，其其储存一一般不超超过3年年，期满满后复验验4．药品品的标签签、说明明书管理理标笺说明明书的内内容、式式样、文文字必须须与国家家食品药药品监督督管理局局批准的的一致标标笺、说说明书应应有专人人保管，，按品种种规格专专柜存放放，凭批批包装指指令发放放标笺要计计数发放放。发放放、使用用、销毁毁应有记记录（六）卫卫生1．制定定制度规规程药品生产产企业应应有防止止污染的的卫生措措施，制制定各项项卫生制制度，并并由专人人负责。。车间、、工序、、岗位应应制定清清洁规程程。药品品生产人人员应有有健康档档案，直直接接触触药品的的生产人人员每年年至少体体检一次次2．生产产区卫生生规定生产区不不得存放放非生产产物品及及个人杂杂物。生生产中的的废弃物物应及时时处理更衣室、、浴室厕厕所的设设置不得得对清洁洁室区产产生不良良影响。。清洁室室区应定定期消毒毒。3．对工工作服的的规定工作服选选材、式式样及穿穿戴方式式应与生生产操作作和洁净净级别要要求相适适应，并并不得混混用无菌工作作服必须须包盖全全部头发发、胡须须及腰部部，并能能阻留人人体脱落落物不同洁净净级别使使用的工工作服应应分别清清洗、整整理，必必要时消消毒或灭灭菌。100000级以上上区域的的洁净工工作服应应在洁净净室区内内洗涤、、干燥、、整理（七）验验证证明任何何程序、、生产过过程、设设备、物物料、活活动或系系统确实实能达到到预期结结果的有有文件证证明的一一系列活活动1．范围围药品生产产验证；；产品的的生产工工艺及关关键设施施、设备备验证；；当影响响产品质质量的主主要因素素发生改改变，及及生产一一定周期期后，应应进行再再验证。。2．程序序（八）文文件（信息及其其承载媒媒体）记录、规规范、程程序文件件、图样样、报告告、标准准(IS09000：2000)1．药品品生产企企业生产产管理和和质量管管理应有有制度和和记录范范围2．药品品生产管管理文件件生产工艺艺规程；；岗位操操作法或或标准操操作规程程；批生生产记录录。并明明确上述述文件的的内容3．药品品质量管管理文件件药品的申申请和审审批文件件；物料料、中间间产品和和成品质质量标准准及其检检验操作作规程；；产品质质量稳定定性考察察；批检检验记录录4．文件件的要求求及文件件管理制制度（九）生生产管理理1．防止止药品生生产随意意性生产工艺艺规程、、岗位操操作法和和标准操操作规程程不得任任意更改改2.防止止生产中中药品被被污染和和混淆的的措施生产前应应确认无无上次生生产遗留留物。防防止尘埃埃产生和和扩散不同产品品品种、、规格的的生产操操作不得得在同一一生产操操作间同同时进行行防止物料料、产品品所产生生的气体体等引起起的交叉叉污染。。生产操操作间、、设备、、容器应应有状态态标志。。加强药药材前处处理管理理3．批生生产管理理（1）定定义①批（batch）在规定限限度内，，具有同同一性质质和质量量，并在在同一连连续生产产周期中中生产出出来的一一定数量量的药品品为一批批。每批批药品均均应编制制生产批批号②批号(batchnumber)用于识别别“批””的一组组数字或或字母加加数字。。用以追追溯和审审查该批批药品的的生产历历史③批生产记录录(batchrecord)一个批次的待待包装品或成成品的所有生生产记录。批批生产记录能能提供该批产产品的生产历历史、以及与与质量有关的的情况(2)各类药药品批的划分分原则①注射剂以同一配液罐罐一次所配制制的药液所生生产的②粉针剂以同一批原料料药在同一连连续生产周期期内生产的③冻干粉针以同一批药液液使用同一台台冻干设备在在同一生产周周期内所生产产的④固体半固体体(中西药)在成型或分装装前使用同一一台混合设备备一次混合量量所生产的⑤液体制剂在灌装(封)前经最后混混合的药液所所生产的⑥中药液体制制剂及膏滋、、浸膏、流浸浸膏以灌装前经同同一台混合设设备，最后一一次混合的药药液所生产的的⑦连续生产的的原料药在一定时间间间隔内生产，，在规定限度度内的⑧间歇生产的的原料药由一定数量产产品，经最后后混合所得，，在规定限度度内的(3)每批产产品的生产管管理应按产量和数数量的物料平平衡检查批生产记录应应字迹清晰、、内容真实、、数据完整，，由操作人、、复核人签字字批生产记录应应按批号归档档，保存至药药品有效期后后一年。未规规定有效期的的药品，其批批生产记录至至少保存3年年清场记录应纳纳入批生产记记录。产品应应有批包装记记录4．工艺用水水(包括饮用用水、纯化水水、注射用水水)应符合质量标标准，并定期期检验(十)质量管管理1．企业的质质量管理部门门受企业负责人人直接领导，，负责药品生生产全过程的的质量管理和和检验2．质量管理理部门的主要要职责(1)制定、、修订内控标准、检检验操规；取取样留样的制制度；仪器、、设备、试剂剂等管理方法法。以及质管管、质检人员员职责(2)决定物物料和中间产产品的使用；；决定成品发发放；审核不不合格品处理理程序(3)对物料料中间产品、、成品进行检检验工作，出出具检验报告告，并评价其其稳定性。监监测洁净室区区尘粒数和微微生物数五、药品GMP认证国家依法对药药品生产企业业(车间)实实施药品GMP监督检查查并取得认可可的制度国家药品监督督管理工作的的重要内容保证药品质量量的一种科学学先进的管理理方法国际贸贸易药药品质质量认认证体体制的的重要要内容容与国际际认证证机构构开展展双边边、多多边认认证合合作的的基础础1995年年，我我国开开始实实施药药品GMP认证证。《《药品品管理理法》》及其其《实实施条条例》》药品监监督管管理部部门按按规定定对药药品生生产企企业是是否符符合药药品GMP的要要求进进行认认证，，对合合格的的发给给认证证证书书设立药药品GMP认证证的检检查员员库国家药药品监监督管管理局局于2002年年12月发发布修修订的的《药药品GMP认证证办法法》，，2003年1月1日起起施行行（一））药品品GMP认认证组组织机机构1．SFDA主管全全国药药品GMP认证证工作作，负负责制制定、、修订订GMP，，GMP认认证检检查评评定标标准；；设立立国家家药品品GMP认认证检检查员员库及及其管管理工工作；；负责责生产产注射射剂、、放射射性药药品、、规定定的生生物制制品的的企业业认证证工作作；负负责进进口药药品GMP认证证和国国际药药品贸贸易中中药品品GMP互互认工工作SFDA药药品GMP认证证中心心简称称局认认证中中心，，承办办SFDA的GMP认证证具体体工作作2．省省级药药品监监督管管理局局的职职权职职责负责本本行政政区域域内，，生产产注射射剂、、放射射性药药品、、规定定的生生物制制品的的企业业药品品GMP认认证的的初审审工作作。负负责除除上述述品种种、剂剂型以以外的的其他他药品品生产产企业业的药药品GMP认证证工作作。负负责本本行政政区域域内药药品GMP认证证日常常监督督管理理及跟跟踪检检查工工作（二））药品品GMP认认证申申请和和审查查1．药药品GMP认证证申请请新开办办的药药品生生产企企业，，药品品生产产企业业新增增生产产范围围，药药品生生产企企业新新建改改建、、扩建建生产产车间间的，，应自自取得得药品品生产产证明明文件件，或或经批批准正正式生生产之之日起起30日起起，按按规定定申请请药品品GMP认认证已开办办的药药品生生产企企业应应在规规定的的期限限内申申请药药品GMP认证证SFDA规规定所有药药品制制剂和和原料料药生生产企企业必必须在在2004年6月30日日前取取得药药品GMP证书书2004年年7月月1日日起起，，凡凡未未取取得得相相应应剂剂型型或或类类别别药药品品GMP证证书书的的企企业业一一律律停停止止其其生生产产2003年年1月月1日日开开始始，，只只受受理理企企业业所所有有车车间间剂剂型型整整体体认认证证申申请请2．．审审查查及及程程序序(1)申申请请认认证证企企业业向向所所在在地地省省级级药药品品监监督督管管理理局局提提出出认认证证申申请请，，填填写写<药药品品GMP认认证证申申请请书书》》，，并并按按规规定定项项目目提提交交资资料料(2)应应由由SFDA认认证证的的企企业业(车车间间)，，省省