血管靶向治疗在肺癌术后辅助治疗中的应用研究优质P课件

血管靶向治疗在肺癌术后辅助治疗中的应用研究血管靶向治疗在肺癌术后辅助治疗中的应用研究1提纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展提纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾2提纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展提纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾31995年荟萃分析:含顺铂辅助治疗能获益NSCLCcollaborativegroup.BMJ1995;311:899-909.NSCLCCG荟萃分析(8项研究,1394例患者)100806040200时间(月)生存概率(%)0 12 24 36 48 60手术+顺铂为基础的辅助化疗单纯手术HR=0.8795%CI0.74-1.02P=0.082年绝对获益：+3%5年绝对获益：+5%1995年荟萃分析:含顺铂辅助治疗能获益NSCLCcol4辅助治疗总结(1995年后)Scagliotti,etal.JNatlCancerInst2003;Waller,etal.EurJCardiothoracSurg2004;TheInternationalAdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroup.NEnglJMed2004;Winton,etal.NEnglJMed2005;Douillard,etal.LancetOncol2006;Strauss,etal.JClinOncol2008;Goss,etal.ASCO2010*statisticallysignificant;aestimatedfromgraph;NR,notreached;NA,notavailableOSDFSStudynStageChemotherapyregimen5-yrbenefitMedian5-yrrateMedianALPI1209I–IIIaMitomycin+vindesine+cisplatin(+1%)55.2mosNANABLT381I–IIICisplatin-basedNone33.9mosNANAIALT1867I–IIIaCisplatin+etoposide/vinorelbine/vindesine/vinblastine+4.1%*4.5yrsa39%3.5yrsaJBR.10482Ib–IICisplatin+vinorelbine+15%*94mos61%NRANITA840I–IIIaCisplatin+vinorelbine+8.6%*66mos46%a36mosCALGB9633344IbCarboplatin+paclitaxel(+2%)95mos52%89mosBR.19503Ib–IIIaGefitinib(-6%)a5.1yrs50%a4.2yrs辅助治疗总结(1995年后)Scagliotti,et5研究n入组标准化疗方案放疗情况JBR10482pT2pN0或pT1-2pN14周期，顺铂50×2mg/m2长春瑞滨25mg/m2×16不放疗ALCPI1088I/II/IIIA期3周期，顺铂100mg/m2丝裂霉素8mg/m2×3长春地辛3mg/m2×6化疗后可选择放疗ANITA840I/II/IIIA期4周期，顺铂100mg/m2长春瑞滨30mg/m2×16pN+者化疗后可选择放疗IALT1867I/II/III期3周期，顺铂100或120mg/m2或4周期，顺铂80或100mg/m2长春地辛3mg/m2×6-8或长春碱4mg/m2×6-8或长春瑞滨30mg/m2/w×13或依托泊苷100mg/m2×9-12根据pN情况，化疗后可选择放疗BLT307I/II/III期3周期，顺铂80mg/m2(生物治疗)或50mg/m2(三药方案)长春地辛3mg/m2×6或长春瑞滨30mg/m2/w×6或丝裂霉素6mg/m2×3+异环磷酰胺3g/m2×3或+长春碱6mg/m2×3化疗后可选择放疗PignonJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.辅助化疗组(n=2281)对照组(n=2303)男性(%)8081中位年龄(岁)5960病理分期(%)IA/IB/II/III/未知8/29/35/28/<17/30/36/27/<1组织学类型(%)

腺癌/鳞癌/其他40/49/1139/49/12ECOGPS(%)0/1/2/未知39/33/4/2439/34/3/24LACE荟萃分析研究n入组标准化疗方案放疗情况JBR10482pT2pN0或6LACE荟萃分析：辅助化疗

显著延长总生存期与无病生存期OSDFSPignonJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.100806040200随机入组后时间(年)无病生存(%)0 1 2 3 4 5 6HR=0.8495%CI=0.78-0.91P<0.001化疗不化疗100806040200随机入组后时间(年)总体生存(%)0 1 2 3 4 5 6HR=0.8995%CI=0.82-0.96P=0.005化疗不化疗5年绝对获益率:5.4%5年绝对获益率:5.8%LACE荟萃分析：辅助化疗

显著延长总生存期与无病生存期OS7GeneralThoracicSurgery(ed6).Philadelphia,PA,LippincottWilliams&Wilkins,2005,pp1548-1587非小细胞肺癌术后失败模式手术是早期NSCLC可治愈治疗手段近一半患者术后肿瘤复发，远处转移是局部复发的2-3倍GeneralThoracicSurgery(ed68ANGIOGENESISANDTUMORMETASTASISBruceR.Zetter,PhDChildren'sHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts02115;e-mail:zetter@KEYWORDS:bloodvessels,invasion,angiogenesisinhibitors,tumordormancy,cancertherapyAnnu.Rev.Med.1998.49:407.24Copyright©1998byAnnualReviewsInc.Allrightsreserved肿瘤术后复发转移的关键机制——血管生成Annu.Rev.Med.1998.49:407.24ANGIOGENESISANDTUMORMETASTA9血管生成理论的重要研究历程1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834MichaelSO'ReillyCell,1997,最初描述血管生成

byDrJohnHunter1787一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用11800Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3

1983里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的21971Endostatin（内皮抑素）：一个血管生成和肿瘤生长的内源性抑制因子

MichaelSO'Reilly,M.D41997AngiogenesisAngiogenesisAngiogenesis血管生成理论的重要研究历程1Ferrara.NatRev1011Angiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管期(肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期)恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内)微转移处于休眠状态(远道种植)明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移11Angiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移Po11血管生成的开关学说EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)Endostatin血管生成的开关学说EndostatinVEGFAntiPro12血管生成启动EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)血管生成的开关学说血管生成启动EndostatinVEGFAntiProTum13原发肿瘤术后复发转移的关键机制

——血管生成平衡的打破CancerRes,2000,60(5):1442-8.EndostatinAngiostatin……VEGFbFGF\DGF……AntiPro原发肿瘤术后复发转移的关键机制

——血管生成平衡的打破Can14原发肿瘤对转移瘤的抑制作用CancerRes,2000,60(5):1442-8.原发肿瘤对转移瘤的抑制作用CancerRes,2000,15抑制因子非常稳定，可通过血流到达转移瘤阻止它们产生新血管内皮抑素(Endostatin)、血管抑素……VEGF、bFGFT1/2:4-9hT1/2:~3minCancerRes,2000,60(5):1442-8.当原发肿瘤(如图黑色物质）存在时，产生少量抑制因子(用黄色物质表示)，不足以压制刺激因子(用蓝色物质表示).抑制因子非常稳定，可通过血流到达转移瘤阻止它们产生新血管内皮16肿瘤血管生成促进和抑制因子半衰期差异以及治疗前后两者平衡的变化，为肿瘤的抗转移治疗提供了指导当原发瘤被切除后，抑制因子的来源消失，于是转移瘤形成自己的血液供应系统而迅速生长CancerRes,2000,60(5):1442-8.肿瘤血管生成促进和抑制因子半衰期差异以及治疗前后两者平衡的变17内皮抑素

最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。内皮抑素

是由细胞外基质成分胶原ⅩⅧ的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20KD。内皮抑素：迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子。OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285Endostatin:抑制血管生成和肿瘤生长的内源性抑制剂内皮抑素最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一18Endostatin对多种促血管生成因子的下调作用HIF1-α（VEGF关键触发因素）MMPs（血管芽生和肿瘤转移的关键）VEGFA(关键促血管生成因子)neuropilin1（肿瘤细胞表面的VEGFR）FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）FGF-R2（鳞状细胞癌的驱动基因）EGFR（肺癌的驱动基因）bFGF（重要促血管生成因子）Ephrin（肿瘤血管发生和淋巴管生成中的一个潜在的治疗靶点）…………FolkmanJ.ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607Endostatin对多种促血管生成因子的下调作用HIF1-19Endostatin作用信号网络HIF1-αVEGF/VEGFR2MMPsαVβ3MolecularCell,Vol.13,649–663,March12,2004,BiochemBiophysResCommun.2007Sep14;361(1):79-84.JBiolChem.2002Aug2;277(31):27872-9.Endostatin作用信号网络HIF1-αMolecu2021恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，乏氧，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长

不成熟血管的退化长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿瘤恩度（Endostar）存活血管的正常化血浆渗漏↓组织间压↓乏氧改善、药物递送↑放化疗协同增效抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞恩度联合放化疗1＋1>2全新抗肿瘤治疗策略21恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部2112血管靶向术后有效治疗模式JainRK，eta1．NatClinPractOncol.2006,3(1):24-40．JainRK.Science.2005,307:58-62.1、提前给药：使肿瘤血管趋于正常化

血浆渗漏↓组织间压↓乏氧改善、药物递送↑

放化疗协同增效2、长周期持续维持（尤其术后辅助治疗）

抑制新生和再生血管的生长，

不成熟血管的退化

长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠12血管靶向术后有效治疗模式JainRK，eta1．Na22通过重新建立抗血管生成的平衡，阻断肿瘤新生血管生成，推迟及抑制残余肿瘤的复发阻止处于“休眠期”微转移灶的生长，使之长期处于”休眠”中抗血管生成治疗还可增敏化疗药物的细胞毒作用，提高辅助化疗的疗效抗血管生成治疗联合辅助化疗将可能进一步推迟术后肿瘤的复发转移时间，降低肿瘤的复发转移率，延长生存期抗血管生成联合术后辅助化疗的作用机制TrendsMolMed.2010Mar;16(3):122-32.通过重新建立抗血管生成的平衡，阻断肿瘤新生血管生成，推迟及抑23提纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展提纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾24恩度小样本量的术后辅助试验探索恩度小样本量的25恩度联合TP方案术后辅助治疗NSCLC资料与方法36例完全性手术切除病理确诊Ib~IIIa期NSCLC患者化疗由术后4周开始,每21d为1个周期多西紫杉醇75mg/m2，d1卡铂350mg/m2，d2恩度15mg第1~14天恩度组18例对照组18例化疗由术后4周开始,每21d为1个周期多西紫杉醇75mg/m2，d1卡铂350mg/m2，d2齐大亮,杨彦卓.刘竹君,等.中华医学杂志,2009,89(15):1057.恩度联合TP方案术后辅助治疗NSCLC资料与方法36例化疗由26恩度组复发率为对照组的1/3术后16个月出现心包转移、骨转移术后3个月骨转移术后4个月肺复发、转移死亡术后6个月胸壁转移在仅有少量的促血管生成因子时开始抗血管生成治疗，能取得最好效果。恩度组复发率为对照组的1/3术后16个月术后3个月术后4个月27CEC可能成为预测抗血管生成疗效的指标CEC可能成为预测抗血管生成疗效的指标28非小细胞肺癌术后单纯辅助化疗与联合恩度

进行术后辅助化疗的疗效比较IIB-IIIANSCLC术后患者PS0-1n=121DP/NP/GP恩度7.5mg/m2d1-14；每21d为1周期DP/NP/GP每21d为1周期1:1主要研究终点：3\6\9\12MRFS次要研究终点：

治疗毒性

Totally4cyclesareneededTranslationalMedicineJournal，2014,3(1):19-21.非小细胞肺癌术后单纯辅助化疗与联合恩度

进行术后辅助化疗的疗29主要试验结果主要试验结果30“十一五”国家科技支撑计划课题（恩度CN115）ⅠB-ⅢANSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的Ⅲ期临床研究JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)UpdateofaPhaseⅢTrialofAdjuvantVinorelbinePlusCisplatin(NP)VersusNPPlusEndostar(NPE)inPatientswithCompletelyResectedStageⅠB-ⅢANon-SmallCellLungCancer(NSCLC)“十一五”国家科技支撑计划课题（恩度CN115）ⅠB-31ⅠB-ⅢANSCLC术后辅助恩度联合NP方案Ⅲ期临床研究试验方案IB-IIIANSCLC术后患者PS0-2n=1037长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂80mg/m2d2-4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d为1周期n=520例长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂80mg/m2d2-4每21d为1周期n=517例1:1随机分组首要终点：OS次要终点：RFS、安全性JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)ⅠB-ⅢANSCLC术后辅助恩度联合NP方案Ⅲ期临床研究3201中国医学科学院肿瘤医院02卫生部北京医院03首都医科大学附属北京朝阳医院04中国医学科学院北京协和医院05山东省肿瘤医院06上海交通大学附属胸科医院07哈尔滨医科大学附属肿瘤医院08北京肿瘤医院09山东大学齐鲁医院10复旦大学附属中山医院11吉林省肿瘤医院12苏州大学附属第一医院13北京胸科医院14南昌大学第一附属医院15上海中医药大学附属曙光医院16福建医科大附属学第一医院17广州医学院附属肿瘤医院18浙江省肿瘤医院19山东省胸科医院20四川省肿瘤医院21云南省第一人民医院22江西省肿瘤医院23福建医科大学附属协和医院24辽宁省肿瘤医院25温州医学院附属第一医院26新疆医科大学附属肿瘤医院27天津医科大学附属肿瘤医院28青岛大学医学院附属医院29云南省肿瘤医院30上海市第一人民医院31四川大学华西医院32天津医科大学总医院33浙江大学医学院附属邵逸夫医院34上海华东医院35哈尔滨医科大学附属第二医院36上海市第十人民医院37上海市长海医院38上海交通大学附属新华医院39中国医科大学附属第一医院40华中科技大学同济医学院附属同济医院41大连医科大学附属第一医院42浙江大学第一附属医院43唐都医院总计43个中心01中国医学科学院肿瘤医院02卫生部北京医院03首都医科大学33试验名称试验日期例数入组时间月入组数JBR101994.7-2001.448281个月6例ANITA(101个中心)1994.11-2000.1184072个月12例CALGB96331996.9-2003.1134486个月4例CN11(5)2007.6-2010.12110742个月26例入组速度与国际大型多中心临床试验的对比试验名称试验日期例数入组时间月入组数JBR101994.7-34恩度CN115的阶段性小结

（随访数据截止2013年2月）恩度CN115的阶段性小结

（随访数据截止2013年2月）35基线资料变量A组B组组间比较统计量P值年龄

例数520(0)517(0)0.66700.5049平均值±标准差56±8.456±7.9中位数(Min～Max)57(28～71)57(31～71)性别

1.0000

女性163(31.35%)162(31.33%)男性357(68.65%)355(68.67%)基线资料变量A组B组组间比较统计量P值年龄例数520(0)36基线资料变量A组B组组间比较统计量P值天数（手术-分组）例数520(0)517(0)1.7108

0.0871平均值±标准差35±8.335±8.8中位数(Min～Max)34(8～76)35(8～69)手术方法肺切除3229

0.2453

肺叶切除466454

袖状肺叶切除2234分期(术后)IB1801940.96870.3327IIA2727IIB111104IIIA202191基线资料变量A组B组组间比较统计量P值天数例数520(0)37变量A组B组组间比较统计量P值淋巴结转移例数520517N02032251.52750.1266N1133128N2184164病理类型

腺细胞癌520517

0.7308鳞状细胞癌291304肺泡细胞癌175173大细胞癌138腺鳞癌77混合癌2317体力状况(ECOG）0分178193

0.30081分342324基线资料变量A组B组组间比较统计量P值淋巴结转移例数52051738化疗暴露时间变

量统计量A组B组接受术后化疗总随机数550(0)556(0)未接受30(5.45%)39(7.01%)接受520(94.55%)517(92.99%)注：未接受化疗的病例，即为随机化后随即出组、未用药的病例化疗暴露时间变量统计量A组B组接受术后化疗总随机数55039化疗暴露时间统计量A组B组完成1个周期43(8.27%)43(8.32%)完成2个周期41(7.88%)39(7.54%)完成3个周期25(4.81%)42(8.12%)完成4个周期411(79.04%)393(76.02%)注：13例随机化进入A组的病例，因没有使用“恩度”，进入B组的分析只要完成其中一个药的用药，即算完成该周期的用药化疗暴露时间统计量A组B组完成1个周期43(8.27%)440早期NSCLC术后辅助NP联合恩度：

推迟转移复发接近12个月因为大部分患者随访时间未达到5年，多数病人存活，所以尚不能比较二组的OS。（NP+恩度）组的中位RFS为45.99个月，NP组为34.08个月，延长了11.9个月。接近统计学意义。（截止2013年2月）中位RFS(月)Median(95%CI):46(36～52)VS34(29～40)早期NSCLC术后辅助NP联合恩度：

推迟转移复发接近12个41N2+放疗：恩度+NP组同样延长中位RFS11个月N2+放疗亚组：(NP+恩度)组的中位RFS为30(13～.)个月，NP组的中位RFS为19(12～28)个月，相差11个月，差异接近有统计学意义。30个月19个月N2+放疗：恩度+NP组同样延长中位RFS11个月N2+放42恩度CN115-阶段性小结这一阶段性结果显示，采用NP联合恩度方案治疗的患者与接受单纯NP治疗的患者相比，前者有较长的中位无复发生存期（46个月对34个月），尚未达到统计学差异。因为目前随访时间较短，复发病例数也比较少，所以本次RFS也仅为趋势性分析结果。N2+放疗亚组，恩度联合治疗也有着更长的趋势

患者随访工作还在进行中。恩度CN115-阶段性小结这一阶段性结果显示，采用NP联合43Researchandprogressofvasculartargetedtherapyinthepostoperativeadjuvantchemotherapyforlungcancer

MeilinLiao,ZhiweiChen,ZhenZhou,ShunLu,QingquanLuo

ShanghaiChestHospital,Shanghai/CHINA

一项肺癌手术后辅助化疗联合血管靶向治疗的研究及进展上海市胸科医院廖美琳等MeilinLiao,JThoracOncol.2013Nov;8(suppl2):S303Researchandprogressofvascu44上海市科委--登山试验AdjuvantVinorelbinePlusCisplatin(NP)VersusNPPlusEndostarinPatientsWithCompletelyResectedStageIB-IIIANon-smallCellLungCancer(NSCLC)(Dengshan)Sponsor:ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicineCollaborators:ShanghaiMunicipalScienceandTechnologyCommission

ShanghaiChestHospitalInformationprovidedby:ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicineClinicalTIdentifier:NCT01124253Enrollment:250StudyStartDate:July2007StudyCompletionDate:October2009MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05上海市科委--登山试验AdjuvantVinorelb45材料和方法2007.7-2009.6，250例ⅠB～ⅢA期NSCLC完全手术切除患者纳入本研究，随机分组为NP联合恩度组（125例）或NP组（125例）主要研究终点：DFS

次要研究终点：OS、治疗毒性、分子标志物的表达肿瘤组织分子标志物检测（β－tubulin、Stathmin、RRM1、VEGF、EGF、EGFR、VEGFR、ERCC1、MRP、MDR、Bcl-2、HER-2、ER、PR、P53、Endostatin）：组织芯片、免疫组化染色技术MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05材料和方法2007.7-2009.6，250例ⅠB～ⅢA期N46入选标准与剔除标准入选标准：①经病理学证实为NSCLC②病理分期为IB-ⅢA期，完全性切除术后③年龄18～70岁，身体状况评分ECOG0～1④手术日期后8周内接受化疗⑤辅助化疗前检查无肿瘤复发征象剔除标准①病理类型不符合入组标准；②伴有第二恶性肿瘤病史；③术前行新辅助放化疗；④妊娠、哺乳期患者MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05入选标准与剔除标准入选标准：47相关标准TNM分期：2002年美国癌症联合委员会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)制定的第六版肺癌分期肺癌组织病理学评定：2004年WHO公布的《肺及胸膜肿瘤组织学分型》标准完全性手术：2007年《非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05相关标准TNM分期：2002年美国癌症联合委员会(AJCC)48术后随机分组化疗区段随机化分组，按期别分层，试验组和对照组按1：1比例恩度+NP组：顺铂75mg/m²+长春瑞滨25mg/m²第1、8天+恩度7.5mg/m2第1-14天NP组：顺铂75mg/m²+长春瑞滨25mg/m²第1、8天每2周期：胸部CT、腹部B超、体格检查，判断有无复发MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05术后随机分组化疗区段随机化分组，按期别分层，试验组和对照组按49治疗后随访医生、研究护士组成随访团队，利用复诊、电话访问的方式对患者进行跟踪随访，每3月/次随访内容：后续治疗情况、复发转移时间/部位、生存/死亡的时间/原因时间事件参数无病生存期（DFS）的定义是指从随机化开始至疾病复发或由于疾病进展导致患者死亡的时间，截尾为末次随访日期总生存期（OS）的定义是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间，截尾为末次随访日期统计学处理采用SPSS10.0软件包，平均值±标准差，Kaplan-Meier、Log-rank、Cox单、多因素分析，参数包括年龄、性别、期别、组织类型、辅助治疗方式、分子标志物MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05治疗后随访医生、研究护士组成随访团队，利用复诊、电话访问的方50登山试验方案设计IB-IIIANSCLC术后患者PS0-1n=250长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂75mg/m2恩度7.5mg/m2d1-14；每21d为1周期长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂75mg/m2每21d为1周期1:1主要研究终点：DFS次要研究终点：OS、治疗毒性、分子标志物的表达

Totally4cyclesareneeded分期，手术标本行相关因子表达测定β－tubulin、Stathmin、RRM1、VEGF、EGFEGFR、VEGFR、ERCC1、MRP、MDR、Bcl-2、HER-2、ER、PR、P53、Endostatin……、MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05登山试验方案设计IB-IIIANSCLC术后患者长春瑞51两组患者基本特征病人特征NP（n=125）NP+ENDU（n=125）P年龄Ⅰ年龄范围36～7140～71平均年龄56.46±9.0056.20±7.900.871Ⅱ年龄范围42～7337～70平均年龄59.08±8.0453.84±8.510.03Ⅲ年龄范围33～7540～71平均年龄58.41±9.1255.98±7.500.19性别Ⅰ男3254.20%4067.80%0.186女2745.80%1932.20%Ⅱ男2080.0%1872.0%0.742女520.00%28.00%Ⅲ男3175.6%2663.4%0.337女1024.40%1536.6%MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05两组患者基本特征病人特征NP（n=125）NP+ENDU（n52两组患者基本特征病人特征NP（n=125）NP+ENDU（n=125）P病理类型Ⅰ腺癌44(74.6%)36(61.0%)0.30鳞癌10(16.9%)14(23.7%)其他5(8.5%)9(15.3%)Ⅱ腺癌7(28.0%)15(60.0%)0.064鳞癌16(64.0%)8(32.0%)其他2(8.0%)2(8.0%)Ⅲ腺癌20(44.8%)30(73.2%)0.077鳞癌14(34.1%)8(19.5%)其他*7(17.1%)3(7.3%)切除肺叶切除一叶98（78.4%）102（81.6%）0.636切除二叶27（21.6%）23（18.4%）MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05两组患者基本特征病人特征NP（n=125）NP+ENDU（n53两组患者完成化疗数

NP（n=125）NP+ENDU（n=125）P治疗1次118.80%87.60%0.411治疗2次64.80%127.20%治疗3次129.60%98.40%治疗4次9676.80%9676.80%MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05两组患者完成化疗数NP（n=125）NP+ENDU（n=154治疗毒性比较毒性类型NP（n=125）NP+ENDO（n=125）p总不良反应病例数3/4度%总不良反应病例数3/4度%血液系统毒性中性粒细胞减少9331.210237.60.730贫血523.2675.60.090血小板减少332.4391.60.659MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05治疗毒性比较毒性类型NP（n=125）NP+ENDO（n=155治疗毒性比较毒性类型NP（n=125）NP+ENDO（n=125）p总不良反应病例数3/4度%总不良反应病例数3/4度%非血液系统毒性恶心、呕吐9323.28418.40.631腹胀、便秘270.8210.80.813腹痛1000黑便1000肠粘连0010肝功能异常30401.0心律失常，胸闷80500.393血栓形成0010高血压1010静脉炎0010周围神经毒性1000MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05治疗毒性比较毒性类型NP（n=125）NP+ENDO（n=156最新随访结果（截止2013年3月）中位随访时间恩度联合NP组：42.32±18.26mNP组：40.00±18.52m失访率

9.6%（24位）NP联合恩度组11例，NP组13例死亡原因NP组1例死于急性心梗，1例自杀其他死亡原因均为肿瘤复发或远处转移MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05最新随访结果（截止2013年3月）57最新随访结果DFSMeilinLiao,2013WCLC,MO08.05最新随访结果DFS58最新随访结果DFS期别NP+ENDO（n=125）NP（n=125）Progress/AllMSTProgress/AllMSTI15/59Nre16/59NreII6/25Nre10/25NreIII32/4119.33±3.7326/4117.10±9.68Overall53/125Nre52/125NreNre=未达到生存率NP+ENDO（n=41）NP（n=41）1Yr68%67%2Yr44%46%3Yr39%35%MST19.33±3.73m17.10±9.68mIII期DFSMeilinLiao,2013WCLC,MO08.05最新随访结果DFS期别NP+ENDO（n=12559最新随访结果OSMeilinLiao,2013WCLC,MO08.05最新随访结果OS60最新随访结果OS期别NP+ENDO（n=125）NP（n=125）Die/AllMST（m）Die/AllMST（m）I14/59Nre13/59NreII7/25Nre12/25NreIII28/4140.20±6.0725/4130.47±6.51Overall49/125Nre50/125NreNre=未达到生存率NP+ENDO（n=41）NP（n=41）1Yr93%85%2Yr71%64%3Yr54%45%MST40.20±6.07m30.47±6.51mIII期OS延长10个月MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05最新随访结果OS期别NP+ENDO（n=125）61NP+ENDO组VEGF表达与DFS显著相关VEGF(+)VEGF(-)48.45±3.52m40.18±4.54mP<0.05VEGF阳性表达患者，血管内皮抑素联合NP治疗可显著延长DFSMeilinLiao,2013WCLC,MO08.05NP+ENDO组VEGF表达与DFS显著相关VEGF(+)62VEGF表达对OS的影响（IHC方法）NP+ENDO（n=125）NP（n=125）+-p+-pNreNre0.328NreNre0.124Nre=未达到MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05VEGF表达对OS的影响（IHC方法）NP+ENDO（n=163VEGF-亚型表达对OS的影响（IHC方法）亚型n=250+-pVEGF-A54.6754.90.458VEGF-B54.9054.900.942VEGF-CNre54.900.954VEGF-D51.8354.900.347期别NP+ENDO（n=125）NP（n=125）DFSOSDFSOSVEGF-A0.3500.4500.8610.458VEGF-B0.4060.5060.7570.942VEGF-C0.8090.8060.7860.954VEGF-D0.8340.6660.3460.347Nre=未达到MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05VEGF-亚型表达对OS的影响（IHC方法）亚型n=250+64可切除的NSCLC患者33例单纯化疗18例健康者10例化疗+恩度15例采集外周血观察组采集点为术前和辅助化疗后方法：NSCLC辅助化疗联合恩度对cEPCs研究

（登山实验）MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05单纯化疗18例化疗+恩度15例方法：NSCLC辅助化疗联合恩65p=0.00NSCLC患者术前cEPCs在PBMCs中的比例显著高于健康者NSCLC辅助化疗联合恩度对cEPCs研究MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05p=0.00NSCLC患者术前cEPCs在PBMCs中的比例66化疗后cEPCs<0.35%的患者，TTP显著长于cEPCs高的患者(p=0.00,logrank)术前VEGFR2mRNA水平与疾病进展显著相关NSCLC辅助化疗联合恩度对cEPCs研究MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05化疗后cEPCs<0.35%的患者，TTP显著长于cEP67cEPCs水平：I-II期<III期（p=0.027）化疗+恩度组<单纯化疗组（p=0.014)NSCLC辅助化疗联合恩度对cEPCs研究MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05cEPCs水平：I-II期<III期（p=0.027）68恩度联合治疗能显著降低cEPCs水平NSCLC患者cEPCs水平高，早期抗血管生成治疗可能为NSCLC患者带来良好收益对无可测量病灶的患者来说，cEPCs可能是一种新的生物标记物结论：NSCLC辅助化疗联合恩度对cEPCs研究MeilinLiao,2013WCLC,MO08.05恩度联合治疗能显著降低cEPCs水平结论：NSCLC辅助化疗6970肿瘤生长和转移是血管生成依赖的。影响术后长期生存的关键因素是复发与转移，而其与肿瘤新生血管的生成有密切联系！单纯辅助化疗的作用有限。（LACE：含铂方案辅助化疗5年生存绝对获益率5.4%）恩度广泛抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长、遏制复发转移的关键，可以可提高化疗药物的细胞毒作用，通过阻断肿瘤新生血管生成阻止处于休眠期的小病灶的生长、抑制及推迟肿瘤细胞的扩散、阻断微转移灶的形成与生长；术后辅助化疗联合恩度血管靶向治疗将有望进一步提高治疗效果，提高肿瘤患者的DFS和OS。登山试验显示：VEGF阳性表达患者，血管内皮抑素联合NP治疗可显著延长DFS。对无可测量靶病灶的患者来说，cEPCs可能是一种新的生物标记物总结70肿瘤生长和转移是血管生成依赖的。影响术后长期生存的关键因70谢谢！谢谢！71血管靶向治疗在肺癌术后辅助治疗中的应用研究血管靶向治疗在肺癌术后辅助治疗中的应用研究72提纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展提纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾73提纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展提纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾741995年荟萃分析:含顺铂辅助治疗能获益NSCLCcollaborativegroup.BMJ1995;311:899-909.NSCLCCG荟萃分析(8项研究,1394例患者)100806040200时间(月)生存概率(%)0 12 24 36 48 60手术+顺铂为基础的辅助化疗单纯手术HR=0.8795%CI0.74-1.02P=0.082年绝对获益：+3%5年绝对获益：+5%1995年荟萃分析:含顺铂辅助治疗能获益NSCLCcol75辅助治疗总结(1995年后)Scagliotti,etal.JNatlCancerInst2003;Waller,etal.EurJCardiothoracSurg2004;TheInternationalAdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroup.NEnglJMed2004;Winton,etal.NEnglJMed2005;Douillard,etal.LancetOncol2006;Strauss,etal.JClinOncol2008;Goss,etal.ASCO2010*statisticallysignificant;aestimatedfromgraph;NR,notreached;NA,notavailableOSDFSStudynStageChemotherapyregimen5-yrbenefitMedian5-yrrateMedianALPI1209I–IIIaMitomycin+vindesine+cisplatin(+1%)55.2mosNANABLT381I–IIICisplatin-basedNone33.9mosNANAIALT1867I–IIIaCisplatin+etoposide/vinorelbine/vindesine/vinblastine+4.1%*4.5yrsa39%3.5yrsaJBR.10482Ib–IICisplatin+vinorelbine+15%*94mos61%NRANITA840I–IIIaCisplatin+vinorelbine+8.6%*66mos46%a36mosCALGB9633344IbCarboplatin+paclitaxel(+2%)95mos52%89mosBR.19503Ib–IIIaGefitinib(-6%)a5.1yrs50%a4.2yrs辅助治疗总结(1995年后)Scagliotti,et76研究n入组标准化疗方案放疗情况JBR10482pT2pN0或pT1-2pN14周期，顺铂50×2mg/m2长春瑞滨25mg/m2×16不放疗ALCPI1088I/II/IIIA期3周期，顺铂100mg/m2丝裂霉素8mg/m2×3长春地辛3mg/m2×6化疗后可选择放疗ANITA840I/II/IIIA期4周期，顺铂100mg/m2长春瑞滨30mg/m2×16pN+者化疗后可选择放疗IALT1867I/II/III期3周期，顺铂100或120mg/m2或4周期，顺铂80或100mg/m2长春地辛3mg/m2×6-8或长春碱4mg/m2×6-8或长春瑞滨30mg/m2/w×13或依托泊苷100mg/m2×9-12根据pN情况，化疗后可选择放疗BLT307I/II/III期3周期，顺铂80mg/m2(生物治疗)或50mg/m2(三药方案)长春地辛3mg/m2×6或长春瑞滨30mg/m2/w×6或丝裂霉素6mg/m2×3+异环磷酰胺3g/m2×3或+长春碱6mg/m2×3化疗后可选择放疗PignonJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.辅助化疗组(n=2281)对照组(n=2303)男性(%)8081中位年龄(岁)5960病理分期(%)IA/IB/II/III/未知8/29/35/28/<17/30/36/27/<1组织学类型(%)

腺癌/鳞癌/其他40/49/1139/49/12ECOGPS(%)0/1/2/未知39/33/4/2439/34/3/24LACE荟萃分析研究n入组标准化疗方案放疗情况JBR10482pT2pN0或77LACE荟萃分析：辅助化疗

显著延长总生存期与无病生存期OSDFSPignonJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.100806040200随机入组后时间(年)无病生存(%)0 1 2 3 4 5 6HR=0.8495%CI=0.78-0.91P<0.001化疗不化疗100806040200随机入组后时间(年)总体生存(%)0 1 2 3 4 5 6HR=0.8995%CI=0.82-0.96P=0.005化疗不化疗5年绝对获益率:5.4%5年绝对获益率:5.8%LACE荟萃分析：辅助化疗

显著延长总生存期与无病生存期OS78GeneralThoracicSurgery(ed6).Philadelphia,PA,LippincottWilliams&Wilkins,2005,pp1548-1587非小细胞肺癌术后失败模式手术是早期NSCLC可治愈治疗手段近一半患者术后肿瘤复发，远处转移是局部复发的2-3倍GeneralThoracicSurgery(ed679ANGIOGENESISANDTUMORMETASTASISBruceR.Zetter,PhDChildren'sHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts02115;e-mail:zetter@KEYWORDS:bloodvessels,invasion,angiogenesisinhibitors,tumordormancy,cancertherapyAnnu.Rev.Med.1998.49:407.24Copyright©1998byAnnualReviewsInc.Allrightsreserved肿瘤术后复发转移的关键机制——血管生成Annu.Rev.Med.1998.49:407.24ANGIOGENESISANDTUMORMETASTA80血管生成理论的重要研究历程1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834MichaelSO'ReillyCell,1997,最初描述血管生成

byDrJohnHunter1787一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用11800Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3

1983里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的21971Endostatin（内皮抑素）：一个血管生成和肿瘤生长的内源性抑制因子

MichaelSO'Reilly,M.D41997AngiogenesisAngiogenesisAngiogenesis血管生成理论的重要研究历程1Ferrara.NatRev8182Angiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管期(肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期)恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内)微转移处于休眠状态(远道种植)明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移11Angiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移Po82血管生成的开关学说EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)Endostatin血管生成的开关学说EndostatinVEGFAntiPro83血管生成启动EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)血管生成的开关学说血管生成启动EndostatinVEGFAntiProTum84原发肿瘤术后复发转移的关键机制

——血管生成平衡的打破CancerRes,2000,60(5):1442-8.EndostatinAngiostatin……VEGFbFGF\DGF……AntiPro原发肿瘤术后复发转移的关键机制

——血管生成平衡的打破Can85原发肿瘤对转移瘤的抑制作用CancerRes,2000,60(5):1442-8.原发肿瘤对转移瘤的抑制作用CancerRes,2000,86抑制因子非常稳定，可通过血流到达转移瘤阻止它们产生新血管内皮抑素(Endostatin)、血管抑素……VEGF、bFGFT1/2:4-9hT1/2:~3minCancerRes,2000,60(5):1442-8.当原发肿瘤(如图黑色物质）存在时，产生少量抑制因子(用黄色物质表示)，不足以压制刺激因子(用蓝色物质表示).抑制因子非常稳定，可通过血流到达转移瘤阻止它们产生新血管内皮87肿瘤血管生成促进和抑制因子半衰期差异以及治疗前后两者平衡的变化，为肿瘤的抗转移治疗提供了指导当原发瘤被切除后，抑制因子的来源消失，于是转移瘤形成自己的血液供应系统而迅速生长CancerRes,2000,60(5):1442-8.肿瘤血管生成促进和抑制因子半衰期差异以及治疗前后两者平衡的变88内皮抑素

最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。内皮抑素

是由细胞外基质成分胶原ⅩⅧ的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20KD。内皮抑素：迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子。OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285Endostatin:抑制血管生成和肿瘤生长的内源性抑制剂内皮抑素最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一89Endostatin对多种促血管生成因子的下调作用HIF1-α（VEGF关键触发因素）MMPs（血管芽生和肿瘤转移的关键）VEGFA(关键促血管生成因子)neuropilin1（肿瘤细胞表面的VEGFR）FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）FGF-R2（鳞状细胞癌的驱动基因）EGFR（肺癌的驱动基因）bFGF（重要促血管生成因子）Ephrin（肿瘤血管发生和淋巴管生成中的一个潜在的治疗靶点）…………FolkmanJ.ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607Endostatin对多种促血管生成因子的下调作用HIF1-90Endostatin作用信号网络HIF1-αVEGF/VEGFR2MMPsαVβ3MolecularCell,Vol.13,649–663,March12,2004,BiochemBiophysResCommun.2007Sep14;361(1):79-84.JBiolChem.2002Aug2;277(31):27872-9.Endostatin作用信号网络HIF1-αMolecu9192恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，乏氧，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长

不成熟血管的退化长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿瘤恩度（Endostar）存活血管的正常化血浆渗漏↓组织间压↓乏氧改善、药物递送↑放化疗协同增效抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞恩度联合放化疗1＋1>2全新抗肿瘤治疗策略21恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部9212血管靶向术后有效治疗模式JainRK，eta1．NatClinPractOncol.2006,3(1):24-40．JainRK.Science.2005,307:58-62.1、提前给药：使肿瘤血管趋于正常化

血浆渗漏↓组织间压↓乏氧改善、药物递送↑

放化疗协同增效2、长周期持续维持（尤其术后辅助治疗）

抑制新生和再生血管的生长，

不成熟血管的退化

长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠12血管靶向术后有效治疗模式JainRK，eta1．Na93通过重新建立抗血管生成的平衡，阻断肿瘤新生血管生成，推迟及抑制残余肿瘤的复发阻止处于“休眠期”微转移灶的生长，使之长期处于”休眠”中抗血管生成治疗还可增敏化疗药物的细胞毒作用，提高辅助化疗的疗效抗血管生成治疗联合辅助化疗将可能进一步推迟术后肿瘤的复发转移时间，降低肿瘤的复发转移率，延长生存期抗血管生成联合术后辅助化疗的作用机制TrendsMolMed.2010Mar;16(3):122-32.通过重新建立抗血管生成的平衡，阻断肿瘤新生血管生成，推迟及抑94提纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展提纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾95恩度小样本量的术后辅助试验探索恩度小样本量的96恩度联合TP方案术后辅助治疗NSCLC资料与方法36例完全性手术切除病理确诊Ib~IIIa期NSCLC患者化疗由术后4周开始,每21d为1个周期多西紫杉醇75mg/m2，d1卡铂350mg/m2，d2恩度15mg第1~14天恩度组18例对照组18例化疗由术后4周开始,每21d为1个周期多西紫杉醇75mg/m2，d1卡铂350mg/m2，d2齐大亮,杨彦卓.刘竹君,等.中华医学杂志,2009,89(15):1057.恩度联合TP方案术后辅助治疗NSCLC资料与方法36例化疗由97恩度组复发率为对照组的1/3术后16个月出现心包转移、骨转移术后3个月骨转移术后4个月肺复发、转移死亡术后6个月胸壁转移在仅有少量的促血管生成因子时开始抗血管生成治疗，能取得最好效果。恩度组复发率为对照组的1/3术后16个月术后3个月术后4个月98CEC可能成为预测抗血管生成疗效的指标CEC可能成为预测抗血管生成疗效的指标99非小细胞肺癌术后单纯辅助化疗与联合恩度

进行术后辅助化疗的疗效比较IIB-IIIANSCLC术后患者PS0-1n=121DP/NP/GP恩度7.5mg/m2d1-14；每21d为1周期DP/NP/GP每21d为1周期1:1主要研究终点：3\6\9\12MRFS次要研究终点：

治疗毒性

Totally4cyclesareneededTranslationalMedicineJournal，2014,3(1):19-21.非小细胞肺癌术后单纯辅助化疗与联合恩度

进行术后辅助化疗的疗100主要试验结果主要试验结果101“十一五”国家科技支撑计划课题（恩度CN115）ⅠB-ⅢANSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的Ⅲ期临床研究JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)UpdateofaPhaseⅢTrialofAdjuvantVinorelbinePlusCisplatin(NP)VersusNPPlusEndostar(NPE)inPatientswithCompletelyResectedStageⅠB-ⅢANon-SmallCellLungCancer(NSCLC)“十一五”国家科技支撑计划课题（恩度CN115）ⅠB-102ⅠB-ⅢANSCLC术后辅助恩度联合NP方案Ⅲ期临床研究试验方案IB-IIIANSCLC术后患者PS0-2n=1037长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂80mg/m2d2-4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d为1周期n=520例长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂