消化系统药物培训课件

消化系统药物消化系统药物人体消化系统2消化系统药物人体消化系统2消化系统药物消化系统药物分类抗溃疡药助消化药止吐药催吐药胃肠解痉药泻药止泻药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药3消化系统药物消化系统药物分类抗溃疡药胃肠解痉药3消化系统药物教材内容第一节抗溃疡药一、H2受体拮抗剂二、质子泵抑制剂第二节止吐药第三节促动力药第四节肝胆疾病辅助治疗药物一、肝病辅助治疗药二、胆病辅助治疗药4消化系统药物教材内容第一节抗溃疡药4消化系统药物第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents5消化系统药物第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents5消化系胃的解剖图6消化系统药物胃的解剖图6消化系统药物各期胃溃疡的形态特征

皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损7消化系统药物各期胃溃疡的形态特征皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损7消特殊类型的胃溃疡8消化系统药物特殊类型的胃溃疡8消化系统药物临床对抗溃疡药物的要求1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2、治愈率高（现已达90%）3、防止复发和并发症4、免除药物的副反应5、价廉易得9消化系统药物临床对抗溃疡药物的要求1、缓解症状9消化系统药物粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤溃疡非溃疡胃溃疡的成因图攻击因子10消化系统药物粘膜、粘液防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌溃疡非溃疡胃溃疡的成因胃溃疡的成因图211消化系统药物胃溃疡的成因图211消化系统药物各类抗胃溃疡药物一．抗酸药12消化系统药物各类抗胃溃疡药物一．抗酸药12消化系统药物各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂13消化系统药物各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药13消化系统药物胃酸分泌示意ss14消化系统药物胃酸分泌示意ss14消化系统药物各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝15消化系统药物各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药15消化系统药物各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡16消化系统药物各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物16消化系统药物电镜下杆状幽门螺杆菌17消化系统药物电镜下杆状幽门螺杆菌17消化系统药物电镜下球型幽门螺杆菌18消化系统药物电镜下球型幽门螺杆菌18消化系统药物扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌19消化系统药物扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌19消化系统药物四环素抑制幽门螺杆菌20消化系统药物四环素抑制幽门螺杆菌20消化系统药物抗微生物药物21消化系统药物抗微生物药物21消化系统药物2005诺奖-马歇尔和沃伦22消化系统药物2005诺奖-马歇尔和沃伦22消化系统药物幽门螺杆菌感染导致的疾病由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。

“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”“现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”

23消化系统药物幽门螺杆菌感染导致的疾病由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药溃疡非溃疡24消化系统药物抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物溃疡非溃疡24消化系统药物25消化系统药物25消化系统药物一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist26消化系统药物一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonis主要学习内容西咪替丁雷尼替丁

27消化系统药物主要学习内容西咪替丁27消化系统药物西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美Tagament28消化系统药物西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱28消化系统药物结构和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine29消化系统药物结构和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑发现组胺的作用在20世纪40年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节30消化系统药物发现组胺的作用30消化系统药物抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应抗过敏疾病(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用31消化系统药物抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应31消化系统药物H1和H2受体人们猜想：存在组胺受体的两个亚型H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关32消化系统药物H1和H2受体人们猜想：32消化系统药物开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物抗胃溃疡33消化系统药物开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为组胺的结构改造从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分改变部分34消化系统药物组胺的结构改造从组胺的结构改造出发不变部分改变部分34消化组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗剂35消化系统药物组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想36消化系统药物发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物36消化系第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效37消化系统药物第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子37消化系统药物动态构效分析方法+38消化系统药物动态构效分析方法+38消化系统药物咪丁硫脲的构效分析组胺[1，4]互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲阳离子(分子数为40%)[1，4]互变异构体最少

两者占优势的质点各不相同39消化系统药物咪丁硫脲的构效分析组胺两者占优势的质点各不相同39消化研究方向假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强[1，4]互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量40消化系统药物研究方向假设：40消化系统药物得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上的甲基使环上电子云密度增加41消化系统药物得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子41消化系统药物甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求42消化系统药物甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止43消化系统药物甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到43消化系统药物研究功亏一篑“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”44消化系统药物研究功亏一篑“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求45消化系统药物得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基45消化系统药物西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市46消化系统药物西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物46消化系统药物西咪替丁的发现历程1964

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197847消化系统药物西咪替丁的发现历程1964196项目负责人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”派杰（西咪替丁研究负责人）48消化系统药物项目负责人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意49消化系统药物与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法49消化系统药物抗酸剂的副作用碳酸氢钠增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙便泌、高钙血症、乳碱中和症氧化镁腹泻氢氧化铝便泌、防碍磷的吸收50消化系统药物抗酸剂的副作用碳酸氢钠50消化系统药物抗酸剂的实际作用计算表明：每天需60g碳酸氢钠，合120片/0.5g中和1000ml0.1mol的盐酸到pH5左右普通剂量，只能起到“止痛剂”的作用大剂量的抗酸剂的副作用也大抗酸剂的实际作用至今尚不清楚51消化系统药物抗酸剂的实际作用计算表明：51消化系统药物胃溃疡的手术治疗52消化系统药物胃溃疡的手术治疗52消化系统药物西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命53消化系统药物西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物54消化系统药物西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒54消化系统药1988年的诺贝尔生理医学奖55消化系统药物1988年的诺贝尔生理医学奖55消化系统药物诺贝尔奖摘录However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproductstheyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.

56消化系统药物诺贝尔奖摘录However,theresearchwor传统的筛选方法西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年57消化系统药物传统的筛选方法西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！57消化系统合理药物设计RationalDrugDesign在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构58消化系统药物合理药物设计RationalDrugDesign58消化药物和靶59消化系统药物药物和靶59消化系统药物60消化系统药物60消化系统药物理化性质1，碱性2，水解性3，鉴别61消化系统药物理化性质1，碱性61消化系统药物碱性pKa1(HB+)6.8在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量62消化系统药物碱性pKa1(HB+)6.862消化系统药物水解产物氨甲酰胍胍63消化系统药物水解产物氨甲酰胍胍63消化系统药物鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)西咪替丁盐酸胍64消化系统药物鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)西咪替丁盐酸胍64鉴别反应含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸65消化系统药物鉴别反应含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸65消化系统药物体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%66消化系统药物体内代谢口服吸收良好66消化系统药物临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能67消化系统药物临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发67消化系统药副作用与雌激素受体有亲和作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失68消化系统药物副作用与雌激素受体有亲和作用68消化系统药物与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等69消化系统药物与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性69消化系统70消化系统药物70消化系统药物雷尼替丁Ranitidine第二个上市H2受体拮抗剂71消化系统药物雷尼替丁Ranitidine第二个上市H2受体结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

盐酸盐72消化系统药物结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲顺反异构体73消化系统药物顺反异构体73消化系统药物雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功

74消化系统药物雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究74雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性终于得到了成功75消化系统药物雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑侧链与咪丁硫脲相同雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？估计与主研人员的个人经验有关博士工作为呋喃衍生物的研究76消化系统药物侧链与咪丁硫脲相同雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？76消作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效77消化系统药物作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎雷尼替丁的副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小78消化系统药物雷尼替丁的副作用较西咪替丁小78消化系统药物其它H2受体拮抗剂79消化系统药物其它H2受体拮抗剂79消化系统药物H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团80消化系统药物H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团80消化系统药物罗沙替丁81消化系统药物罗沙替丁81消化系统药物82消化系统药物82消化系统药物二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor83消化系统药物二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor8胃酸分泌原理示意ss84消化系统药物胃酸分泌原理示意ss84消化系统药物质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小ss85消化系统药物质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广ss85消化系统药物奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中86消化系统药物奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物结构和命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑87消化系统药物结构和命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基

88消化系统药物奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基88消化系消化系统药物培训课件奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，药用外消旋体埃索美拉唑于2000年上市90消化系统药物奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，药用外消旋体埃索美拉唑于2奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定应低温避光保存弱酸性弱碱性91消化系统药物奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性弱酸性弱碱性91消化系统药物制剂一般作成肠溶胶囊奥美拉唑遇酸不稳定92消化系统药物制剂一般作成肠溶胶囊92消化系统药物作用机制次磺酰胺的前药(prodrug)93消化系统药物作用机制次磺酰胺的前药(prodrug)93消化系统药物作用机制药物与质子泵以共价键结合94消化系统药物作用机制药物与质子泵以共价键结合94消化系统药物临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效95消化系统药物临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位96消化系统药物特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少9其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉唑潘妥拉唑97消化系统药物其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价件键的结合98消化系统药物质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用98消化系统药物类癌的图片99消化系统药物类癌的图片99消化系统药物研究中的可逆的质子泵抑制剂100消化系统药物研究中的可逆的质子泵抑制剂100消化系统药物101消化系统药物101消化系统药物主要学习内容重点药物西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑H2受体拮抗剂质子泵抑制剂合理药物设计抗溃疡药物的类别谢谢！102消化系统药物主要学习内容重点药物谢谢！102消化系统药物谢谢！103消化系统药物谢谢！103消化系统药物消化系统药物消化系统药物人体消化系统105消化系统药物人体消化系统2消化系统药物消化系统药物分类抗溃疡药助消化药止吐药催吐药胃肠解痉药泻药止泻药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药106消化系统药物消化系统药物分类抗溃疡药胃肠解痉药3消化系统药物教材内容第一节抗溃疡药一、H2受体拮抗剂二、质子泵抑制剂第二节止吐药第三节促动力药第四节肝胆疾病辅助治疗药物一、肝病辅助治疗药二、胆病辅助治疗药107消化系统药物教材内容第一节抗溃疡药4消化系统药物第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents108消化系统药物第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents5消化系胃的解剖图109消化系统药物胃的解剖图6消化系统药物各期胃溃疡的形态特征

皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损110消化系统药物各期胃溃疡的形态特征皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损7消特殊类型的胃溃疡111消化系统药物特殊类型的胃溃疡8消化系统药物临床对抗溃疡药物的要求1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2、治愈率高（现已达90%）3、防止复发和并发症4、免除药物的副反应5、价廉易得112消化系统药物临床对抗溃疡药物的要求1、缓解症状9消化系统药物粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤溃疡非溃疡胃溃疡的成因图攻击因子113消化系统药物粘膜、粘液防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌溃疡非溃疡胃溃疡的成因胃溃疡的成因图2114消化系统药物胃溃疡的成因图211消化系统药物各类抗胃溃疡药物一．抗酸药115消化系统药物各类抗胃溃疡药物一．抗酸药12消化系统药物各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂116消化系统药物各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药13消化系统药物胃酸分泌示意ss117消化系统药物胃酸分泌示意ss14消化系统药物各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝118消化系统药物各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药15消化系统药物各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡119消化系统药物各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物16消化系统药物电镜下杆状幽门螺杆菌120消化系统药物电镜下杆状幽门螺杆菌17消化系统药物电镜下球型幽门螺杆菌121消化系统药物电镜下球型幽门螺杆菌18消化系统药物扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌122消化系统药物扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌19消化系统药物四环素抑制幽门螺杆菌123消化系统药物四环素抑制幽门螺杆菌20消化系统药物抗微生物药物124消化系统药物抗微生物药物21消化系统药物2005诺奖-马歇尔和沃伦125消化系统药物2005诺奖-马歇尔和沃伦22消化系统药物幽门螺杆菌感染导致的疾病由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。

“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”“现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”

126消化系统药物幽门螺杆菌感染导致的疾病由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药溃疡非溃疡127消化系统药物抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物溃疡非溃疡24消化系统药物128消化系统药物25消化系统药物一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist129消化系统药物一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonis主要学习内容西咪替丁雷尼替丁

130消化系统药物主要学习内容西咪替丁27消化系统药物西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美Tagament131消化系统药物西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱28消化系统药物结构和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine132消化系统药物结构和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑发现组胺的作用在20世纪40年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节133消化系统药物发现组胺的作用30消化系统药物抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应抗过敏疾病(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用134消化系统药物抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应31消化系统药物H1和H2受体人们猜想：存在组胺受体的两个亚型H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关135消化系统药物H1和H2受体人们猜想：32消化系统药物开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物抗胃溃疡136消化系统药物开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为组胺的结构改造从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分改变部分137消化系统药物组胺的结构改造从组胺的结构改造出发不变部分改变部分34消化组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗剂138消化系统药物组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想139消化系统药物发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物36消化系第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效140消化系统药物第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子37消化系统药物动态构效分析方法+141消化系统药物动态构效分析方法+38消化系统药物咪丁硫脲的构效分析组胺[1，4]互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲阳离子(分子数为40%)[1，4]互变异构体最少

两者占优势的质点各不相同142消化系统药物咪丁硫脲的构效分析组胺两者占优势的质点各不相同39消化研究方向假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强[1，4]互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量143消化系统药物研究方向假设：40消化系统药物得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上的甲基使环上电子云密度增加144消化系统药物得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子41消化系统药物甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求145消化系统药物甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止146消化系统药物甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到43消化系统药物研究功亏一篑“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”147消化系统药物研究功亏一篑“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求148消化系统药物得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基45消化系统药物西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市149消化系统药物西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物46消化系统药物西咪替丁的发现历程1964

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1978150消化系统药物西咪替丁的发现历程1964196项目负责人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”派杰（西咪替丁研究负责人）151消化系统药物项目负责人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意152消化系统药物与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法49消化系统药物抗酸剂的副作用碳酸氢钠增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙便泌、高钙血症、乳碱中和症氧化镁腹泻氢氧化铝便泌、防碍磷的吸收153消化系统药物抗酸剂的副作用碳酸氢钠50消化系统药物抗酸剂的实际作用计算表明：每天需60g碳酸氢钠，合120片/0.5g中和1000ml0.1mol的盐酸到pH5左右普通剂量，只能起到“止痛剂”的作用大剂量的抗酸剂的副作用也大抗酸剂的实际作用至今尚不清楚154消化系统药物抗酸剂的实际作用计算表明：51消化系统药物胃溃疡的手术治疗155消化系统药物胃溃疡的手术治疗52消化系统药物西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命156消化系统药物西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物157消化系统药物西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒54消化系统药1988年的诺贝尔生理医学奖158消化系统药物1988年的诺贝尔生理医学奖55消化系统药物诺贝尔奖摘录However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproductstheyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.

159消化系统药物诺贝尔奖摘录However,theresearchwor传统的筛选方法西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年160消化系统药物传统的筛选方法西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！57消化系统合理药物设计RationalDrugDesign在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构161消化系统药物合理药物设计RationalDrugDesign58消化药物和靶162消化系统药物药物和靶59消化系统药物163消化系统药物60消化系统药物理化性质1，碱性2，水解性3，鉴别164消化系统药物理化性质1，碱性61消化系统药物碱性pKa1(HB+)6.8在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量165消化系统药物碱性pKa1(HB+)6.862消化系统药物水解产物氨甲酰胍胍166消化系统药物水解产物氨甲酰胍胍63消化系统药物鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)西咪替丁盐酸胍167消化系统药物鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)西咪替丁盐酸胍64鉴别反应含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸168消化系统药物鉴别反应含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸65消化系统药物体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%169消化系统药物体内代谢口服吸收良好66消化系统药物临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能170消化系统药物临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发67消化系统药副作用与雌激素受体有亲和作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失171消化系统药物副作用与雌激素受体有亲和作用68消化系统药物与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等172消化系统药物与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性69消化系统173消化系统药物70消化系统药物雷尼替丁Ranitidine第二个上市H2受体拮抗剂174消化系统药物雷尼替丁Ranitidine第二个上市H2受体结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

盐酸盐175消化系统药物结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲顺反异构体176消化系统药物顺反异构体73消化系统药物雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功

177消化系统药物雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究74雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性终于得到了成功178消化系统药物雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑侧链与咪丁硫脲相同雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？估计与主研人员的个人经验有关博士工作为呋喃衍生物的研究179消化系统药物侧链与咪丁硫脲相同雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？76消作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效180消化系统药物作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流