拟胆碱和抗胆碱药

关于拟胆碱和抗胆碱药第一页，共八十六页，2022年，8月28日1乙酰胆碱的作用乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh）化学递质–绝大多数传出神经纤维递质第二页，共八十六页，2022年，8月28日2乙酰胆碱的生物合成

在突触前神经细胞内第三页，共八十六页，2022年，8月28日3乙酰胆碱的生物合成

第四页，共八十六页，2022年，8月28日4胆碱受体

毒蕈碱型受体（M受体:M1，M2，M3，M4，M5

）

烟碱型受体（N受体:N1，N2）

乙酰胆碱受体的分类第五页，共八十六页，2022年，8月28日5M受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3）腺体分泌增加（M1、M3）瞳孔缩小（M3）老年痴呆（M1）第六页，共八十六页，2022年，8月28日6N受体（烟碱型受体）对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上N1受体位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。第七页，共八十六页，2022年，8月28日7胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药抗胆碱药作用于胆碱受体乙酰胆碱酯酶

第八页，共八十六页，2022年，8月28日8本节要点掌握拟胆碱药的分类掌握掌握溴新斯的明的结构、作用特点了解抗老年痴呆药第一节拟胆碱药

CholinergicDrugs第九页，共八十六页，2022年，8月28日9拟胆碱药分类

直接拟胆碱药：

M受体激动剂

N受体激动剂尚无临床使用价值间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂

人工合成

天然生物碱可逆的

不可逆的

第十页，共八十六页，2022年，8月28日10乙酰胆碱的靶点是胆碱受体M-受体和N-受体产生M样作用及N样作用一、M受体激动剂

muscarinicreceptoragonists

第十一页，共八十六页，2022年，8月28日11乙酰胆碱（ACh）无临床实用价值十分重要的生理作用选择性不高生物利用度极低极易被水解–在胃部酸水解–在血液化学或胆碱酯酶水解一）人工合成的乙酰胆碱类似物第十二页，共八十六页，2022年，8月28日12名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留一）人工合成的乙酰胆碱类似物

第十三页，共八十六页，2022年，8月28日13二）生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼

槟榔碱Arecoline驱绦虫药第十四页，共八十六页，2022年，8月28日14

毛果芸香碱，

Pilocarpine，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼二）生物碱类M受体激动剂第十五页，共八十六页，2022年，8月28日15胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基基本药效模型第十六页，共八十六页，2022年，8月28日16胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定第十七页，共八十六页，2022年，8月28日17胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

“五原子规则”活性随链长度增加而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（H－C－C－O－C－C－N）第十八页，共八十六页，2022年，8月28日18下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符：A季铵氮原子为活性必须B在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度增加，活性迅速下降C乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强D季铵氮原子上以甲基取代为最好E亚乙基桥上烷基取代不影响活性第十九页，共八十六页，2022年，8月28日19二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

AcetylcholinesteraseInhibitors

抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂间接拟胆碱药

治疗重症肌无力和青光眼新近用于抗老年性痴呆第二十页，共八十六页，2022年，8月28日20一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐毒扁豆碱新斯的明第二十一页，共八十六页，2022年，8月28日21

溴新斯的明NeostigmineBromide溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。典型药物第二十二页，共八十六页，2022年，8月28日22溴新斯的明的发现——对毒扁豆碱的结构简化

第一个用于临床的抗胆碱酯酶药

选择性↓，毒性↑，中枢副作用溴新斯的明NeostigmineBromide典型药物第二十三页，共八十六页，2022年，8月28日23溴新斯的明结构特点中枢作用↓，稳定性↑典型药物第二十四页，共八十六页，2022年，8月28日24溴新斯的明主要代谢物

酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵具有与Neostigmine相似但较弱的活性。溴新斯的明溴化3-羟基苯基三甲铵典型药物第二十五页，共八十六页，2022年，8月28日25NeostigmineBromide同型药物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide第二十六页，共八十六页，2022年，8月28日26Neostigmine作用机制：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂第二十七页，共八十六页，2022年，8月28日27乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制

ACh-AChE可逆复合物广义碱催化乙酰化酶的水解乙酰化酶失活游离酶复活酶的复能几十毫秒第二十八页，共八十六页，2022年，8月28日28Neostigmine作用机制用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；

几十分钟几十毫秒第二十九页，共八十六页，2022年，8月28日29二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间内造成AChE的全部抑制

有机磷毒剂

使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用作杀虫剂和战争毒剂第三十页，共八十六页，2022年，8月28日30二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂美曲膦酯Metrifonate敌敌畏Dichlorvos，DDVP不可逆杀虫剂、神经毒剂酶的老化酶的老化第三十一页，共八十六页，2022年，8月28日31二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂杀虫剂、神经毒剂胆碱酯酶复活药解磷定第三十二页，共八十六页，2022年，8月28日32二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶复活药解毒机制解磷定第三十三页，共八十六页，2022年，8月28日33三、非经典的抗胆碱酯酶药

--抗AD药他克林Tacrine，1993多奈哌齐Donepezil，1997卡巴拉汀，2000RivastigmineAD——阿尔茨海默病，老年痴呆第三十四页，共八十六页，2022年，8月28日34加兰他敏Galantamine石杉碱甲HuperzineA三、非经典的抗胆碱酯酶药

--抗AD药第三十五页，共八十六页，2022年，8月28日35下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是A.Neostigminebromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要一定时间B.Neostigminebromide结构中N,N-二甲氨基甲酸酯较physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定C.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂D.经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆第三十六页，共八十六页，2022年，8月28日36第二节抗胆碱药

AnticholinergicDrugs作用–阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用治疗–胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态第三十七页，共八十六页，2022年，8月28日37本节要点抗胆碱类药物的分类和作用重点药物硫酸阿托品结构、性质、作用、构效及中枢作用比较软药苯磺酸阿曲库铵第二节抗胆碱药

AnticholinergicDrugs第三十八页，共八十六页，2022年，8月28日38抗胆碱药分类按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性

M受体拮抗剂解痉药N1受体拮抗剂（神经节阻断剂)降压药N2受体拮抗剂

(神经肌肉阻断剂)肌松药第三十九页，共八十六页，2022年，8月28日39可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体–抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）–散大瞳孔–加速心律–松弛支气管和胃肠道平滑肌等治疗散瞳内脏绞痛等（平滑肌痉挛）消化性溃疡一、M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonists第四十页，共八十六页，2022年，8月28日40分类：

生物碱类

硫酸阿托品，东莨菪碱合成类溴丙胺太林，哌仑西平，苯海索一、M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonists第四十一页，共八十六页，2022年，8月28日41一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂

历史悠久的药物（毒物）–颠茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀罗(DaturastramoniumL.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)第四十二页，共八十六页，2022年，8月28日42阿托品Atropine

东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂

第四十三页，共八十六页，2022年，8月28日43结构和命名-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物硫酸阿托品AtropineSulphate

典型药物第四十四页，共八十六页，2022年，8月28日44硫酸阿托品AtropineSulphate

结构特点：

莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的构象莨菪酸莨菪碱外消旋体莨菪烷典型药物第四十五页，共八十六页，2022年，8月28日45硫酸阿托品AtropineSulphate

莨菪醇(Tropane)3α位羟基莨菪醇（endo-)3β位羟基伪莨菪醇(exo-)莨菪醇典型药物第四十六页，共八十六页，2022年，8月28日46硫酸阿托品AtropineSulphate

莨菪酸（托品酸，Tropicacid）

α-羟甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸为S-构型莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化托品酸典型药物第四十七页，共八十六页，2022年，8月28日47硫酸阿托品AtropineSulphate

莨菪碱即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯Atropine是莨菪碱的外消旋体莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化（-）-莨菪碱典型药物第四十八页，共八十六页，2022年，8月28日48硫酸阿托品AtropineSulphate

Atropine是莨菪碱的外消旋体莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化抗胆碱活性主要来自S-（-）-莨菪碱S-（-）-莨菪碱典型药物第四十九页，共八十六页，2022年，8月28日49硫酸阿托品AtropineSulphate

Atropine来源目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得典型药物第五十页，共八十六页，2022年，8月28日50A以左旋体供药用B分子中无手性中心，无旋光活性C分子中有手性中心，但因有对称因素为内消旋，无旋光活性D为左旋莨菪碱的外消旋体EAtropine水解产生莨菪醇和消旋托品酸下列哪些叙述与Atropine相符第五十一页，共八十六页，2022年，8月28日51理化性质碱性水解性硫酸阿托品AtropineSulphate

典型药物第五十二页，共八十六页，2022年，8月28日521叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色

2、酯键：稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸

阿托品理化性质典型药物第五十三页，共八十六页，2022年，8月28日53作用

临床用于散瞳平滑肌痉挛导致的内脏绞痛有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒解救等由于药理作用广泛常引起多种不良反应硫酸阿托品AtropineSulphate

典型药物第五十四页，共八十六页，2022年，8月28日54Atropine缺点具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用对M1和M2受体都有作用做成季铵盐难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用Atropine早年的结构改造第五十五页，共八十六页，2022年，8月28日55Atropine的结构改造产物第五十六页，共八十六页，2022年，8月28日56Atropine类似物甲溴东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱第五十七页，共八十六页，2022年，8月28日57氢溴酸山莨菪碱氢溴酸樟柳碱氢溴酸山莨菪碱654-1天然品654-2人工合成消旋品Atropine类似物第五十八页，共八十六页，2022年，8月28日58中枢作用

东莨菪碱

Atropine

山莨菪碱结构与中枢作用的关系第五十九页，共八十六页，2022年，8月28日59极性与血脑屏障氧桥

→亲脂性↑→中枢作用↑羟基

→极性↑→中枢作用↓构效6，7位氧桥使中枢作用增强；6位羟基使中枢作用减弱；结构与中枢作用的关系第六十页，共八十六页，2022年，8月28日60二）合成M受体拮抗剂合成M受体拮抗剂的结构通式由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类药效基本结构：氨基乙醇酯

酰基上的大基团：阻断M受体功能第六十一页，共八十六页，2022年，8月28日61合成M受体拮抗剂的构效关系苯环或碳环n=2酯基

醚

也可去掉-H

-OH

-CH2OH

-CONH2叔胺或季胺

第六十二页，共八十六页，2022年，8月28日621、叔胺类

非酯键的抗胆碱药

属于中枢抗胆碱药

–因亲脂性较大，易进入中枢

–用于抗震颤麻痹奥芬那君苯海索丙环定比哌立登二）合成M受体拮抗剂第六十三页，共八十六页，2022年，8月28日632、季胺类

做成季铵盐

–难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用溴丙胺太林–PropanthelineBromide–普鲁本辛（Probanthine）呫吨环

氨基乙醇酯季胺二）合成M受体拮抗剂第六十四页，共八十六页，2022年，8月28日64溴丙胺太林PropanthelineBromide

作用较强的外周抗M胆碱作用较弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性典型药物第六十五页，共八十六页，2022年，8月28日65溴丙胺太林的合成醚化脱水环合还原氰基取代氰基水解酯化季铵化第六十六页，共八十六页，2022年，8月28日66合成M受体拮抗剂的发展方向寻找对M受体亚型有选择性的药物

–哌仑西平和替仑西平

----选择性拮抗胃肠道M1受体

–对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎第六十七页，共八十六页，2022年，8月28日67二、N受体拮抗剂nicotinicreceptorantagonistsN1受体拮抗剂神经节阻断剂，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。

N2受体拮抗剂神经肌肉阻断剂，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。第六十八页，共八十六页，2022年，8月28日68神经肌肉阻断剂——肌松药

neuromuscularblockingagents中枢性肌松药

–氯唑沙宗外周性肌松药去极化型（depolarizing）非去极化型（nondepolarizing）非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全临床用肌松药多为非去极化型第六十九页，共八十六页，2022年，8月28日69生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵

甾类N受体拮抗剂泮库溴铵非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第七十页，共八十六页，2022年，8月28日70d-TubocurarineChloride一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱

非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第七十一页，共八十六页，2022年，8月28日71临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。结构特点：1）双季胺结构2）季胺N相隔10~12个原子3）N原子处在氢化异喹啉环上并连有苄基一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱

非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第七十二页，共八十六页，2022年，8月28日72生物碱类N受体拮抗剂的优化目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构双季铵结构两个季铵氮原子间相隔10~12个原子季铵氮原子上有较大取代基团含有苄基四氢异喹啉结构软药原理，加速药物代谢

第七十三页，共八十六页，2022年，8月28日73Hofmann消除反应

生物碱类N受体拮抗剂的优化第七十四页，共八十六页，2022年，8月28日74生物碱类N受体拮抗剂的优化分子内对称的双季铵结构季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代以两个酯键相连结第七十五页，共八十六页，2022年，8月28日75苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate

“软药”二、四氢异喹啉类非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents第七十六页，共八十六页，2022年，8月28日76苯磺阿曲库铵代谢特点：软药在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物发生非酶性Hofmann消除反应非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应

典型药物第七十七页，共八十六页，2022年，8月28日77Atracurium的主要代谢方式：

a:Hofmann消除反应b:酯水解反应

第七十八页，共八十六页，2022年，8月28日78苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate

软药的优点避免对肝、肾酶催化代谢的