药物合成4缩合反应课件

第四章缩合反应第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应第三节亚甲基化反应第四节环加成反应一）羰基a位碳原子的a-羟烷基化(Aldol缩合)羟醛缩合(Aldol缩合):碱或酸下,醛或酮a-活性氢,与另一醛或酮缩合,得b-羟基醛或酮。若继续脱水得a,b-不饱和醛或酮。1、含有a-活性氢的醛或酮的自身缩合第一节a-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、a-羟烷基化反应1）碱催化反应机理*例：丙酮的自身缩合

用Soxhlet抽提器进行丙酮的自身缩合。2）酸(包括质子酸及Lewis酸)催化反应机理3）醛醇缩合在有机合成中的应用*分子内的自身缩合*不对称酮的自身缩合2）羟甲基化后无a-氢的醛在强碱中能和甲醛发生Cannizzaro反应，最终产物为多羟基化合物3）醛醇缩合与氢化合用可增长碳链2）反应产物均为反式构型4、催化剂对反应的影响1）碱强度：强碱用于活性差、位阻大的2）碱浓度：浓度稀反应慢；浓度高副反应多3）对碱敏感的醛或易于烯醇化的二酮：用伯胺或仲胺(少量醋酸存在下)催化二）有机金属化合物的a-羟烷基化1、Reformatsky反应锌存在下醛或酮与a-卤代酸酯缩合而得b-羟基酸酯或a,b-不饱和酸酯。2、反应机理*经I催化的反应机理*经II催化的反应机理3）影响反应的因素a.反应物的活性b.a-卤代酸酯的活性c.反应条件：*无水条件。*常用的溶剂：非质子性溶剂。4）Reformastsky反应的应用*在醛、酮的羰基上增加两个碳原子2、Grignard和Normant反应１）Grinard反应(简称格氏反应)醚中有机卤化物与金属镁制得格氏试剂，再与羰基化合物反应得相应醇类。2）Normant改进法

乙醚中卤代烯或炔烃与镁反应一般得不到格氏试剂。THF中可制得不饱和烃基卤化镁，称为Normant试剂。Normant反应的应用*烯烃上a-羟烷基的引入*苄氯菊酯类杀虫剂中间体的合成*a-炔醇的合成二、a-卤烷基化反应(Blanc反应)一）Blanc氯甲基化反应芳烃在甲醛,氯化氢及无水ZnCl2或质子酸等存在下引入氯甲基二）反应机理用氯甲基甲醚/氯化锌的机理三）影响反应的因素1、芳环上的电子云密度2、活性较小的芳烃可用氯甲基甲醚试剂三、a-氨烷基化反应一）Mannich反应1、酸催化下，活性氢化合物与甲醛(或其它醛)、胺(氨，叔胺除外)，进行a-氨甲基化反应，亦称a-氨甲基化反应。2、Mannich碱(盐)：b-氨基酮类化合物3、反应机理酸催化机理碱催化机理（自己阅读）4、Mannich反应中的活性氢化合物1）酮类5）硝基化合物6）酚类7）杂环化合物5、Mannich反应的醛:大多甲醛,其它活性大的脂肪醛,芳醛也可用6、胺的结构及活性氢化合物的结构对反应的影响1）有多个活性氢时，可引进多个氨甲基2）同一分子中两个活性氢与伯胺(或氨)及甲醛反应可得环状物3）仲胺产品单纯。伯胺或氨产品复杂。4）不对称酮的Mannich反应，产品为一混合物7、Mannich反应的应用1）消除-加成反应Mannich碱不稳,加热消除胺成为烯烃,并可进行Michael加成2）Mannich反应产物的氢解3）某些杂环化合物的制备4）Mannich试剂可被强的亲核试剂置换一、b-羟烷基化反应活性亚甲基化合物的羟烷基化碱催化下,活性亚甲基化合物与环氧乙烷发生羟乙基化,得b-羟烷基化产物。含酯基的活性亚甲基化合物反应后得g-羟基酯并可进行分子内醇解而产生内酯。第二节b-羟烷基、b-羰烷基化反应二、b-羰烷基化反应Michael反应：碱性下活性亚甲基化合物和a,b-不饱和羰基化合物加成缩合生成b-羰烷基化合物。1、Michael供电体反应中形成碳负离子的活性亚甲基化合物称Michael供电体。

丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类等2、Michael受电体a,b-不饱和羰基化合物及其衍生物称为Michael受电体。a,b-烯醛类、a,b-烯酮类、a,b-炔酮类、a,b-炔酯类、a,b-烯腈类、a,b-烯酯类、a,b-烯酰胺类、杂环a,b-烯烃、a,b-不饱和硝基化合物及对醌类等。反应机理反应条件1、反应温度低温有利于反应。若用较弱的碱催化则可提高温度。2、碱催化剂1）不同强度的碱可得不同的产物2）碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、钠、氨基钠、氢化钠、哌啶、吡啶、三乙胺及季铵碱(C6H5CH2N+(CH3)3OH-)3）碱催化剂的用量：用量大，会发生副反应a）分子重排b）分子内Claisen缩合3、供电体与受电体的活性同一加成产物可有不同的供电体和受电体，反应难易也不同4、不对称酮的Michael反应四）Michael反应的应用1、合成上的意义：在活性亚甲基上引入三个碳原子的碳链。2、谷氨酸的合成3、Robinson增环反应一、羰基烯化反应(Wittig反应)一）Wittig反应:醛或酮与烃代亚甲基三苯膦作用生成烯类衍生物第三节亚甲基化反应二）Wittig试剂的制备*产物存在(Z)、(E)异构体。三）反应机理四）结构对反应的影响1、Wittig试剂的活性和稳定性1）碳上基团的影响*供电子基使活性增大，需无水条件。*吸电子基使活性降低，不需无水条件。2）磷上基团的影响供电基使磷上正电荷得以分散，减少d-pp共轭，活性增大。2、醛、酮的活性1）反应活性：醛>酮>酯2）利用羰基活性差异，选择性地进行Wittig反应五）Wittig反应的立体选择性六）Wittig反应的实例1、环外双键化合物的合成2、维生素A的合成3、前列腺素F2a的全合成七）Wittig反应的发展1、Wittig试剂:用膦酸酯、硫代磷酸酯、膦酰胺可代替内翁盐2、Horner反应1）磷酸酯与醛、酮在碱的存在下，作用生成烯烃。2）反应机理3）Horner反应用于取代烯烃合成，但有位阻的酮不能反应二、羰基a-位亚甲基化一）活性亚甲基化合物的亚甲基化(Knoevenagel反应)1、在胺(氨)或其羧酸盐催化下,活性亚甲基化合物,与醛酮缩合得a,b-不饱和化合物。2、反应机理：有两种解释1）形成亚胺过渡态的机理(伯、仲胺催化)*酮与丙二酸二乙酯在哌啶、羧酸存在下缩合2）类似醛醇缩合机理(极性溶剂中进行)*糠醛与丙二酸缩合和与乙酰丙酮缩合,后者无需催化剂3、立体化学：产物均为反式(E)型。4、影响反应的因素1）醛酮的立体位阻*位阻大，收率较低*脂环酮立体位阻较小，收率较高2）活性亚甲基化合物的活性*丙二酸酯只能用于醛或较活泼的脂环酮*乙酰乙酸酯类主要用于与醛缩合*硝基烷在碱催化下能与醛、酮缩合*氰乙酸能和醛及活性酮缩合3）某些催化剂的使用5、应用1）香豆素类化合物的合成2）单酯的引入3）醛与乙酰乙酸酯缩合时，温度不同，产物也不同6、Knoevenagel-Doebner反应1）吡啶或吡啶-哌啶催化下,丙二酸与醛缩合得b-取代丙烯酸。反应用吡啶和哌啶催化，防止了双键的位移。2）反应实例3）改变反应条件*改用DMF及四氢吡咯为催化剂，可加快反应，提高收率*将酮改变成烯胺，可与丙二酸缩合二）Perkin反应1、弱碱(相应脂肪酸碱金属盐)催化下,芳香醛和脂肪酸酐缩合，得b-芳基丙烯酸类化合物。2、反应机理反应温度过高，会发生脱羧副反应3、影响反应的因素1）反应温度：反应需高温(150～200℃)。2）催化剂：无水羧酸钾盐。3）芳环上有吸电基有利反应，供电基收率降低，甚至不反应。4、Perkin反应和Knoevenagel-Koebner反应的对比1）Perkin反应收率不如Knoevenagel-Koebner反应。2）芳环上有吸电基，两反应收率接近，此时用Perkin反应为好。5、应用1）低分子量酸酐可直接反应2）高级酸酐,可用醋酐代替制成混合酸酐,再进行缩合一、Diels-Alder反应1、共轭二烯与烯、炔烃环化加成，得环己烯衍生物的反应。2、Diels-Alder反应是六电子参与的[4+2]环加成协同反应。第四节环加成反应1、亲二烯：亲二烯上有吸电子基时，有利于反应。2、共轭二烯：共轭二烯中供电基有利于反应的进行。一）定义二）反应物活性某些取代丁二烯与顺丁烯二酸酐加成的反应速度常数3、共轭二烯的构象三）反应机理1、丁二烯与乙烯反应的分子轨道能级相关图2、丁二烯与乙烯反应的分子轨道能级相关图3、反应机理四）立体化学1、顺式原理：顺反异构烯烃与二烯反应，保持烯烃原有构型。2、对于带有取代基的二烯，加成产物为顺式的3、内向加成规则1）当二烯是环状化合物,亲二烯有取代基时,有两种加成可能2）当a是CHO、COOH、CN或其