药物相关基因检测在我院个体化用药工作中的应用

药物相关基因检测在我院个体化用药工作中的应用肖律;陈杰;彭庆海【摘要】目的:回顾、总结医院应用基因检测开展个体化用药的情况.方法:从实验室建设、检测流程和临床开展情况等方面进行阐述.结果:目前开展的用药指导基因检测产品有3款，主要在心内科、妇产科、体检科等科室开展，药物相关基因检测为开展个体化用药、健康风险提示提供了有力的支持结论:基因多态性影响着药物的有效性与安全性，根据基因型来调整给药方式和剂量得到越来越多医生的认可和支持.【期刊名称】《长江大学学报(自然版)理工卷》【年(卷)，期】2017(014)024【总页数】3页(P37-39)【关键词】药物相关基因检测;个体化用药;药剂科【作者】肖律;陈杰;彭庆海【作者单位】萍乡市人民医院药学部，江西萍乡337000;萍乡市人民医院药学部，江西萍乡337000;萍乡市人民医院药学部，江西萍乡337000【正文语种】中文【中图分类】R917［引著格式］肖律，陈杰，彭庆海.药物相关基因检测在我院个体化用药工作中的应用［J］.长江大学学报(自科版),2017,14(24):37~39.随着我国医改的进行，要求药剂科深入参与临床合理用药与药物咨询等工作，其中最为核心的就是开展个体化用药。随着人类基因组学的研究深入，根据基因型来调整给药方式和剂量得到越来越多医生的认可和支持。药物基因组学就是利用已知的基因组学理论，研究遗传因素对药物反应的影响，即研究药动学和药效学差异的基因特征［1］，通过检测手段事先确定病人的基因特征，判定通过基因代谢的药物在患者体内的代谢类型（快代谢、中等代谢、慢代谢），然后选择药物种类和剂量，为临床医师进行个体化用药提供了有力的理论支持。按照国家卫计委的要求［2］，我部于2014年7月与上海百傲科技股份有限公司合作建成了标准化的具有3个独立分区的〃基因检测室”，配置了PCR仪和芯片识读仪等检测设备，其提供全套技术支持、和实验耗材。检测人员均经过培训并获得PCR仪操作证书。检测对象均于清晨空腹采集静脉血1mL（EDTA抗凝管），混合均匀后吸取200pL血，用DNA提取试剂盒提取全血基因组DNA;采用PCR扩增待检测片段，然后通过杂交基因芯片的方法进行检测，通过芯片识读软件进行芯片识读和基因型分析。该技术特异性好，对非目标基因片段没有杂交信号，阳性检出率高，按要求保存试剂盒和按照要求实验操作，准确率超过99%。目前开展的用药指导基因检测产品有3款。①CYP2C19基因检测、ALDH2基因检测：应用于氯毗格雷、硝酸甘油等的合理使用，还可用于酒精耐受能力诊断、健康风险提示等方面；②MTHFR基因检测，用于判断育龄期女性对叶酸的代谢能力，为出生缺陷及个体化的叶酸补充方案提供参考。目前累计进行959例次药物相关基因检测（见表1）。氯毗格雷是目前我国临床广泛应用的抗血小板药物，在临床取得了很好的治疗效果，但也有很多患者对其效果差甚至无效，因为氯毗格雷血中活性代谢产物浓度受CYP2C19基因型影响，而CYP2C19药酶的活性在不同的个体和种族中差异明显，分为快代谢、中等代谢、慢代谢3种类型。东方人群CYP2C19弱代谢型的频率明显高于白色及黑色人种［2,3］。2011年，中文版氯毗格雷说明书做出相应修订：慢代谢基因型的分布频率白人约2%，黑人约4%，中国人约14%，用氯毗格雷前需检测CYP2C19基因型。中国人中弱代谢者表型几乎均为CYP2C19*2和CYP2C19*3［4］。本院检测的CYP2C19基因型快代谢型频率约为69.3%(403/581)，仍按常规剂量给药(75mg/d)；中等代谢型频率约为19%(111/581)，高血栓风险病人可以考虑增加剂量，PCI术后1周至1个月给予150mg/d(剂量加倍)，之后改为常规剂量，如果效果仍不理想，换用其他药物；慢代谢型频率约为11.5%(67/581)例，体内活性代谢产物很少，加大用量也不能达到治疗效果，易发生心血管事件，建议改用其他抗血小板药物，如替格瑞洛，它个体差异性小，为对氯毗格雷抵抗的患者提供了另一种选择，有助于提高临床的抢救成功率，降低患者的死亡风险。MTHFR基因的多态性会导致叶酸的转化能力下降，孕妇如果叶酸摄入不足或利用转化能力低下，会增加流产、胎儿出现缺陷的几率。其中叶酸代谢酶基因突变与URSA的发生具有密切相关性［5］。条件允许应该根据基因的分型，确定个体对叶酸的利用能力，制定适宜的叶酸补充方案，尤其对于叶酸代谢能力低下的患者具有重要的意义。本院检测的MTHFR基因快代谢型(CC型)频率约为55%(116/211)，叶酸代谢能力正常，孕前3个月到孕40周的叶酸剂量均为0.4mg/d；中等代谢型(CT型)频率约为30%(64/211)，叶酸代谢能力一般，建议下次计划妊娠孕前3个月每天服用叶酸0.4mg，孕0~12周每天服用叶酸0.8mg，孕13-40周每天服用叶酸0.4mg;慢代谢型(TT型)频率约为15%(31/211)，叶酸代谢能力低下，孕前3个月0.8mg/d，孕0~12周0.8mg/d，孕13-40周0.4mg/d。妊娠高血压也是孕妇特有的一种疾病，尤其是高龄孕妇更易发生，有数据表明，受孕前后根据孕妇叶酸利用能力的不同，增补叶酸剂量,可使孕妇妊娠高血压疾病的发病率降低50%~60%［6］。ALDH2(504Lys)等位基因在欧美人群中携带率极低，但在中国人群中携带率较高，部分人群携带率高达30%［7］。本院检测的ALDH2基因Glu504Glu型频率约为62.8%(105/167)；Glu504Lys型频率约为25.7%(43/167)；Lys504Lys型频率约为11.4%(19/167)。504Lys型约37%，与文献基本一致。酒精进入人体后，大部分需要通过肝脏在乙醛脱氢酶(ALDH2)的帮助下将乙醛代谢成无害的乙酸。体内乙醛的浓度取决于ALDH2的活性，乙醛对人体的中枢神经系统、呼吸系统、心脏、肝脏功能等都有损害；对于合并有肝病的患者，不当饮酒更是雪上加霜。ALDH2基因504Lys型同时也会影响硝酸酯酶的活性，使硝酸甘油的无效概率高，此类基因型人群患应慎用硝酸甘油。中国老龄化日趋严重，心脑血管疾病发生率逐渐升高，同时作为一个肝病大国，开展ALDH2基因检测更具有重要的现实意义。个性化用药，精准化治疗，一直以来就是医药界追求的治疗模式。药物安全性的基因组学研究从基因水平的层面在新药开发、个体化医疗及临床合理用药等方面带来了新的气候［8］。2005年美国FDA批准第一个个体化用药基因检测产品上市，2007年国家卫生部将个体化用药基因检测项目列入临床检测目录，通过基因型检测开展个体化用药、精准治疗的序幕正式被拉开。我科通过开展药物相关基因检测工作，为临床药师指导个体化用药提供了有力的检测手段，促进由〃对症下药”到〃对人下药”的转变，更早的提示用药隐患和健康风险，与血药浓度检测一起通过用药前后两种检测手段更好的保障用药的安全性、有效性，使药学服务科学化、专业化、技术化，丰富药剂科的工作职能。【相关文献】李金恒.临床个体化用药中的药物基因组学考虑[J].中国临床药理学与治疗学，2007,12(4):361-365.中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.医疗机构临床基因扩增管理办法[S].卫办医政发(2010)194号.ZuoLJ,GuoT,XiaDY,etal.Alleleandgenotypefre?quenciesofCYP3A4,CYP2C19,andCYP2D6inHan,Uighur,Hui,andMongolianChinesepopulations[J].GenetTestMolBiomarkers,2012,16(2):102-108.严非，夏春华，熊玉卿.CYP2C19基因多态性对药物代谢的影响及其个体化用药[J].中国临床药理学与治疗学，2010,15(8):949-951.华知奋，黄彩梅，鲁衍强，等.MTHFR基因多态性与原因不明复发性流产的相关性研究[J].国际检验医学杂，2017,38(1):16-17魏海