新生儿耐药菌谱及治疗进展

新生儿耐药菌谱及治疗进展唐俊;张拥军Nosocomialinfectioniscommonintheneonatalintensivecareunit.Therapiddevelopmentofperinatalmedicineandmedicaltechnologyinneonatalintensivecareunithasimprovedthesurvivalofprematureinfants.Withthelongerdurationofhospitalization,prematureinfantsexposedtothethreatofnosocomialinfection.Empiricantimicrobialtherapyhasresultedinanincreaseintheproportionofantibiotic-resistantorganisms.Multi-resistanceismainlyfoundinGram-positivebacteria,andVancomycinisthemaintreatment.However,thenumberofVancomycin-resistantbacteriaisincreasing,andthepotentialthreathasbeenaconcern.Gram-negativebacteria,includingcarbapenem-resistantstrains,ismuchmoreominous,andthetreatmentoptionsareextremelylimited.Non-first-linedrugssuchasColistinandTigecyclinearemorefrequentlyused,whileintensivemanagementshouldbedoneinapplicationofthesedrugsonneonatesforsevere【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2013(033)007【总页数】5页(P944-948)【关键词】耐药菌;新生儿;治疗进展【作者】唐俊;张拥军【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科,上海200092;上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科,上海200092【正文语种】中文【中图分类】R722;R453.2200540%1［1］，其中感染是导致死亡的重要原因［1］。新生儿脓毒症感染发病率高，在血培养结果出现之前通常采用经验治疗。母亲产前及新生儿出生后长期使用抗生素，特别是广谱抗生素导致新生儿重症监护室(neonatalintensivecare］显示金黄色葡萄球菌、大肠球菌及革兰阴性杆菌是新生儿血培养的主要菌群，而我国主要以凝固酶阴性葡萄球菌(coagulasenegativeStaphylococci，CoNS)为主［3］。近年来，美国等发达国家频繁报道甲氧西林19［4］新生儿的耐药菌谱及其治疗进展对临床有指导意义。1革兰阳性耐药菌及其治疗革兰阳性耐药菌耐药的葡萄球菌属CoNS是引起新生儿败血症最常见的菌种。表皮葡萄球菌是CoNS最常见的病原，约占临床分离的70%以上溶血葡萄球菌是第二大常见菌种。大多数院内获得性CoNS对甲氧西林耐药是源于mecA基因，而且同时受mecRⅠ、mecⅠ基因的调控。另外，院内获得性 CoNS为多重耐药，如对庆大霉素、利福平、红霉素及克林霉素耐药。因此，协同治疗的选择范围很小［5］。1.1.2耐甲氧西林金黄色葡萄球菌另一类新生儿常见的耐药葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球(methicillin-resistantStaphylococcusauruMRSA)。目前在美国及许多其他国家，MRSA是医源性感染的主要菌种。MRSA借由葡萄球菌染色体盒及mecA基因产生耐药。mecA基因编码青霉素结合蛋白2A，此蛋白对内酰胺酶抗生素有较低的亲和力，因此产生耐药。在新生儿中，金黄色葡萄球菌的定植率约为80%，MRSA占金黄色葡萄球菌的23%。MRSA多为皮肤、眼部血源性感染［6，7］。对芝加哥区域13个新生儿部门的报道［8］显示:149例MRSA31，6侵袭性感染患儿的出生体质量较轻，更容易在治疗中需要肠外营养、中心静脉置管MRSAMRSAMRSA通过皮肤接触由定MRSAMRSA的母婴传播会成为新生儿感染的主要威胁［9］。1.1.3(Vancomycin-resistantEnterococci，VRE)253例NICU的研究［10］10.3%的肠球菌中分离出VREvanAvanB基因，这两个基因簇改变了万古霉素的靶点，阻止万古霉素与细菌细胞壁绑定结合。另一种万古霉素的耐药表型为异质耐药性。值得担忧是，VRE可能对其他革兰阳性菌转移万古霉素的耐药性，尤其是金黄色葡萄球菌。万VRE感染率增高，并可能转移万古霉素的耐药至其他革兰阳性菌［11］。VRE的流行具有地方性，并拥有较高的定植感染率。VRE的定植率因地方不同各不相同，NICUVRE定植相关的危险因素包括腹部及心胸手术、长时间机械通气、使用血管导管、长期住院、极］。病原学研究［13］显示，VRE感染通常由高比例的定植患儿发展而来，因此，只要有一例临床感染即需VRE的大量定植。革兰阳性耐药菌的治疗NICU多重耐药葡萄球菌感染中，主要的治疗药物为糖肽类抗生素。CoNSCoNS中替考拉宁的耐药性［14］。万古霉素作为时间依赖性抗生素，持续性静脉输注是保持最小抑菌浓脉导管［15］。目前，万古霉素的用药方法来自最新修订的美国药物手册［16］，其使用剂量综合考虑了矫正胎龄和出生后日龄的因素，主要目标是保持谷浓度≥5mg/L。2008年，Plan［15］推荐了万古霉素在早产儿中的使用方2515mg/(kg·d)，2030mg/(kg·d)2011年，Oudin等［17］7mg/(kg·d)，之后持续使用30mg/(kg·d)，10～30mg/L10～1589.2%正常。万古霉素的联合用药主要用于治疗难治性革兰阳性菌，例如在糖肽类穿透力较弱的部位如脑脊液等处，或用于对万古霉素不敏感的细菌感染。利福平联合万古霉素能使抗菌活性提高1倍，且减少糖肽类抗菌药物的使用量，降低耐药发生率［18］。利福平对脑脊液的穿透性较佳，能与万古霉素联合使用治疗MRSA引起的脑膜炎。MRSA及中度糖肽类耐药的金黄色葡萄球菌，其对中枢神经系统的穿透性较佳。Kaplan等［19］341所医院的儿童及早产儿就利奈唑胺和万古霉素的疗效及其不良反应进行了研究，结果显示两者对金黄色葡萄球菌的治愈率和病原菌消除率相似，且利奈唑胺的不良反应较少。Kocher等［20］7d10mg/(kg·87d12h1若早产儿或出生7d内的患儿发生药物反应不良也可每隔8h使用1次。MRSA、VRE等)均有强大的杀菌作用。已有一些文献［21］报道达托霉素可用以治疗新生儿持续性葡萄球菌菌血症，但临床上对新生儿的应用仍较少，不良反应包括肌炎和极少见的横纹肌溶解症，因此用药时需监测肌酸激酶的水平。PristinamycinⅠaⅡa30∶70半合成的衍生物，能广谱治疗革兰阳性菌，包括MRSA、VREVRE的有效率与感染部位相关，菌血症发生率为51.9%88.9%－达福普丁在皮肤及院内感染肺炎中，与万古霉素的有效性相同［22］临床上还未在新生儿和儿童中使用奎奴普丁－达福普丁。CeftarolineCeftobiprole级别头孢菌素类抗生素［23］。脂糖肽类相较于糖肽类药效较强，但对耐药的发展潜力较弱，代表药物为奥利万星(Dalbavancin还在完善中，有较长的半衰期，能减少药物使用次数［24］。但仍无新生儿的药代动力学数据。革兰阴性耐药菌及其治疗常见革兰阴性耐药菌属最常见培养出的菌种为大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、黏质沙雷氏菌及阴沟肠杆菌。肠杆菌家族中的大肠杆菌、克雷伯菌种及沙雷菌属至少对一种临内酰胺AmpC酶)，减少抗生素的通透性及使用流出泵去除细胞内的抗生素［25］。2.1.1内酰胺酶(extended-spectrumbeta-lactamase，ESBL)，能水解延长肠杆菌已成为导致社区获得性及医源性感染的重要病原，新生儿属于其高危人群，尤其是ESBL细菌感染的危险因素［25］。ESBL外，产碳青霉烯酶同样获得重视，其中肺炎克雷β－内酰胺类抗生素耐药，常规的敏感性实验不能正确显示其对碳青霉blaKPC-2基因传播的报道［26］。Srinivasan等［27］报道，碳20029%200838%，在2007年克雷伯属分离出8%碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌，而2000年时还不到1%。但在NICU患儿中，较少能分离出对碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌。产新德里金属β－内酰胺酶菌属于碳青霉烯B组，由blaNDM-1 基因编码，blaNDM-1基因伴随其他耐药基因也能对红霉素、利福平及氯霉素等耐药。由于锌在其活部位，也称为金属酶。由于实验室检测的技术局限，较难发现blaNDM-1 基因。金属酶产物能通过圆盘实验发现，blaNDM-1 基因亦能通过特殊的靶基因引物的聚合链反应发现。此类菌的感染与高患病率与病死率相关，已出现泛耐药报道［28］。即在环境中普遍存在，有聚集、自身存在或获得性药物抵抗的倾向。其中多重耐药的铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌在全球范围流行，常在呼吸相关性肺炎培养中被发现。铜绿假单胞菌是此类种属中的常见菌种，也是最常导致严重疾病的菌种。它本身对许多常见抗生素耐药，如氨基糖苷类、喹诺酮类及碳青霉素类抗生素等。获得性耐药并不少见，然而多重耐药在新生儿中较少见。罗瑞桦等［29］对NICU内73实验室检查缺乏特异性。研究［30］表明，NICU设备(暖箱、操作台等)及医护人员双手为铜绿假单胞菌的重要来源。同样，作为非发酵菌，碳青霉烯类耐药的鲍曼菌NICU62%33.3%，52NICU素，单变量分析显示广谱的抗生素使用也是一项危险因素［31］。耐药革兰阴性杆菌感染的治疗ESBL药物。报道［32］显示相较于头孢类抗生素，碳青霉素类能较快溶菌，释放较少4000～225000IU/(kg·d)，为避免75000IU/(kg·d)，需监测血浆浓度，使血浆峰浓度达到10～15mg/L［33］。在体外实验中，黏菌素仍是一些多重耐药及对碳青霉烯类90%～100%［34］，其可能是唯一Lee［35］16β－37［36］50%90%细菌生长0.5mg/L和8mg/L可以考虑用作非发酵菌新生儿呼吸机相关性肺炎的辅助疗法［37］。体外药敏试验［38］100%，替吉环素抑制50%和90%Ndm-1 产的肠杆菌属细菌生长的最小抑菌浓度分别为1和4mg/L牙齿着色，因此只有在无其他药物使用时才考虑此药。耐药菌的控制措施相对于治疗耐药菌，预防菌种传播也十分重要。NICU部门爆发感染通常借助医疗工作者的手部交叉感染，手部卫生策略是预防院内感染最重要的措施，其他重要的产生明显的作用［4］。总结治疗多重耐药革兰阳性菌的药物较以前增多，但目前治疗革兰阴性耐药菌的药物较少。碳青霉烯类抗生素仍是治疗多重耐药革兰阴性菌的主要选择，但其耐药菌的出现提示是否需考虑使用一些非临床一线药物类，例如多黏菌素。［参考文献］［1］AcquahSE，QuayeL，SagoeK，etal.Susceptibilityofbacterialetiologicalagentstocommonly-usedantimicrobialagentsinchildrensepsisattheTamaleTeachingHospita］.BMCInfectDi，2013，18(13):89－89.［2］BizzarroMJ，GallagherPG.Antibiotic-resistantorganismsinneonatalintensivecareunt］.SeminPerinato，200731(1):2－32.［3］2012［4］IsaacsD.Unnaturalselection:reducingantibioticresistanceinneonatalunit［］.ArchDisChildFetalNeonatald200691(1):774.［5］，2004［6］JohnsonAP，SharlandM，GoodallCM，etal.Enhancedofmethicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA)bacteraemiainchildrenintheUKandIrelad］.ArchDisChil，2010，95(10):781－785.［7］LessaFC，EdwardsJR，Fridkinal.Trendsinincidenceofonsetmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfectioninneonatalintensivecareunits:datafromtheNationalNosocomialInfectionsSurveillanceSystem，1995－2004Infect，28(7):577－581.［8］GerberRC，ScottMV，etal.Managementofoutbreaksmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfectionintheneonatalintensivecareunit:aconsensusstatemet］.InfectControlHospEpidemiol，2006，27(2):139－145.［9］ChenKT，HuardRC，Della-Lattaal.Prevalenceofmethicillinsensitiveandmethicillin-resistantStaphylococcusaureuspregnantwomenGynecol，2006，108(3Pt1):482－487.［10］NationalNosocomialInfectionsSurveillanceSystem.NationalNosocomialInfectionsSurveillance(NNIS)SystemReport，datasummaryfromJanuary1992throughJune2004，issuedOctober2004InfectContro，2004，32(8):470－485.［11］ZirakzadehA，PatelR.Vancomycin-resistanttreatmentClin，81(4):529－536.12］SoodS，MalhotraM，DasBK，etal.Enterococcalinfectinsantimicrobialresistane］.IndianJMedRe，2008，128(2):111－121.［13］DuchonJ，GrahamIiial.Epidemiologyofenterococciinaneonatalintensivecareui］.InfectControlEpidemiol，2008，29(4):374－376.［14］HopeR，LivermoreDM，Brickal.Non-susceptibilityamongstaphylococcifrombacteraemiasintheUKandIreland，2001－06AntimicrobChemother，2008，62(Suppl2):65－74.［15］PlanO，CambonieG，BarbotteE，etal.Continuous-infusionvancomycintherapyforpretermneonateswithsuspectedordocumentedGram-positiveinfections:anewdosagescheduleDisChildNeonatalEd，2008，93(6):418－421.［16］TrisselLA.Handbookoninjectabledrugs［M］.15ed.Bethesda:AmericanSocietyofHealth-SystemPhamacists，2009.［17］OudinC，VialetA，etal.Vancomycinprescriptionneonatesandyounginfants:towardasimplifiedDisChildFetalNeonatal［18］甲氧西林金黄色葡萄球菌体外抗菌活性的研究，2007［19］KaplanSL，DevilleR，etal.LinezolidversusvancomycinfortreatmentofresistantGram-positiveinfectionsinchidn.PediatrInfectDisJ2003，22(8):677685.［20］KocherS，MüllerW，ReschB.Resch.Linezolidtreatmentofnosocomialbacterialinfectionwithmultiresistantpathogensinpreterminfants:asystematicreviw］.IntJAntimicrobAgents，2010，36(2):106－110.［21］Cohen-WolkowiezM 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