研究生医学肿瘤学一,二章课件

肿瘤学第一章绪论

肿瘤基本概念

一、肿瘤的定义

肿瘤(tumor)是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致细胞的异常增生而形成的新生物。二、良性肿瘤与恶性肿瘤肿瘤可分为良性肿瘤与恶性肿瘤。良性肿瘤生长能力有一定限度，通常为局部膨胀性生长，生长速度比较缓慢，它可以压迫邻近组织器官，但通常不致侵蚀破坏邻近组织，也不向远处转移，因此危害性较小。恶性肿瘤

生长为自主性，不受机体限制，生长旺盛无止境，并且有侵袭性（向周围组织浸润）及转移性，如未经有效治疗，通常导致死亡。四、癌、肉瘤和白血病

癌（carcinoma）来源于上皮。如皮肤癌、食管癌、胃癌等

恶性肿瘤

肉瘤(sarcoma)来源于间胚叶(malignancy)或结缔组织。如骨肉瘤、淋巴肉瘤、血管肉瘤等

白血病(1eukemia)来源于造血系统。如粒细胞白血病和淋巴细胞白血病等。

五、癌症

癌症(cancer)泛指所有的恶性肿瘤，由古希腊的Hippocrates所命名，意即有爪样突起、横行侵犯的螃蟹。应与来源于上皮狭义的癌（carcinoma）区别。

第一节对肿瘤认识发展的历史

一、中医对肿瘤的认识

在殷周时代，

甲骨文上就已记有“瘤”的病名。两千多年前的《周礼》一书中也有肿瘤的记载，称之为“肿疡”。“癌”字自明代开始使用。用“癌”字来翻译“cancer”，指各种恶性肿瘤，始于19世纪末和20世纪初。中医认为肿瘤的发生是由于气血凝滞。1、体液学说公元前600年，古希腊的Hippocrates开始描述了发生于胃和子宫的恶性肿瘤，称之为癌症“cancer”。Hippocrates认为癌症是由体液中的黑胆汁积聚而成，创立了体液学说。他把肿瘤分成浅表性生长和隐匿性生长两大类。公元200年开始的盖伦时代，体液学说有了充分发展。盖伦认为体液在体内到处流动，癌症也可以在身体各部分发生。盖伦之后的1000多年间对于肿瘤的本质并没有新的提高。

3、病毒致癌学说1908年，丹麦病理学家Ellermann和Bang发现一种鸡的白血病能通过无细胞的滤液由病鸡传给健康鸡。1911年美国病理学家Rous证实鸡Rous肉瘤——Rous肉瘤病毒1964年Epstein和Barr证实EB病毒——Burkitt淋巴瘤。20世纪70年代以后证实乙肝病毒——原发性肝癌、人乳头状瘤病毒——宫颈癌，人T细胞白血病病毒——成年人T细胞白血病——病毒致癌学说确立5、突变致癌学说20世纪初期，荷兰植物学家HugodeVries和德国动物学家TheodorBoveri提出了突变学说来解释肿瘤的起源。

1969年美国科学家RobertHuebner和GeorgeTodaro在美国科学院院刊发表了癌基因(onecogene)假说。1975年第一个病毒癌基因Src被成功分离，并且在人和动物的正常细胞中也找到了Src基因的存在。

20世纪70年代末期进入癌基因研究的黄金时期，至今已先后分离了一百多种癌基因，并且证实这些癌基因大多参与细胞内信号传递通路，许多本身就具有激酶或转录因子活性，它们在基因水平的突变导致其功能的异常活化，从而促使细胞持续生长和增殖而使细胞发生转化。

70年代Knudson根据视网膜母细胞瘤家谱分析提出了二次突变学说1986年人类第一个抑癌基因——视网膜母细胞瘤的致病基因Rb成功地克隆出来迄今为止，已有30余种抑癌基因被鉴定或克隆出来。这些抑癌基因参与细胞的信号传递系统，在正常情况下对DNA的复制、细胞的生长和增殖起着监控作用，它们在基因水平上的突变和因此而导致其编码蛋白质功能的丧失是肿瘤细胞生长失控的重要原因。

——突变致癌学说确立20世纪70年代末期肿瘤是一种环境因素与遗传因素相互作用导致的一类疾病，肿瘤的发病是一个多因素、多阶段、多基因变异累积的复杂的病变过程肿瘤发病机制研究发展史古代体液学说20世纪初化学致癌学说病毒致癌学说实验肿瘤学诞生

20世纪中叶物理致癌学说20世纪中叶基因突变致癌学说

多因素、综合致癌理论20世纪后叶多阶段、（癌变多阶段

多基因变异

分子模型建立）一、流行病学状况全世界恶性肿瘤的发病率和死亡率正在逐渐上升，恶性肿瘤已经成为人类死亡的第一位或第二位原因。全世界每年约有1000万新发恶性肿瘤病人，每年约有600～700万人死于恶性肿瘤。中国每年约有160万新发恶性肿瘤病人，每年约有130万人死于恶性肿瘤。根据1997～1998年WHO和美国临床肿瘤学会(ASCO)的有关资料：全世界恶性肿瘤死亡约占总死亡总数的12%。

发达国家为22.3%

发展中国家为9.5%

中国为17.9%（90-92年的统计资料）我国常见的恶性肿瘤主要为肺癌胃癌肝癌食管癌结直肠癌乳腺癌鼻咽癌白血病宫颈癌2004-2005年我国恶性肿瘤发病率(前5位)抽样调查结果

城市地区农村地区

男女男女肺癌乳腺癌胃癌胃癌胃癌肺癌肝癌肺癌肝癌胃癌胃癌肝癌结直肠癌结直肠癌食道癌食道癌食道癌肝癌结直肠癌结直肠癌

我国恶性肿瘤的发展趋势肺癌、结直肠癌和乳腺癌——发病和死亡有上升趋势宫颈癌和鼻咽癌——发病和死亡有下降趋势CACancerJClin.2005;55(2):74-108

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恶性肿瘤发病率和死亡率逐渐上升的主要原因1、随着工业化的发展，环境里的致癌物愈来愈增多。空气和水的污染、吸烟、不良生活习惯包括膳食的不平衡、以及食品添加剂和某些药物的滥用。2、随着医学的发展，过去许多严重威胁人类健康的急性传染病、寄生虫病、营养不良和新生儿死亡等由于找到了病因，采取了适当的预防措施和有效的治疗，因而得到的控制。它们的发病率和死亡率都已大大下降.

3、由于生活水平的提高和医药卫生工作的发展，人们的平均寿命延长了。

4、由于现代医学科学的发展，有了比较精确的现代化诊断方法。再加上肿瘤学知识的普及，肿瘤诊断率有所提高。

二、肿瘤的发病机制

过去

现代物理多步骤化学单一因素综合病毒致癌学说致癌理论突变多因素三、肿瘤的诊断与治疗（一）、肿瘤的诊断目前肿瘤的诊断仍然依赖于1、临床检查2、细胞和组织学（病理学）检查、3、内窥镜检查

4、影像学检查、5、实验室检查

近十多年来内窥镜、影像学和实验室检查技术有了迅速发展，为肿瘤的早期发现起到了重要的作用。内窥镜检查技术纤维电子扩大电子超声内窥镜微型摄象机影像学检查技术

CT、MRI、PET(positronemissiontomography)

技术的出现。实验室检查技术

肿瘤标志物在临床诊断中的应用。PCR技术、基因芯片技术及其他基因检测手段可以比较准确地反映肿瘤组织或体液中一些基因的变化，对肿瘤的诊断、指导治疗及预后判断具有一定意义。如何发展特异性更强、灵敏度更高的分子和免疫诊断及预后指标，通过对各种肿瘤基因表达谱的研究使目前临床上应用的TNM分期发展成为TNMG(G代表基因的变异)分期，将是未来肿瘤诊断学研究的一个方向。

（二）肿瘤的治疗人们曾普遍认为癌症是“医学的失败”，患上癌症便是被判了死刑。随着科学技术的发展，对癌症的认识日益深化，目前认为癌症是一种可防可治的疾病。WHO在80年代已明确提出防治肿瘤的“三个1/3战略”：1、1/3的肿瘤是可以预防的2、1/3的肿瘤通过现有的诊治手段，早期发现是可以治愈的。3、1/3的肿瘤合理运用现有的医疗方法，可

提高疗效，减轻痛苦，延长生存期。肿瘤治疗的常用手段近年来肿瘤治疗的进展主要表现在1、强调采用循证医学指导下的个体化多学科综合治疗。2、强调生存率与生活质量并重原则3、各学科自身研究的深化，如（1）外科手术的精细化和微创化；（2）新的和更好的化疗药物的不断出现；（3）新的放射治疗技术如3维适形治疗、超分割或加速分割技术。4、新的治疗方法不断出现生物治疗（免疫和基因治疗等）

靶向治疗（targetedtreatment）介入治疗物理治疗（激光、微波、超声、射频等）值得注意的是尽管近年来出现不少新的治疗手段，但就治疗效果而言，这些新方法的地位尚不能取代手术、放疗和化疗三大传统手段，

在今后相当长的一段时间内，手术、放疗和化疗仍是肿瘤治疗的基本手段。早期发现、早期诊断和早期治疗仍是提高肿瘤治疗效果的关键。四、我国的肿瘤研究直到20世纪初我国的肿瘤治疗仍以中医中药为主。中医对肿瘤的治疗强调了调节和平衡的原则，通过整体调节和功能调节等方法恢复和增强机体内部的抗病能力，从而达到阴阳平衡治疗疾病的目的，具有与西医治疗不同的特点，如能恰当地融合到西医对肿瘤的综合治疗中，可提高肿瘤治疗效果。我国西医治疗肿瘤的专门医疗机构始于1931年上海的镭锭治疗院，到50年代末期进入一个发展的高潮，全国各地纷纷成立肿瘤研究所和肿瘤医院，许多综合性医院设立了肿瘤科或放疗科，肿瘤防治的队伍日益壮大，诊疗水平不断提高，治疗效果也有所提高。我国肿瘤防治有特色的工作1、于70年代建立的肝癌、食管癌、鼻咽癌、大肠癌、胃癌、肺癌和宫颈癌高发现场及全国范围内开展的大规模流行病学调查，在肿瘤的一、二级预防方面也取得了不少令人瞩目的成绩。2、上海的汤钊猷、吴孟超教授在肝癌的手术治疗方面的工作走到了国际先进的行列。3、近些年上海第二医科大学王振义和陈竺教授在白血病分化诱导治疗的机制研究方面取得了国际领先的成就。第二章肿瘤多因素多步骤发病机制大量事实证明，肿瘤的发生与的基因异常有着密切的联系：

（1）肿瘤易感性具有家族遗传倾向，如视网膜母细胞瘤、乳腺癌、大肠癌等；（2）多种致癌因素如病毒、电离辐射、化学致癌剂都可引起基因改变；（3）多种与细胞基本生命活动有关的基因改变都会使细胞发生一系列的变化而导致肿瘤；（4）许多肿瘤的发生率往往随着年龄的增长和遗传稳定性的降低而增长；（5）许多肿瘤细胞克隆具有特征性的染色体改变。因此大多数学者认为肿瘤是一种基因疾病。通过肿瘤遗传家系们分析、流行病学以及大量动物实验研究证明肿瘤的发生受遗传因素的影响，肿瘤是一种环境因素与遗传因素相互作用导致的一类疾病：

正常体细胞在多种致癌因素的作用下，发生多种基因突变，引起基因表达紊乱，从而影响细胞的生物学活性，经过多阶段的形态学变化逐渐形成肿瘤细胞。肿瘤的发病是一个多因素、多阶段、多基因变异累积的复杂的病变过程。无论是在自然还是在实验条件下，绝大多数肿瘤的发生都是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。

外源性因素：化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌毒素等。

内源性因素：机体免疫状态、遗传素质、激素水平和DNA损伤修复能力等。人的一生不可避免地接触各种致癌物，致癌物同时或相继作用于机体后，可表现为累积和协同作用，在一定机体条件状态下（如易感性高、免疫力低下等），导致肿瘤的发生。第一节化学致癌

化学因素与人肿瘤的关系的起源：

1775年英国的内科医生PercivalPott发现长期清扫烟囱的男孩容易发生阴囊癌而提出肿瘤的发生与环境因素有关。

1918年日本的Yamigiwa和Ichikawa给兔耳长期涂抹煤焦油诱发肿瘤成功。1933年英国的JamesCook等成功地分离出了煤焦油中的致癌成分——苯并芘(benzopyrene)。以后有许多科学家进一步证明多种化学致癌物与动物肿瘤的关系。

随着现代工业的迅速发展，新的化学物质与日俱增，是恶性肿瘤发病率上升的重要原因。目前认为凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质，称为化学致癌物(chemicalcarcinogen)，近几年，通过肿瘤流行病学与病因学研究证实，对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关。一、化学致癌物的分类根据化学致癌物的作用方式可将其分为直接致癌物、间接致癌物、促癌物三大类。1、直接致癌物是指这类化学物质进入机体后能与体内细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学致癌物。

特点：致癌力较强、致癌作用快速。如各种致癌性烷化剂、亚硝酰胺类致癌物等。2、间接致癌物是指这类化学物质进入体内后需经体内微粒体混合功能氧化酶活化，变成化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。这类化学致癌物广泛存在于外环境，常见的有：致癌性多环芳烃、芳香胺类、亚硝胺及黄曲霉毒素等。

3、促癌物又称为肿瘤促进剂(tumorpromotingagent)。促癌物单独作用于机体内无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。常见的促癌物有：巴豆油(佛波醇二酯)、糖精及苯巴比妥等。

根据化学致癌物与人类肿瘤的关系又可分为1、肯定致癌物(definedcarcinogen)经流行病学调查确定且临床和科研证实对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系。2、可疑致癌物(suspectedcarcinogen)缺乏流行病学致癌证据，具有体外转化能力，且接触时间与发癌率相关，动物致癌实验阳性，但结果不恒定。3、潜在致癌物(potentialcarcinogen)一般在动物实验中可获某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性。

二、化学致癌物的代谢活化前(间接)致癌物(precarcinogen)

（不活泼）体内代谢近致癌物(proximatecarcinogen)

（活泼、寿命短）转变成带正电荷亲电子终致癌物(ultimatecarcinogen)终致癌物与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子共价结合而导致它们的损伤，从而引起细胞癌变。在间接致癌物的代谢活化过程中涉及到一系列的酶类。其中最重要的活化酶是混合功能氧化物系统。这类酶系统包括细胞色素P450细胞色素P448细胞色素P450是一个超基因家族，哺乳动物细胞色素P450超基因家族至少可分成10个家族，包含有100多个基因。细胞色素P450是外源性化学物质体内生物转化最主要的代谢酶。细胞色素P450主要存在于内分泌组织、平滑肌组织、肝、肾、肺、脑及脂肪组织中的滑面内质网上，在线粒体中也可检测出一些细胞色素P450的活性。细胞色素P450通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合以及水解，从而使致癌物活化或代谢成水解产物排出体外，因此该酶系统对化学致癌物的代谢具有两重性。目前认为细胞色素P450基因的多态性是肿瘤易感性的一个重要方面。间接致癌物代谢活化过程是多种酶类参与的过程。同一种酶类对不同类型的化学致癌物的代谢可能有不同的作用——即酶的作用方式取决于化学致癌物的结构以及代谢产物与细胞大分子结合的特性。

三、DNA加合物的形成

致癌物经过酶活化最终形成带有亲电子基团的终致癌物后，可与细胞的生物大分子结合，其中DNA是终致癌物攻击的主要目标。终致癌物与DNA结合导致DNA的化学修饰chemicalmodification)，形成致癌物—DNA加合物。

DNA非共价键（体外实验）

+

致癌物或共价键（体内）DNA加合物碱基替代、缺失、插入、颠换

DNA损伤码突变、点突变、碱基错配DNA单链、双链断裂DNA复制与转录异常

体细胞恶变DNA加合物既是一种效应标志物，同时又是一种暴露标志物，因此在生物监测中具有特别的意义。近年来应用不同的方法可以从细胞或体液中检测加合物的水平，以此作为人体暴露致癌物的标志。目前较为常用的检测方法主要有：免疫法、荧光法和32P-后标记法等

如应用免疫亲和纯化联用高效液相色谱测定尿液中黄曲霉毒素B的鸟嘌呤加合物从而对人体接触黄曲霉毒素的状况可以进行评价。四、遗传因素影响对致癌物的敏感性由于间接致癌物需要通过酶介导的代谢活化而形成终致癌物，所以遗传因素对酶体系活性的影响将影响到致癌物的代谢活化。如多环芳烃类化合物(PAH)是环境（特别是香烟烟雾）最重的一类致癌物，其体内代谢活化主要由细胞色素P450lAl(CYPlAl)基因编码的芳香烃羟化酶(AHH)完成。AHH在组织细胞内的浓度越高，该组织对化学致癌物3，4-苯并芘的敏感性越强。CYPlAl有两个多态位点，研究表明MspI多态突变型纯合子和Ile／Val多态的Val／Val型增高酶的活性，为肺癌的高危险因素之一，被称为肺癌易感基因。

五、化学致癌物诱发的肿瘤与特定基因改变有关

化学致癌物攻击的靶为细胞的癌基因和抑癌基因，从而引起癌基因的激活和抑癌基因的灭活。化学致癌物诱发的肿瘤常表现为特定基因位点的改变，即这种特定基因位点的改变与化学致癌物类型有关，或与肿瘤类型有关。如

1、在人肺癌K—ras基因常见G→T的改变，而结肠癌中K-ras基因则常呈G→A变化。2、p53的突变热点是外显子5至8，在结肠癌中p53主要的突变类型为G→A，而在原发性肝癌中主要是密码子249G→T转换，这种特定位点改变主要见于中国或南非肝癌病人，被认为与黄曲霉毒素的暴露有关。六、化学致癌物的累积和协同效应致癌物同时或相继作用于机体后，可表现为1、累积作用(summationeffect)当两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和2、协同作用(synergisticeffect)当同时暴露于几种致癌物，对靶器官有协同效应，其复合效应大于单独作用之和。因此，化学致癌作用与致癌物的剂量有关。七、常见的化学致癌物（一）多环芳香烃类主要有3,4-苯并芘l,2,5,6-双苯并芘甲基胆蒽二甲基苯蒽等存在于外环境中（煤焦油、烟草烟雾、煤烟、工业废气）。薰、烤制食品中含有3,4-苯并芘。（二）芳香胺与偶氮染料主要有

存在于2-萘胺、联苯胺人工合成染料二甲基偶氮苯(奶油黄)着色剂2-乙酰氨基芴除草剂4-氨基偶氮苯等防氧化剂等（三）亚硝胺类1、亚硝酰胺为直接致癌物，

如甲基亚硝基脲、甲基硝基亚硝基胍。2、亚硝胺为间接致癌物，1)脂肪簇亚硝胺:二甲基亚硝胺、二乙基亚硝胺等2)环状亚硝胺:亚硝基哌嗪、亚硝基吗福林等

亚硝胺类的存在方式有两个显著的特征。

一是广泛存在于空气、水、香烟烟雾、熏烤肉类、咸鱼、油煎食品、酸菜和淹制品中。

二是环境中存在很多可以合成亚硝胺的前身物质。如亚硝酸盐、硝酸盐、二级胺等普通存在于肉类、蔬菜、谷物、烟草、酒类及鱼类中。亚硝胺前身物质在酸性环境中易于合成亚硝胺。第二节物理致癌电离辐射是最主要的物理性致癌因素，主要包括1、以短波和高频为特征的电磁波的辐射2、电子、质子、中子、α粒子等的辐射

DNA

电离辐射（自由基）DNA单链断裂及碱基结构改变染色体畸变（重复、互换、倒位、易位等）基因异常表达，体细胞恶变。紫外线可引起皮肤癌DNA

紫外线

嘧啶二聚体

缺乏切除嘧啶二聚体的修复酶(着色性干皮病）

基因结构改变、DNA复制错误皮肤癌

第三节致瘤病毒

病毒在肿瘤病因学中的作用已有100多年的研究历史。实验证据表明某些病毒确实与人类某些恶性肿瘤有关。

1908年Ellermann和Bang发现一种鸡的白血病能通过无细胞的滤液由病鸡传给健康鸡。1911年美国病理学家Rous证实鸡Rous肉瘤——Rous肉瘤病毒1964年Epstein和Barr证实EB病毒——Burkitt淋巴瘤。随着20世纪分子生物学的蓬勃发展，病毒癌基因相继被克隆，功能被阐明。对病毒致瘤分子机制有了进一步认识。一、致瘤病毒的概念及主要特征与肿瘤有关的病毒可分为致瘤性DNA病毒和致瘤性RNA病毒两大类。与动物或人类肿瘤有关的致瘤性DNA病毒有5大类：乳-多-空病毒类、腺病毒类、疱疹病毒类、乙型肝炎病毒类以及痘病毒类。致瘤性DNA病毒的共同特征：病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，相关的癌基因多整合至宿主细胞DNA上。研究证明：某些DNA病毒在染色体上的定位具有倾向性。DNA病毒感染宿主细胞之后，根据宿主细胞的性质可以分为允许性细胞(permissivecell)是指当DNA病毒感染宿主细胞后它能够复制并最终导致细胞的死亡。这种细胞往往是病毒的自然宿主。非允许性细胞(non-permissivecell)。是指当病毒感染与其无关的种属细胞时，病毒复制的效率很低，甚至完全不能复制，但细胞能够存活。允许性细胞的感染又称为裂解性感染(1yticinfection)；非允许性感染又称为流产性感染(abortiveinfection)。与禽类、哺乳类动物和人类肿瘤有关的致瘤性RNA病毒主要是逆转录病毒。致瘤性RNA病毒的分类有多种原则，根据病毒的形态，基因组结构是否完整，致瘤潜能及致瘤机制的不同，具有不同的分类方式。根据病毒形态可分为A、B、C、D四种类型，与肿瘤有病因学联系的逆转录病毒主要是C型，其次是B型。A型可能为B、C型病毒的不成熟形式，D型病毒是从恒河猴乳腺中分离出来的，目前还未证明它的致瘤作用。根据病毒基因组结构是否完整，又可将其分为1、非缺陷型RNA致瘤病毒无需辅助病毒，可以产生完整的病毒颗粒。2、缺陷型RNA致瘤病毒基因组结构常具有缺陷，最常见的缺失为poi与env基因的缺失，但是却含有与病毒致瘤相关的癌基因。这类缺陷型RNA致瘤病毒需要在辅助病毒的协助下才能形成完整的病毒颗粒。

根据RNA病毒在动物体内的致瘤潜伏期和体外转化细胞的能力，还可分为1、急性RNA致瘤病毒诱发动物产生肿瘤的潜伏期一般为3-4周，并具有在体外转化细胞的能力。2、慢性RNA致瘤病毒在动物中潜伏期较长，一般4-12个月才能诱发肿瘤，对体外培养的细胞无转化能力；当这类病毒整合到宿主细胞基因组内，由于病毒基因组末端长末端重复序列(LTR)的插入，位于LTR内的病毒启动子或增强子致使细胞内某些邻近的原癌基因过度表达可导致细胞癌变。

根据RNA病毒基因组结构和致瘤机制不同，进一步将其分为1、转导性逆转录病毒(transducingretroviruses)具有病毒癌基因(v-onc)，能转导人宿主细胞，属于急性RNA致瘤病毒，其基因组结构不完整性，属于缺陷型RNA致瘤病毒，这种病毒的致瘤性与其基因组中含有病毒瘤基因有关。2、顺式激活逆转录病毒(cis-activatingretrovirus)病毒的基因组不含病毒癌基因，但其整合至细胞基因组后能激活近旁细胞癌基因，属于慢性RNA致瘤病毒。这一类逆转录病毒虽不携带病毒癌基因，但也能在体外转化细胞，诱发恶性肿瘤。3、反式激活逆转录病毒(trans-activatingretrovirus)通过其编码的转录调节蛋白而激活同基因组的细胞基因和(或)病毒基因，病毒本身无病毒瘤基因，但可通过反式激活其他基因而致瘤。

二、与人类肿瘤相关的致瘤病毒估计人类肿瘤的20％与病毒有关，与人类肿瘤发病相关的致瘤性DNA和RNA病毒主要有乳头状瘤病毒、乙型肝炎病毒、EB病毒、人类T细胞白血病病毒(HTLV)等。1、乳头状瘤病毒（HPV）与宫颈癌HPV有80多个亚型，但与人宫颈癌发病相关的两个亚型是

HPVl6和HPVl8。在大约90％的宫颈癌组织中可检测到这两型核酸的同源序列，而且可以检测到E6和E7的转录产物，现认为E6和E7是HPV的癌基因。研究证明，E6和E7蛋白产物可以与p53结合、与RB结合，从而导致这两种重要的抑癌基因蛋白产物失活或降解。2、乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌HBV与原发性肝细胞癌的发生有密切关系，HBV的感染与肝癌的发生率呈平行关系；多数肝癌组织内有HBVDNA以及HBV病毒的HBx。近年来的研究证明原发性肝癌中p53突变率很高；

HBV感染以及暴露于黄曲霉毒素被认为是原发性肝癌发病的主要原因。3、EB病毒（EBV）与鼻咽癌EBV与多种人类肿瘤相关。其中关系最明确的是Burkitt‘s淋巴瘤以及鼻咽癌。鼻咽癌病人的血清中有高滴度的EBV抗体，鼻咽癌活检组织中有EBV的核酸存在，并且有潜伏膜蛋白(LMPl)表达。

4、人类T细胞白血病病毒(HTLV)与人类T细胞白血病

目前已知的与人肿瘤相关的逆转录病毒有

HTLV和成人T细胞白血病病毒(ATLV)。

ATLV又称为Ⅰ型HTLV，与HTLV有序列上的同源性，属于同一家族。

HTLV的基因组结构为典型的逆转录病毒基因组结构，保留完整的结构基因，本身不携带癌基因，编码两个反式调节蛋白Tax及

Rex。Tax基因可在转基因鼠中诱发多发性间质肿瘤。

三、致瘤病毒致瘤分子机制近年来随着对病毒致瘤研究机制的不断深人，发现病毒可以通过多种方式影响细胞的生长繁殖与恶性转化（一）病毒编码产物模拟细胞内分子信号

许多病毒可以编码从受体到核蛋白这一信号转导通路中的细胞信号转导模拟分子，急性逆转录病毒编码了许多与细胞内信号转导模拟分子：如酪氨酸激酶生长因子受体，激素受体，G-蛋白，非受体酪氨酸激酶、丝／苏氨酸激酶、核蛋白类似物等，它们由于基因突变或不适当的表达获得模拟持续性活化信号，结果导致了细胞的生长繁殖异常。（二）病毒编码产物激活细胞信号转导途径

在对致瘤病毒分子机制的研究中，已发现许多病毒癌基因及细胞癌基因所编码的蛋白产物是重要的信号转导分子。某些致瘤病毒编码的致瘤蛋白可能以特定的方式激活细胞内的信号转导通路，这种信号转导通路的异常激活可导致细胞增殖活性等一系列细胞表型的改变，是病毒致瘤重要分子机制

。EBV病毒编码产物激活细胞信号转导途径

潜伏膜蛋白1(1atentmembraneproteinl，LMPl)是目前已被确证具有癌基因功能的EBV编码的潜伏膜蛋白。

LMP-1通过活化的肿瘤坏死因子受体家族中的

CD40，介导信号转导而参与肿瘤的发生与发展。

LMP-l可通过肿瘤坏死因子受体相关因子TRAF(tumornecrosisfactorreceptorassociatedfactor)

诱导EGFR表达新近研究还提示LMPl可经JAK／STAT而介导信号转导，具体机制尚不清楚

（三）病毒编码产物对细胞周期的干预调控

1、病毒编码产物对CyclinDl的调控CyclinD1

是细胞周期调节的重要癌基因。致瘤病毒产物对CyclinDl的调节，可通过多种途径，其中之一是通过信号转导途径调节CyclinDl

启动子的活性，来调节CyclinDl的表达，后者导致细胞周期G1／S期限制点的失活。2、病毒编码产物对细胞依赖性周期蛋白激酶抑制物（cyclin-dependentkinaseinhibitor，

CKI）的调控。3、病毒编码产物对pRb的灭活

4、病毒编码产物对p53的灭活

第四节遗传因素1、恶性肿瘤的种族分布差异、家族聚集现象、2、遗传性缺陷易致肿瘤形成3、许多肿瘤的发生率往往随着年龄的增长和遗传稳定性的降低而增长提示遗传因素在肿瘤发生中起重要作用

一、两次突变学说70年代Knudson根据视网膜母细胞瘤家谱分析提出了两次突变学说。

家族性视网膜母细胞瘤第一次突变发生于生殖细胞，第二次突变发生于体细胞，发病年龄早，肿瘤表现为多发性和双侧性。

散发性视网膜母细胞瘤的两次突变都发生于体细胞，发病年龄较晚，肿瘤多为单发或单侧。第一次突变发生于某一等位基因（或称第一等位基因），第二次突变发生于第一次突变的等位基因（或称第二等位基因），两次突变使抑癌基因失活导致癌变。到86年视网膜母细胞瘤基因（Rb）克隆成功，进一步从分子水平支持了两次突变学说。两次突变学说不仅可以解释少见的遗传型肿瘤，也为常见肿瘤的遗传易感性的研究提供了一个很好的模型。二、常见的遗传性肿瘤综合征

遗传性肿瘤综合征是指有恶性倾向的癌前病变。它具有综合的症状，共同特点都是良性病变，并且是多发性的。发生恶变的年龄比同一器官的恶性肿瘤的发病年龄要早得多常见的遗传性肿瘤综合征

综合征基因染色体肿瘤类型乳腺/卵巢综合征BRCA117q12乳腺癌、卵巢癌家族性腺瘤样肠息肉APC5q21结直肠癌遗传性非息肉性结肠癌MLH13p21结直肠癌MSH22p22结直肠癌Li-Fraumeni综合征p5317p13肉瘤、乳腺癌、脑瘤视网膜细胞瘤Rb13q14视网膜细胞瘤、肉瘤Wilms瘤WT111p13胚胎肾细胞瘤丙种球蛋白缺乏综合征X白血病

三、基因多态性与肿瘤的遗传易感性研究表明某些肿瘤的表型与CyclinDl的多态性具有相关性。作为G1／S期行进的重要调节蛋白，CyclinDl的异常表达与多种肿瘤的发生、发展及预后有关。近年来发现：CyclinDl基因存在单个碱基多态性(241密码子)，可产生两种不同的转录本，两者在不同肿瘤的发生、发展中可能具有不同的作用。非小细胞性肺癌

基因为AA／AG型的患者比基因为GG型的患者局部复发率高5倍；遗传性非息肉性结肠癌

基因为AA／AG的患者发病年龄较基因型为GG者提早9-11岁。胃癌是由环境因素和遗传因素共同引起的恶性肿瘤。近年来基因多态的研究显示：胃癌的遗传易感性与

免疫相关基因多态、酶类基因多态、癌基因和抑癌基因多态关系密切。幽门螺杆菌(HP)是胃癌的主要环境致病因素，已有大量事实说明宿主的HLA基因多态性在决定宿主对HP感染所致疾病的敏感性方面起重要作用。

四、易感基因与肿瘤的遗传

家族性乳腺癌与BRCAl和BRCA2基因的突变以及8号染色体短臂上的基因缺失有关。遗传性非息肉型结肠癌与MLHl、MSH2、MSH6、PMSl和PMS2基因的的突变有关。肺癌具有家族聚集现象，提示肺癌的发病率具有遗传易感性。细胞色素P450lAl(CYPlAl)基因的多态性影响芳香烃羟化酶的活性，而对多环芳烃类化合物的敏感性增高，是肺癌的易感基因。

第五节肿瘤发病的多阶段无论是在自然还是在实验条件下，绝大多数肿瘤的发生都是一个受多因素作用，表现为多阶段的复杂过程。从致癌因素作用于正常细胞到形成临床上可检测的肿瘤往往需要经过一个很长的潜伏期，从而提示一个正常细胞转化为恶性表型之前必须经历多种变化。一、癌变二阶段学说

40年代Berenblum等的皮肤癌动物实验：苯并芘（小剂量）一年后小鼠皮肤仅几只癌变巴豆油数月后小鼠皮肤偶见癌变苯并芘（小剂量）巴豆油数月后小鼠皮肤许多癌变

Berenblum等根据皮肤癌动物实验结果提出癌变至少由两个既有区别又有联系的阶段构成：第一个为特异性的激发阶段，由使用一次小剂量的致癌物所引起，使正常细胞转变为

潜伏性癌细胞。第二个为比较非特异的促进阶段，由巴豆油等促癌物促成，使潜伏性癌细胞进一步发展为肿瘤。二、癌变多阶段的分子基础

目前认为肿瘤的发生与发展过程大致可分激发、促进、进展和转移等几个阶段。（一）细胞永生化是细胞癌变过程中的重要阶段

1、细胞永生化的基本概念

正常细胞在一些因素的作用下，逃避了老化期和危机期两个限制点的束缚后，获得了体外无限增殖的能力，即永生化(immortalization)

细胞永生化是体外培养细胞恶性转化过程的第一步，是体内肿瘤发生与发展进程的早期阶段。体外培养的正常细胞经过若干增殖传代后，细胞停止生长并不可逆地进入一个增殖静止阶段，即老化期(senescence)。是阻止细胞永生化的第一个限制点。在DNA致瘤病毒等多种因素作用下，能促使部分细胞逃避老化期而重新进入细胞周期。

即使转化细胞能表达致瘤病毒瘤基因产物并持续增殖，培养一段时间后，细胞仍再次脱离细胞周期而停止生长，这一阶段称危机期(crisis)。进一步逃离危机期仅仅是极少数细胞(大约10-7)，仅有这部分细胞才能继续发展而永生化。因此认为，逃避老化期和危机期是细胞永生化过程中的重要环节，是细胞癌变启动阶段

2、病毒编码产物在细胞永生化过程中的意义

DNA致瘤病毒癌基因产物（如SV40病毒的大T抗原、腺病毒的E1A和ElB等），均可体外转化细胞；进一步活化癌基因或灭活抑癌基因，可促使细胞恶变。将HPVl8和v-fos共转染人胚角化细胞，接种裸鼠后出现鳞状细胞癌。将SV40大T抗原、hTERT和ras基因共转染原代乳腺上皮细胞可诱导细胞恶性转化；3、细胞永生化过程中基因协同作用

细胞永生化过程需要多基因协同参与，细胞永生化过程中发生细胞周期失调、端粒酶重新激活等重要的分子事件。

将CDK2和p16INK4a共转染人膀胱上皮细胞系，观察到有老化样发生，认为p16可能在细胞脱离细胞周期、进入老化期起关键作用。将p16INK4a／pRb灭活，可诱导乳腺上皮细胞体外培养寿命延长。其他细胞周期调控分子，如p57、p27等参与细胞老化过程。端粒酶重新激活是细胞永生化进程中另一个重要的分子事件。染色体端粒程序性缩短是阻止细胞永生化的结构障碍。端粒酶对于维持细胞内端粒长度起着重要的作用。大多数人永生化细胞系以及各种人类肿瘤组织中端粒酶活性表达升高。DNA致瘤病毒可通过诱导端粒酶表达促使细胞永生化。EB病毒转化人B淋巴细胞时，端粒酶阳性的细胞可永生化，反之，端粒酶阴性细胞只能延长体外培养寿命而不能永生化。

（二）体外转化实验表明癌基因有协同效应：Land等发现H-Ras转染小鼠NIH/3T3细胞后可使其发生停泊非赖性生长产生集落，但在连续传代时细胞死亡，也不能在裸鼠体内产生肿瘤。但如果把两个基因H-Ras和活化Myc一起导入成纤维细胞就能使其发生有效转化。H-Ras基因产物使细胞发生形态改变并降低对