慢阻肺高风险患者的管理

慢阻肺高风险患者的管理第一页，共五十四页，2022年，8月28日第二页，共五十四页，2022年，8月28日慢阻肺的全球影响慢阻肺位列慢性非传染性疾病的第二位:全球有600x106患者

每年3百万人死于慢阻肺

(WHO健康报告1997)慢阻肺的负担正在逐年上升(DALY):

慢阻肺的负担1990年位列12，2050将跃至第5

(Murray&LopezScience1996;174:740-3)第三页，共五十四页，2022年，8月28日慢阻肺是近年来唯一一个死亡率明显上升的主要病因1965到1998美国经年龄校正后死亡率百分比变化1.02.03.00.01965死亡率构成比心脏病中风其他

心血管病慢阻肺所有其他死因–59%–64%–35%+163%–7%www.gold慢阻肺.comCVD=cerebrovasculardisease第四页，共五十四页，2022年，8月28日第五页，共五十四页，2022年，8月28日BarnesPJ.NEnglJMed2000;343:269-280.SethiS.ClinPulmMed1999;6:327-332.

NHLBI2000.AmericanThoracicSociety.AmJRespirCritCareMed1995;152:S77-S121.

BallP.QJMed1995;88:61-68.BritishThoracicSociety.Thorax1997;52:S1-S28.McCroryetal.Chest.2001Apr;119(4):1190-209.

慢阻肺气流受限/

阻塞慢性支气管炎急性加重呼吸困难加重痰量增加痰脓性增加支气管扩张肺气肿慢性支气管炎慢性咳嗽咳痰每年3个月，持续两年>85%为慢阻肺慢阻肺=慢性阻塞性肺疾病;AECB=慢性支气管炎急性加重第六页，共五十四页，2022年，8月28日15慢阻肺急性加重恢复缓慢伴有呼吸困难加重的急性加重率天数基线急性加重-14-9-4161116212631010203040506070SeemungalTAR,etal.AmJRespCritCareMed2000;161:1608-13.第七页，共五十四页，2022年，8月28日慢性阻塞性肺疾病的自然病程：严重急性加重和死亡SuissaS,etal.Thorax.2012Nov;67(11):957-63.第八页，共五十四页，2022年，8月28日急性加重的频率和严重度增加每10000患者天发生下次严重急性加重的机率每10000患者天发生下次严重急性加重或死亡的机率SuissaS,etal.Thorax.2012Nov;67(11):957-63.第九页，共五十四页，2022年，8月28日ww.ECLIPSE-慢阻肺.com‘频繁急性发作表型’:ECLIPSE

急性加重的频率/严重度的GOLD分级(1)随慢阻肺严重度增加急性加重更加频繁且严重。何为频繁急性加重的预测因子?两者p<0.01HurstJR,etal.NEnglJMed.2010;363:1128-38ReproducedwithpermissionMassachusettsMedicalSociety(MMS),Copyright©MMS第一年急性加重的入院治疗频繁急性加重(2次或多次)ECLIPSE1年数据第十页，共五十四页，2022年，8月28日‘频繁急性发作表型’:ECLIPSE

急性加重表型的稳定性第一年和第二年无急性加重者的74%在第三年仍然无急性加重HurstJR,etal.NEnglJMed.2010;363:1128-38ECLIPSE3yeardata第一年和第二年出现频繁急性加重者的71%在第三年仍然频繁急性加重第十一页，共五十四页，2022年，8月28日基于BlackBerry慢阻肺患者监测所有输入和传输均经轨迹球和触控屏自动上传条件问句完全由研究中心控制所有数据完全保密PEF等安全上传患者数据库实时更新最简单的可能操作，特别是针对老年有慢性病第十二页，共五十四页，2022年，8月28日在智能手机上应用信息系统来探讨慢阻肺急性

加重和患者症状日记记录的急性加重的一致性NeilW.Johnston,MSc;KimLambert,RN,MSc;PatriciaHussack,RN;MariaGerhardssondeVerdier,MD,PhD;TimHigenbottam,MD,DSc;JonathanLewis,BSc;PaulNewbold,PhD;MartinJenkins,MMath;GeoffreyR.Norman,PhD;PeterV.Coyle,MD;R.AndrewMcIvor,MDChest.2013;144(2):507-514.doi:10.1378/chest.12-2308第十三页，共五十四页，2022年，8月28日慢阻肺诊断、处理及预防全球倡议,2011:主要章节定义和概况诊断和评估治疗选择管理稳定期慢阻肺管理急性加重管理合并症

REVISED2011第十四页，共五十四页，2022年，8月28日缓解症状改善活动耐量改善健康状态预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率减轻症状降低风险慢阻肺诊断、处理及预防的全球倡议

管理稳定期慢阻肺:治疗目标第十五页，共五十四页，2022年，8月28日第十六页，共五十四页，2022年，8月28日EffectivenessofBFC(ICS/LABA)vsTiotropium(LAMA)inCOPDStrangeetalATS2014USClaimsData慢阻肺2009年3月-2012年3月主要终点到首次急性加重的事件(Cox)医院访视门诊口服激素/抗生素次要终点(比例风险)比较布地奈德福莫特罗与塞托溴铵在慢阻肺治疗中的有效性ATS2014第十七页，共五十四页，2022年，8月28日EffectivenessofBFC(ICS/LABA)vsTiotropium(LAMA)inCOPDStrangeetalATS2014BFC布地奈德福莫特罗粉吸入剂信必可1381BFCvs.2670Tiotropium1198人配对Refills3.3BFC4.2Tiotropium比较布地奈德福莫特罗与塞托溴铵在慢阻肺治疗中的有效性ATS2014第十八页，共五十四页，2022年，8月28日EffectivenessofBFC(ICS/LABA)vsTiotropium(LAMA)inCOPDStrangeetalATS2014与塞托溴铵相比，长期布地奈德福莫特罗治疗，与更少的急性加重相关风险比0.78,95%CI=0.7,0.87,p=0.0001至急性加重的时间：

352天BFCvs.243天Tiotropium>1次的急性加重

：50.7vs59.3%急性加重率：1.2vs.1.5RR0.82 p=0.0004口服激素/抗生素 0.93vs.1.12 p=0.004急性治疗 0.19vs0.25 p=0.014住院 0.11vs.0.13 p=0.16NS比较布地奈德福莫特罗与塞托溴铵在慢阻肺治疗中的有效性ATS2014第十九页，共五十四页，2022年，8月28日尚没有RCT比较了不同联合制剂在COPD中的疗效一项布地奈德/福莫特罗和FLU/SAL为期7天的交叉研究显示两种ICS/LABA在起效速度方面有所不同，这种差异带来在晨间活动方面疗效有所不同

1

与安慰剂比较的有关急性加重的研究显示两种ICS/LABA都减少急性加重相似2，但是联合使用LAMA时这样的观点可能会受到挑战3,4一项加拿大倾向配对队列研究显示，不同ICS/LABAs治疗COPD的疗效具有差异5一些对RCTs研究的独立meta分析显示不同ICS治疗COPD的肺炎风险可能存在类别内的差异6,7

1.Partridgeetal.TherAdvRespirDis2009;3:147–157.2.Calverleyetal.ProcAmThoracSoc2004;1:121–124.3.Aaronetal.AnnInternMed2007;146:545–555.4.Welteetal.AmJRepirCritCareMed2009;180:741–750.治疗COPD所有的ICS/LABA都相同吗?Blaisetal.ClinTher2010;32:1320–8.SinghSetalCurrOpinPulmMed.2010;16:118Nanninietal.CochraneDatabaseSystRev2012;9:CD006829–555.第二十页，共五十四页，2022年，8月28日选择何种ICS/LABA治疗COPD?第二十一页，共五十四页，2022年，8月28日在真实世界中选择不同ICS/LABA治疗对

急性加重有何不同影响?在加拿大，应用BUD/FORM较FLU/SALM相比，前者减少25–39%的急性加重，并且减少29%额外的LAMA治疗。HealthcareutilisationinthefirstyearafterinitiatingICS/LABAtherapyBlaisL,etal.ClinTher.2010;32(7):1320-1328.急性加重类型BUD/FORMn=1131Adherence52%days/yearFLU/SALMn=1131Adherence52%days/yearAdjustedrateratio

BUD/FORMvs.FLU/SAL(95%CI)COPD急性加重/年0.630.710.88(0.76,1.00)口服激素疗程/年0.660.790.85(0.72,1.00)EDvisits/year5(0.58,0.97)住院治疗/年1(0.47,0.81)加用噻托溴铵/年1.632.010.71(0.57,0.89)该研究是在加拿大COPD患者中开展的一项回顾性、观察性、配对队列研究，对比了不同ICS/LABA治疗的有效性。AretrospectiveobservationalmatchedcohortstudyinCanadianCOPDpatientsexaminingthecomparativeeffectivenessoftheICS/LABAs第二十二页，共五十四页，2022年，8月28日加拿大观察研究*比较不同ICS/LABA联合治疗BlaisL,etal.ClinTher.2010;32(7):1320-1328.急性加重类型/年口服激素疗程EDvisits住院治疗额外应用噻托溴铵

HR(95%CI)0.85(0.72-1.00)0.75(0.58-0.97)0.61(0.47-0.81)0.71(0.57-0.89)BUD/FORMFLU/SALM0.20.115100.52校正风险比长期使用BUD/FORM，与FLU/SALM相比，与较少的需入院治疗的急性加重率相关。*Retrospectiveobservationalmatched-cohortstudy第二十三页，共五十四页，2022年，8月28日一项比较联合制剂布地奈德/福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗治疗COPD的回顾性配对队列研究ProvidingAnswersToHealthcarebyObservationalStudies真实世界验证Larssonetal.JInternMed2013;

DOI:

10.1111/joim.12067Clinicaltrialidentifier:NCT01146392第二十四页，共五十四页，2022年，8月28日目的PATHOS研究的目的是在通过“倾向分数”配对的患者中，分析瑞典健康数据库的数据，回顾性观察比较BUD/FOR和FLU/SAL的以下方面的有效性:COPD急性加重除ICS/LABA外的COPD处方包括涉及死亡在内的肺炎事件1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.BUD/FOR，布地奈德/福莫特罗FLU/SAL，氟替卡松/沙美特罗第二十五页，共五十四页，2022年，8月28日所有人群登记

独立于阿斯利康

与SwedishNationalBoardofHealthandWelfare联网出院登记医院门诊护理医疗记录数据死因登记社会经济登记处方登记乌普萨拉大学DepartmentofPublicHealthandCaringSciences初级保健中心的21361名患者随访直至死亡或者迁出1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.第二十六页，共五十四页，2022年，8月28日方法

主要的数据集为基线人群，包含确诊为COPD的任何年龄、性别的患者，没有预设的排除标准进行倾向指数配对的患者为接受ICS/LABA联合制剂干粉剂(布地奈德/福莫特罗或者氟替卡松/沙美特罗治疗的患者索引日定义为COPD诊断后首次给予ICS/LABA联合制剂处方的日期患者随访自1999年1月1日至2009年12月31日研究结束：任何ICS/LABA治疗结束日期,迁出或死亡主要观察终点：急性加重及肺炎发生率1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.27第二十七页，共五十四页，2022年，8月28日结果COPD急性加重

定义为:COPD相关的住院、急诊治疗、或者口服激素或抗生素使用14天以内的事件记为一次事件COPD处方定义为ICS,LABA,LAMA,SABA,ICS/LABA联合制剂评估期事件归于患者发生时接受的治疗。如果治疗改为其它ICS/LABA联合制剂，新的药物处方日期被记为新的开始日期（针对有效性和安全性，但不针对死亡率）比较年事件率采用泊松回归分析采用倾向指数配对以减少因不均衡的协变量引起的潜在混杂，统计分析在配对的人群中进行28第二十八页，共五十四页，2022年，8月28日倾向指数配对倾向指数配对用于评估每一个COPD患者的疾病严重程度，配对前基于个体基础，使用高达31个变量*索引日前的2年基线期用于所有变量纳入倾向指数的变量包括:性别、年龄、COPD诊断时间治疗药物

(基于率):抗生素、SABA、口服/吸入激素、抗胆碱能药物、心血管用药因急性加重、任何心血管原因、肺炎和哮喘的住院(基于率)合并症：哮喘诊断、糖尿病、癌症、心衰、高血压、卒中诊断FEV1%预计值(如果有)*Itwasnotpossibletomatchforweight,height,BMI(measurementsavailableforonlyaminority).29第二十九页，共五十四页，2022年，8月28日患者在规定的时间段符合COPD诊断标准患者n=21,361FLU/SAL(2738[28%]*)配对人群n=2734瑞典连网的来自76个初级卫生保健中心

~8%瑞典人群有记录使用ICS/LABA治疗的患者(索引日)n=9,893BUD/FOR(7155[72%])配对人群n=27341:1倾向指数配对*除4例FLU/SAL组的患者无法与更大的BUD/FOR组患者进行配对1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.30第三十页，共五十四页，2022年，8月28日索引日前的患者特征数据以患者%表达，除非另有说明1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.31第三十一页，共五十四页，2022年，8月28日结果:药物暴露布地奈德氟替卡松总体平均随访时间3.5±2.4年1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.信必可®都保®在中国被批准用于COPD治疗的使用剂量是160微克/4.5微克，2吸/次，一日两吸，具体请参见信必可中国说明书。32第三十二页，共五十四页，2022年，8月28日COPD急性加重使用泊松回归分析校正后的医疗资源使用事件（急性加重或处方）的年发生率。NNT：每患者年预防一次急性加重所需治疗的患者数**P<0.0001;*P=0.0003.NNT=3.4NNT=16LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.第三十三页，共五十四页，2022年，8月28日时间依赖的急性加重结果RR=0.82

(CI:0.75,0.88)RR=0.79

(CI:0.74,0.85)RR=0.74

(CI:0.69,0.79)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.*指使用联合制剂的治疗时间。34第三十四页，共五十四页，2022年，8月28日基于急性加重史的急性加重*D26%RR=0.74

(CI:0.70,0.80)D30%RR=0.70

(CI:0.62,0.79)D27%RR=0.74

(CI:0.69,0.79)*急性加重史被定义为入主前服用过口服激素和/或抗生素Larssonetal.JInternMed2013;DOI:

10.1111/joim.12067(n=2734)(n=2734)(n=1914)(n=1914)(n=820)(n=820)第三十五页，共五十四页，2022年，8月28日基于年龄的急性加重在大于或小于60岁的患者中，BUD/FORM的疗效均优于FLU/SAL。但在大于60岁的患者中疗效优势更大。D25%RR=0.75

(CI:0.66,0.85)D31%RR=0.69

(CI:0.65,0.75)D27%RR=0.74

(CI:0.69,0.79)(n=2734)(n=2734)(n=600)(n=600)(n=2134)(n=2134)Larssonetal.JInternMed2013;DOI:

10.1111/joim.1206736第三十六页，共五十四页，2022年，8月28日基于哮喘病史的急性加重率比=0.72

(Cl:0.67,0.79)率比=0.76

(Cl:0.69,0.83)率比=0.74

(Cl:0.69,0.79)(n=2734)(n=2734)(n=1060)(n=1060)(n=1674)(n=1674)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.第三十七页，共五十四页，2022年，8月28日PATHOS研究中的三联治疗

布地奈德/福莫特罗+噻托溴铵vs.

氟替卡松/沙美特罗+噻托溴铵~50%配对的ICS/LABA使用者同时伴随LAMA处方JansonCetalATSabstract2013第三十八页，共五十四页，2022年，8月28日PATHOS与加拿大研究:住院率ICS/LABA配对队列研究

>1年治疗期住院率急性加重/100患者/年

29%事件降低p<0.001Blaisetal.ClinTher2010;32:1320–8.CanadiancohortdidnotreportinfectiousCOPDexacerbationsrequiringantibioticsorpneumoniarelatedevents(n=2734)(n=2734)(n=1131)(n=1131)自首次处方

ICS/LABA随访1年自首次处方

ICS/LABA随访≤11年39第三十九页，共五十四页，2022年，8月28日非急性加重相关结果40第四十页，共五十四页，2022年，8月28日额外支扩剂的使用RR=0.84(CI:0.79,0.89);p<.0001(n=2734)(n=2734)LAMA处方/患者-年SABA处方/患者-年RR=0.78(CI:0.72,0.84);p<.0001(n=2734)(n=2734)Larssonetal.JInternMed2013;DOI:

10.1111/joim.12067第四十一页，共五十四页，2022年，8月28日ICS/LABA转换转换治疗方案的患者的年急性加重率高于未转换的患者。使用FLU/SAL治疗的患者出现转换治疗方案的几率是

使用BUD/FORM患者的4–5倍。(n=2734)(n=2734)nnumbersindicatethetotalnumberofpatients

intheoriginaltreatmentgroupLarssonetal.JInternMed2013;DOI:

10.1111/joim.12067第四十二页，共五十四页，2022年，8月28日一项比较联合制剂布地奈德/福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗治疗COPD的回顾性配对队列研究一项基于日常临床医疗数据的配对研究ProvidingAnswersToHealthcarebyObservationalStudies1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.BUD/FOR，布地奈德/福莫特罗FLU/SAL，氟替卡松/沙美特罗第四十三页，共五十四页，2022年，8月28日尚没有RCT比较了不同联合制剂在COPD中的疗效一项布地奈德/福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗为期7天的交叉研究显示两种ICS/LABA在起效速度方面有所不同，这种差异带来在晨间活动方面疗效有所不同

1

与安慰剂比较的有关急性加重的研究显示两种ICS/LABA都减少急性加重相似2，但是伴随使用LAMA时这样的观点可能会受到挑战3,4一项加拿大倾向配对队列研究显示，不同ICS/LABAs治疗COPD具有疗效差异存在差异5一些对RCTs研究的独立meta分析显示不同ICS治疗COPD的肺炎风险可能存在类别内的差异6,7

1.Partridgeetal.TherAdvRespirDis2009;3:147–157.2.Calverleyetal.ProcAmThoracSoc2004;1:121–124.3.Aaronetal.AnnInternMed2007;146:545–555.4.Welteetal.AmJRepirCritCareMed2009;180:741–750.治疗COPD所有的ICS/LABA都相同吗?Blaisetal.ClinTher2010;32:1320–8.SinghSetalCurrOpinPulmMed.2010;16:118Nanninietal.CochraneDatabaseSystRev2012;9:CD006829–555.第四十四页，共五十四页，2022年，8月28日COPD患者中的肺炎风险(按照ICS类型分层)ICS使用的Meta分析(为期1-3年的研究)SinghSetalCurrOpinPulmMed.2010;16:118**氟替卡松的增加又显著差异，p<0.0001[ns]=没有统计学的显著差异第四十五页，共五十四页，2022年，8月28日Nanninietal.CochraneDatabaseSystRev2012;9:CD006829ICS/LABAvs.LABA结果:肺炎根据ICS/LABA种类分解

0.010.1110100Favours

combinationFavours

LABA第四十六页，共五十四页，2022年，8月28日随治疗时间的累计肺炎率FLU/SAL任何肺炎住院的肺炎BUD/FOR任何肺炎住院的肺炎累积肺炎事件所有肺炎RR1.73(1,57;1.90)P<0.001NNH2211001009080706050403020100123456789年住院的肺炎RR1.74(1,56;1.94)P<0.001NNH32JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.第四十七页，共五十四页，2022年，8月28日

氟替卡松/沙美特罗组患者的肺炎发生率显著增加

TORCHCrimetalEurRespirJ2009,34:641FPSHR1.64

(95%CL1.33to2.02)FPSHR1.94(95%CL1.19to3.17)INSPIRECalverleyetal.Chest2011;139:505

PATHOSJansonCetalBMJ2013

FPSHR1.73(95%CL1.57to1.90)PATHOS:肺炎发生率

D64%D94%D73%肺炎发生率/100病人-年48第四十八页，共五十四页，2022年，8月28日NNT

配对的COPD患者中肺炎事件，事件率/100患者·年BUD/FOR(n=2734)或FLU/SAL(n=2734)肺炎和肺炎相关事件JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.第四十九页，共五十四页，2022年，8月28日肺炎事件发生率/100患者-年肺炎

敏感性分析–4quartilesofpropensityscorediseaseburden

20121684Eachquartilecontainseither683or684matchpatientpairsusingFLU/SALorBUD/FORNNT=155NNT=35NNT=18NNT=130PropensityscorequartilesJansone